腎上腺皮質(zhì)癌的治療進(jìn)展

廉建坡 綜述,祝 宇 審校

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院泌尿外科,上海 200025,中國(guó))

·綜 述·

腎上腺皮質(zhì)癌的治療進(jìn)展

廉建坡 綜述,祝 宇 審校

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院泌尿外科,上海 200025,中國(guó))

腎上腺皮質(zhì)癌(Adrenocortical carcinoma，ACC)是罕見(jiàn)的內(nèi)分泌惡性腫瘤，預(yù)后較差。手術(shù)完全切除是目前首選治療方法,手術(shù)方式包括開(kāi)放性腎上腺切除術(shù)和腹腔鏡腎上腺切除術(shù)。但由于腎上腺皮質(zhì)癌早期診斷困難，多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已是晚期，失去手術(shù)機(jī)會(huì)，只能采用米托坦單用或與細(xì)胞毒性藥物聯(lián)用的治療方案，效果并不理想。隨著對(duì)腎上腺皮質(zhì)癌發(fā)生發(fā)展機(jī)制研究的不斷加深，靶向治療顯現(xiàn)出了巨大的發(fā)展?jié)摿Γ殉蔀槟壳把芯康臒狳c(diǎn)，現(xiàn)有多種針對(duì)不同靶點(diǎn)的藥物進(jìn)入了臨床試驗(yàn)，如OSI-906、阿西替尼、索拉菲尼等。本文就目前腎上腺皮質(zhì)癌的最新治療進(jìn)展予以綜述。

腎上腺皮質(zhì)癌；腹腔鏡腎上腺切除術(shù)；靶向治療

腎上腺皮質(zhì)癌(adrenocortical carcinoma，ACC)起源于腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞,具有高度侵襲性，臨床罕見(jiàn)，人群中的年發(fā)病率為1.0～2.0/100萬(wàn)人，實(shí)際發(fā)病率可能略高[1]。ACC惡性程度高，預(yù)后差，其預(yù)后與發(fā)病年齡、腫瘤大小、有無(wú)內(nèi)分泌功能、Ki-67指數(shù)等多種因素相關(guān)，大多數(shù)ACC發(fā)現(xiàn)時(shí)已是晚期，約半數(shù)患者以轉(zhuǎn)移癥狀為其首發(fā)的臨床表現(xiàn)[2-3]。手術(shù)是目前ACC治療最有效的方法，對(duì)無(wú)法手術(shù)或手術(shù)不能根治性切除的患者可行藥物治療，包括米托坦、細(xì)胞毒性藥物和胰島素樣生長(zhǎng)因子I受體拮抗劑、mTOR抑制劑等新興的靶向治療藥物，放療、射頻熱消融等療法應(yīng)用較局限。本文就目前ACC的最新治療進(jìn)展予以綜述。

1 手術(shù)治療

手術(shù)被認(rèn)為是ACC最有效的治療方法，腫瘤的完全切除也是目前唯一可能治愈ACC的途徑。對(duì)臨床Ⅰ～Ⅲ期患者，首選根治性切除術(shù)，爭(zhēng)取完整切除腫瘤，保證切緣陰性(R0切除)，這是影響預(yù)后的關(guān)鍵因素。研究證明R0切除患者5年生存率可達(dá)40%～50%，而未完全切除(R1切除)的患者預(yù)后差，術(shù)后中位存活期不超過(guò)1年。另外術(shù)者的經(jīng)驗(yàn)和水平直接影響腫瘤切除的完整程度，提示應(yīng)盡量在專業(yè)機(jī)構(gòu)由經(jīng)驗(yàn)豐富的內(nèi)分泌科或腫瘤科醫(yī)師行腫瘤切除[4-5]。對(duì)已有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的Ⅳ期患者，手術(shù)若能切除所有的轉(zhuǎn)移灶和原發(fā)癌，應(yīng)爭(zhēng)取行R0切除，這對(duì)延長(zhǎng)患者的存活期有益。

