European Urology:具有ERBB2突變的浸潤(rùn)性膀胱癌對(duì)新輔助化療更敏感

陳玉樂 介評(píng)

(西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院泌尿外科， 陜西西安 710061)

前沿·動(dòng)態(tài)·熱點(diǎn)

European Urology:具有ERBB2突變的浸潤(rùn)性膀胱癌對(duì)新輔助化療更敏感

陳玉樂 介評(píng)

(西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院泌尿外科， 陜西西安 710061)

膀胱癌；新輔助化療；肌蛋浸潤(rùn)性膀胱癌；ERBB2突變

以順鉑為基礎(chǔ)的新輔助化療聯(lián)合根治性膀胱切除術(shù)是目前針對(duì)高?；鶎咏?rùn)性膀胱癌的一線治療方案，但是只有大約30%～40%的患者對(duì)新輔助化療敏感。而目前尚無可靠的臨床或者病理指標(biāo)能夠預(yù)測(cè)化療敏感性。近日，GROENENDIJK等在European Urology雜志發(fā)表了他們?cè)趯?duì)比新輔助化療敏感組和不敏感組浸潤(rùn)性膀胱癌組織DNA改變時(shí)的新發(fā)現(xiàn)：具有ERBB2(erb-b2 receptor tyrosine kinase 2；即HER2，epidermal growth factor receptor 2)突變的浸潤(rùn)性膀胱癌對(duì)新輔助化療更敏感。

該研究首先收集16例新輔助化療完全應(yīng)答患者和16例無應(yīng)答患者的化療前膀胱癌組織DNA作為發(fā)現(xiàn)組，進(jìn)行針對(duì)178個(gè)腫瘤相關(guān)基因的高通量測(cè)序，結(jié)果發(fā)現(xiàn)有25個(gè)基因具有2個(gè)以上樣品的突變。其中ERBB2突變?cè)谕耆珣?yīng)答組(5/16)和無應(yīng)答組(0/16)間的差異最為明顯。進(jìn)而，他們?cè)诖_認(rèn)組(22例完全應(yīng)答和17例無應(yīng)答)有類似的發(fā)現(xiàn)。最終，在總計(jì)38例新輔助化療完全應(yīng)答組中，有9例(24%)具有ERBB2突變；而在33例無應(yīng)答組中，無1例具有ERBB2突變。并且所發(fā)現(xiàn)的ERBB2突變均為錯(cuò)義突變，大多具有激活該信號(hào)的作用。另外在對(duì)ERBB2的拷貝數(shù)增加進(jìn)行對(duì)比時(shí)，沒有發(fā)現(xiàn)兩組間差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，他們推測(cè)對(duì)具有ERBB2錯(cuò)義突變的浸潤(rùn)性膀胱癌患者給予新輔助化療能夠獲得更好的治療效果。

在之前的報(bào)道中，肌層浸潤(rùn)性膀胱癌中ERBB2的突變概率為10%左右(TCGA.Nature, 2014, 507(7492), 315-322)；而在微乳頭狀膀胱癌中，這一比例甚至達(dá)到40%(ROSS JS，WANG K，GAY L，et al.Clin Cancer Res, 2014, 20(1), 68-75)。但是本文作者在重新檢查ERBB2突變的標(biāo)本時(shí)，并沒有發(fā)現(xiàn)存在微乳頭狀膀胱癌的病理現(xiàn)象。另外一項(xiàng)旨在對(duì)浸潤(rùn)性膀胱癌進(jìn)行分子分型并尋找新輔助化療新指標(biāo)的研究中(CHOI W, PORTEN S, KIM S, et al.Cancer Cell,2014,25:152-65)，ERBB2被認(rèn)為是一個(gè)典型的Luminal(基底樣)型膀胱癌的標(biāo)志，并且這一類型對(duì)新輔助化療表現(xiàn)出高敏感的特點(diǎn)(與P53-樣類型相比)。這與本研究中發(fā)現(xiàn)的ERBB2錯(cuò)義突變致激活進(jìn)而對(duì)新輔助化療高敏感的觀點(diǎn)有一定契合。

腫瘤中某基因的突變激活、拷貝數(shù)增加或者表達(dá)增高一般來說預(yù)示該基因可以作為預(yù)后指示或者治療靶點(diǎn)。在乳