然而，即使在行ACC根治性切除術(shù)的患者中，仍有超過(guò)50%的復(fù)發(fā)率[6]。復(fù)發(fā)可以發(fā)生在術(shù)后任何時(shí)間，但主要集中于術(shù)后2年內(nèi)(約40%)，其中局部復(fù)發(fā)占總復(fù)發(fā)的19%～60%，全身性復(fù)發(fā)占39%～65%。對(duì)局部復(fù)發(fā)特別是術(shù)后無(wú)瘤存活期>12個(gè)月的患者，可通過(guò)積極的二次手術(shù)爭(zhēng)取達(dá)到R0切除，手術(shù)原則與初次手術(shù)相同。而對(duì)全身復(fù)發(fā)的患者，僅有少數(shù)可完全切除復(fù)發(fā)灶者適用根治性切除術(shù)(即需要2次甚至多次手術(shù)才能完全切除)。對(duì)于不能完全切除復(fù)發(fā)灶或癌細(xì)胞生物學(xué)惡性程度高進(jìn)展迅速的患者,手術(shù)治療并不能帶來(lái)益處。

減瘤手術(shù)在ACC治療中應(yīng)用局限，僅用于無(wú)法行根治性切除術(shù)且藥物治療不能控制的激素分泌過(guò)量的患者。通過(guò)減瘤手術(shù)，可顯著減少腫瘤激素分泌量，有效緩解患者癥狀，提高生活質(zhì)量。

多數(shù)學(xué)者推薦開(kāi)放性腎上腺切除術(shù)(open adrenalectomy，OA)作為ACC治療的標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)方式，術(shù)中腫瘤暴露充分，便于完全切除。腹腔鏡腎上腺切除術(shù)(laparoscopic adrenalectomy,LA)作為一種新發(fā)展的微創(chuàng)治療手段，術(shù)后并發(fā)癥少、恢復(fù)快，已成為良性腎上腺皮質(zhì)瘤手術(shù)治療的金標(biāo)準(zhǔn)，但在ACC治療中一直存在爭(zhēng)議。在一項(xiàng)回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，與開(kāi)放性切除術(shù)相比，行LA治療患者術(shù)后局部復(fù)發(fā)率更高或易更早發(fā)生局部復(fù)發(fā)，且無(wú)瘤生存期較短[7]。但FASSNACHT等[8]對(duì)152名患者進(jìn)行的回顧性研究結(jié)果顯示：對(duì)腫瘤直徑<10 cm的ACC患者，采用OA或LA在無(wú)瘤生存率和總體生存率方面并無(wú)明顯差異。一般認(rèn)為對(duì)于腫瘤直徑<8 cm、無(wú)局部侵犯證據(jù)或術(shù)前不能確診的ACC，可由經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)師行LA腫瘤切除加局部淋巴結(jié)清掃術(shù)。

2 藥物治療

對(duì)晚期或有全身復(fù)發(fā)的腎上腺皮質(zhì)癌以藥物治療為主,米托坦是目前ACC治療中最常用、反應(yīng)效率最高的藥物，對(duì)不能耐受高劑量米托坦或腫瘤增長(zhǎng)速度很快的患者，需加用細(xì)胞毒性藥物，但總體治療效果有限。因而如何提高傳統(tǒng)藥物的效果以及對(duì)于新的化療方案的研究也是目前的熱點(diǎn)之一。

2.1 米托坦米托坦作為一種殺蟲(chóng)劑DDT的類(lèi)似物于1948年被發(fā)現(xiàn)具有抗腎上腺素能作用，現(xiàn)用于ACC治療已有50余年。盡管如此，米托坦抗腎上腺素能作用的確切機(jī)制仍未被闡明?，F(xiàn)在認(rèn)為米托坦在腎上腺皮質(zhì)組織中代謝形成的酰氯類(lèi)活性中間產(chǎn)物可與線粒體中一些蛋白質(zhì)共價(jià)結(jié)合，使線粒體呼吸鏈和類(lèi)固醇生成途徑中某些酶受抑制，從而降低腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞生成甾體類(lèi)激素的能力。一些細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)也證明了線粒體呼吸鏈功能的下調(diào)可能與米托坦的細(xì)胞毒性作用有關(guān)[9-11]。但對(duì)于米托坦產(chǎn)生作用的具體過(guò)程目前尚不清楚。

同樣，對(duì)于米托坦在人體的藥代學(xué)過(guò)程我們也知之甚少。研究發(fā)現(xiàn)米托坦是人體內(nèi)藥物代謝的高效酶CYP-3A4的強(qiáng)效誘導(dǎo)劑(多種藥物可被其代謝，這可能引起藥物間的相互作用)，但米托坦自身是否也被CYP-3A4代謝尚不清楚[12]。不過(guò)這至少提供了一種可能提高米托坦療效的方法：使用CYP-3A4的抑制劑如利托那韋等，抑制肝對(duì)米托坦的代謝，從而延長(zhǎng)米托坦在體內(nèi)的作用時(shí)間,減小使用劑量，這也將減少米托坦的毒副效應(yīng),提高患者的耐受能力。通過(guò)探索建立反映患者對(duì)米托坦治療有效性的標(biāo)志物體系，以實(shí)行個(gè)體化治療，是另一種可能提高米托坦療效的方法，但目前尚沒(méi)有被廣泛接受的療效標(biāo)志物。此外，也有學(xué)者對(duì)使用納米技術(shù)改造米托坦以提高其效果進(jìn)行了研究[13]。

米托坦在ACC治療中的重要性—— 不管是用于術(shù)后輔助治療還是晚期ACC治療已有較多論述。作為輔助治療，米托坦應(yīng)當(dāng)考慮應(yīng)用于所有術(shù)后患者，一些回顧性病例對(duì)照研究已經(jīng)證明在根治術(shù)后使用米托坦輔助治療可延長(zhǎng)患者無(wú)復(fù)發(fā)生存期[3,14]。但由于回顧性研究固有的選擇性偏倚和混雜，結(jié)果并不完全可信。另外米托坦作為輔助治療需長(zhǎng)期用藥并定期監(jiān)測(cè)血藥濃度[15]，但長(zhǎng)期用藥會(huì)引發(fā)一系列的毒副作用，這限制了它的應(yīng)用。有學(xué)者建議根據(jù)患者術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高低選擇性應(yīng)用米托坦輔助治療，術(shù)后復(fù)發(fā)高危因素包括：術(shù)前原發(fā)瘤直徑>8 cm、顯微鏡下可見(jiàn)血管或包膜侵犯、Ki-67指數(shù)>10%等，有高危因素者應(yīng)行米托坦輔助治療并考慮行腎上腺床放療[8]。對(duì)無(wú)上述因素的中低危患者，一項(xiàng)名為ADIUVO(http://clinicaltrials.gov/show/NCT00777244)的多中心前瞻性國(guó)際間隨機(jī)試驗(yàn)正在對(duì)米托坦輔助治療的效果進(jìn)行研究[16]。

米托坦也是晚期ACC患者治療的首選和基礎(chǔ)用藥，可單用也可聯(lián)合細(xì)胞毒性藥物使用，效果肯定。歐洲腫瘤醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)的一個(gè)治療指南推薦對(duì)不能手術(shù)的ACC患者，若腫瘤體積較小、發(fā)展較慢可單獨(dú)使用米托坦治療；若腫瘤體積較大、發(fā)展迅速，需行米托坦加細(xì)胞毒性藥物的聯(lián)合治療。

2.2 細(xì)胞毒性藥物對(duì)于腫瘤增長(zhǎng)迅速或難以耐受高劑量米托坦治療的ACC患者，可使用米托坦與細(xì)胞毒性藥物聯(lián)合的化療方案。目前常用的化療方案包括EDP-M(依托泊苷、多柔比星、順鉑、米托坦)和SZ-M(鏈脲霉素、米托坦)兩種。FIRM-ACT試驗(yàn)對(duì)這兩種化療方案進(jìn)行了前瞻性的對(duì)比研究，結(jié)果顯示EDP-M組的治療有效率(23.2%vs.9.2%,P<0.01)和疾病無(wú)進(jìn)展生存期(5.0 monthsvs. 2.1 months,P<0.01)均高于SZ-M組，毒副效應(yīng)兩個(gè)方案類(lèi)似，因此推薦EDP-M為標(biāo)準(zhǔn)化療方案[17]。FIRM-ACT試驗(yàn)是目前關(guān)于ACC治療的最大的前瞻性研究(共收錄患者304名)，該試驗(yàn)也為以后新的治療方案的研究提供了可供對(duì)比的參考基線。

EDP-M作為目前第一線的化療方案，其治療效果并不能令人滿意，患者總的生存期僅有14.8個(gè)月，SZ-M方案效果與其相似。因而如何提高現(xiàn)有的化療方案效果以及對(duì)新的化療方案的研究顯得非常必要。同米托坦類(lèi)似，納米技術(shù)的使用和個(gè)體化治療也是提高現(xiàn)有的細(xì)胞毒性藥物效果可能的方法。近期的一篇文獻(xiàn)報(bào)道了根據(jù)腎上腺皮質(zhì)癌細(xì)胞具有大量攝取脂質(zhì)的特點(diǎn)，利用納米技術(shù)使脂質(zhì)包裹細(xì)胞毒性藥物，特別是脂質(zhì)體阿霉素和脂質(zhì)體順鉑，在大鼠的ACC細(xì)胞移植模型中取得了較普通藥物更好的治療效果[18]。而實(shí)行個(gè)體化治療則有賴于進(jìn)行更多的研究以探索建立可靠的指示治療有效性的標(biāo)志物體系。

關(guān)于新的化療方案的研究目前也有了一定的進(jìn)展，例如吉西他濱聯(lián)合卡倍他濱[19]、多烯紫三醇聯(lián)合順鉑[20]或節(jié)律性的細(xì)胞毒性藥物療法[19,21]均是可能的二線或三線化療方案，應(yīng)當(dāng)在更大范圍內(nèi)進(jìn)一步評(píng)估其效果。

3 放療和其他療法

目前對(duì)于放療作為術(shù)后輔助治療在減少腫瘤局部復(fù)發(fā)中的作用仍存在爭(zhēng)議,其使用也無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)[22]。POLAT等[23]研究認(rèn)為：對(duì)于臨床Ⅰ～Ⅱ期腫瘤未能完全切除(R1切除)、臨床Ⅲ期或有術(shù)后復(fù)發(fā)高危因素如術(shù)前原發(fā)瘤直徑>8 cm、顯微鏡下有臨近血管侵犯、Ki-67指數(shù)>10%等患者，應(yīng)行輔助放療，且與米托坦輔助治療有協(xié)同作用。另外若術(shù)中操作不當(dāng)使腫瘤包膜破裂，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞溢出或內(nèi)部壞死囊液流出，也是局部復(fù)發(fā)高危因素，應(yīng)考慮行輔助放療。但對(duì)于腫瘤溢出擴(kuò)散至整個(gè)腹部，輔助放療并不能帶來(lái)益處。POLAT的研究資料來(lái)源于PUBMED中收錄的十篇關(guān)于輔助放療研究的文獻(xiàn)和德國(guó)ACC協(xié)會(huì)。另外，放療還可用于緩解晚期ACC轉(zhuǎn)移至骨、腦、腹部等引起的局部癥狀，特別是骨轉(zhuǎn)移引起的疼痛等[24]。

與放療相似，射頻消融(RFA)[25]和介入血管栓塞[26]對(duì)部分ACC患者可能有益。由于現(xiàn)有的ACC治療方案效果有限，放療、RFA、化療栓塞作為重要的腫瘤治療手段應(yīng)當(dāng)?shù)玫街匾暋Ｒ延械幕仡櫺栽囼?yàn)對(duì)于這些療法在ACC治療中可能的作用的結(jié)論各不相同，因此迫切需要進(jìn)行多中心前瞻性試驗(yàn)以確定其臨床效應(yīng)。在更多的試驗(yàn)結(jié)果出來(lái)前，這些治療手段特別是放療仍應(yīng)被應(yīng)用于某些特定患者。

放射性核素療法也是一種應(yīng)當(dāng)進(jìn)一步研究的治療手段，作為重要的臨床治療方法之一，它在分化型甲狀腺癌、嗜鉻細(xì)胞瘤等內(nèi)分泌腫瘤的治療中已取得了顯著療效。但對(duì)于放射性核素療法在ACC治療中的應(yīng)用，現(xiàn)有的研究資料很少。最近的一項(xiàng)研究成果是HAHNER等[27]利用ACC細(xì)胞可高特異性攝取碘美托咪酯(iodometomidate，IMTO)的特點(diǎn)，對(duì)11名晚期ACC患者使用131I-美托咪酯(131IMTO)進(jìn)行了放射性核素治療，試驗(yàn)結(jié)果顯示：1名患者腫瘤體積縮小約50%并維持超過(guò)26個(gè)月，另有5名患者病情獲得了穩(wěn)定，其中3名腫瘤無(wú)進(jìn)展存活期超過(guò)10個(gè)月。該試驗(yàn)?zāi)壳叭栽谶M(jìn)行，結(jié)果值得期待。

4 分子靶向治療

靶向藥物具有高選擇性、高效、副作用少等優(yōu)點(diǎn)，在肺癌、腎癌等腫瘤的治療中已有廣泛應(yīng)用。隨著對(duì)ACC發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制研究不斷深入，已發(fā)現(xiàn)了多種在其生長(zhǎng)增殖過(guò)程中有重要作用的細(xì)胞因子或其受體。目前已開(kāi)發(fā)出一些可作用于這些特異信號(hào)的位點(diǎn)，抑制或殺滅腫瘤細(xì)胞從而治療ACC的靶向藥物。

4.1 類(lèi)胰島素生長(zhǎng)因子1受體類(lèi)胰島素生長(zhǎng)因子2(insulin-like growth factor 2,IGF2)是目前為止ACC細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的過(guò)表達(dá)程度最高的基因，IGFR2主要通過(guò)磷酸化其受體類(lèi)胰島素生長(zhǎng)因子1受體(insulin-like growth factor 1 receptor,IGF1R)，進(jìn)而激活PI3K/ATK/mTOR和RAS/MAPK信號(hào)通路使腫瘤細(xì)胞得以存活并生長(zhǎng)和增殖，此信號(hào)通路也被認(rèn)為是ACC形成的主要驅(qū)動(dòng)力之一[28]。因而在近些年中進(jìn)行了大量關(guān)于IGF1R抑制藥物(包括抗體類(lèi)和酪氨酸激酶抑制劑類(lèi))的研究，目前仍有30多種抗IGF1R藥物在70多個(gè)臨床試驗(yàn)中進(jìn)行[29]。盡管有部分藥物在臨床試驗(yàn)中取得了一定效果，如OSI-906[30-31]等，但總的試驗(yàn)結(jié)果并不理想，許多研究均發(fā)現(xiàn)只有一部分患者能從這些靶向治療藥物中受益，且總的治療有效率(特別是疾病無(wú)進(jìn)展生存率和總存活期)較差[28,31]。提示若僅特異性阻斷IGF1R，信號(hào)可能通過(guò)其他轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的代償激活而傳導(dǎo)。

4.2 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子新生血管的形成是腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)，因此抗血管形成藥物可能具有抑制ACC的作用。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)通過(guò)結(jié)合血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR)激活細(xì)胞內(nèi)多個(gè)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，從而發(fā)揮促進(jìn)血管生成的作用，這是靶定于VEGF或VEGFR的抗腫瘤藥物的原理。目前可用于阻斷VEGFR途徑的靶向藥物如貝伐單抗、伊馬替尼和新型酪氨酸激酶抑制劑阿西替尼、蘇尼替尼等已進(jìn)行了相關(guān)的臨床試驗(yàn)，但治療效果并不好[32-35]。

肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(hepatocyte growth factor, HGF)與其特異性膜表面受體c-met是另一種參與血管形成的信號(hào)系統(tǒng)，XL-184是多種激酶的抑制劑，可靶向作用于VEGFR、c-met，給抗血管生成的靶向治療帶來(lái)了新的希望。

4.3 表皮生長(zhǎng)因子受體ADAM等[36]的一項(xiàng)研究結(jié)果顯示表皮生長(zhǎng)因子受體(epithelial growth factor receptor, EGFR)在約90%的ACC腫瘤組織中呈高表達(dá)。EGFR還可以和其他在ACC中高表達(dá)的生長(zhǎng)因子，如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-α相結(jié)合。但一項(xiàng)研究結(jié)果證明EGFR抑制劑吉非替尼對(duì)ACC患者無(wú)明顯作用[37]。另外一項(xiàng)試驗(yàn)使用EGFR的另一種抑制劑埃羅替尼聯(lián)合細(xì)胞毒藥物吉西他濱治療進(jìn)展期ACC，也無(wú)明顯效果[38]。出現(xiàn)上述結(jié)果可能與吉非替尼和埃羅替尼僅能特異阻斷EGFR，而信號(hào)仍可通過(guò)表皮生長(zhǎng)因子受體家族的其他受體或受體二聚體如erbB2-erbB3等傳導(dǎo)有關(guān)。

4.4 mTOR 另一個(gè)值得重視的治療靶點(diǎn)是mTOR，它是包括IGF1R在內(nèi)的多個(gè)酪氨酸激酶受體的下游信號(hào)節(jié)點(diǎn)，在許多腫瘤中被激活。單獨(dú)抑制mTOR可有其它致癌途徑的激活，這限制了其抑制劑西羅莫司及其衍生物的單獨(dú)使用[39]。在一項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)中，聯(lián)合使用西羅莫司和IGF1R單抗cixutumumab取得了不錯(cuò)的效果，26名受試患者中有11名在至少6個(gè)月內(nèi)病情得到了穩(wěn)定[40]。

4.5 類(lèi)固醇生成因子1類(lèi)固醇生成因子1(steroidogenic factor-1，SF-1 )是一種組織特異性的核轉(zhuǎn)錄因子，為腎上腺、性腺發(fā)育所必需，并可調(diào)節(jié)細(xì)胞色素P450類(lèi)固醇羥化酶在腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞中的表達(dá)[41]。SF-1的過(guò)度表達(dá)在兒童ACC中常見(jiàn)，成人ACC中也可見(jiàn)到。一項(xiàng)利用H295R細(xì)胞系和SF-1過(guò)表達(dá)的小鼠模型進(jìn)行的研究表明，SF-1過(guò)表達(dá)是引起ACC形成的重要因素[42]。DOGHMAN等[43]發(fā)現(xiàn)SF-1反向激動(dòng)劑異喹啉類(lèi)可在體外抑制腎上腺皮質(zhì)癌細(xì)胞的增殖和類(lèi)固醇生成。這些研究結(jié)果令人鼓舞，同時(shí)也需要進(jìn)行更多的實(shí)驗(yàn)，以進(jìn)一步研究SF-1反向激動(dòng)劑在ACC移植模型和人體中的作用。

4.6 MDR-1MDR-1是一種耐藥基因，在許多有化療藥物抵抗性的惡性腫瘤中呈高表達(dá)狀態(tài)。MDR-1表達(dá)產(chǎn)物是一種具有ATP依賴的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)活性的糖蛋白——P-糖蛋白，它可將化療藥物轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞外，從而引起腫瘤細(xì)胞的耐藥性[44]。目前針對(duì)MDR-1基因的靶向藥物已開(kāi)發(fā)至第三代，幾項(xiàng)臨床研究表明一、二代藥物并不能顯著提高腫瘤對(duì)化療的敏感性，且第二代藥物在與化療藥物聯(lián)用時(shí)有復(fù)雜的藥物相互作用和細(xì)胞毒性反應(yīng)。第三代藥物的開(kāi)發(fā)正試圖避免這種復(fù)雜的藥物互相作用，現(xiàn)有一項(xiàng)關(guān)于第三代藥物tariquidar(xr9576)的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中[45]。

ACC靶向治療的位點(diǎn)還包括成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子[46-47](fibroblast growth factor, FGF)、β-珠聯(lián)蛋白和Wnt信號(hào)通路[48](β-catenin and Wnt signaling)、過(guò)氧化物酶體增殖劑激活受體-γ[49](peroxisome proliferator receptor γ signaling )等，對(duì)靶定于這些位點(diǎn)的藥物的研究也在進(jìn)行中，本文就不再詳細(xì)介紹。另外，對(duì)于靶向藥物的臨床研究應(yīng)特別考慮可能與米托坦的相互作用，對(duì)可被CYP3A4代謝的藥物在與米托坦合用時(shí)更應(yīng)考慮行血液中濃度監(jiān)測(cè)，并根據(jù)監(jiān)測(cè)結(jié)果及時(shí)調(diào)整用藥劑量。

5 結(jié) 語(yǔ)

腎上腺皮質(zhì)癌是一種很少見(jiàn)的腫瘤，惡性程度高，進(jìn)展迅速，因病例較少，給臨床診斷、治療研究帶來(lái)了不少困難。手術(shù)仍是目前唯一可治愈ACC的方法，首選開(kāi)放性腎上腺切除術(shù),對(duì)于腫瘤直徑<10 cm的患者可考慮行腔鏡下腎上腺切除；米托坦主要用于已有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的進(jìn)展期ACC,對(duì)腫瘤進(jìn)展迅速或難以耐受大劑量米托坦的患者可聯(lián)合使用細(xì)胞毒性藥物,但傳統(tǒng)藥物治療僅能部分緩解疾病進(jìn)展，效果有限；放療、血管栓塞等輔助治療可能對(duì)某些患者有益，其作用有待進(jìn)一步檢驗(yàn)；分子靶向治療作為目前的研究熱點(diǎn),已取得了一些令人鼓舞的進(jìn)展,給ACC的治療帶來(lái)了新的希望。

盡管現(xiàn)已有多種ACC的治療方案，其總體生存率仍非常低，有研究統(tǒng)計(jì)顯示，行手術(shù)切除的Ⅰ-Ⅲ期患者5年生存率約為30%，而失去手術(shù)機(jī)會(huì)或存在腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者5年生存率不足15%，因此迫切需要發(fā)展新的治療策略[50]。但在可預(yù)見(jiàn)的十年里，對(duì)于ACC的治療仍然很難有突破性進(jìn)展。

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(編輯 王 瑋)

2014-07-09

2014-11-07

國(guó)家自然科學(xué)基金(No.81272936),上海市科委引導(dǎo)基金(No.134119a2700)

祝宇，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師. E-mail：zyyyhyq@126.com

廉建坡(1990-),男(漢族)，學(xué)士學(xué)位,在讀碩士研究生.研究方向：泌尿系腫瘤. E-mail：showljp@sina.com

時(shí)間：2014-12-26

R736.6

A

10.3969/j.issn.1009-8291.2015-04-020

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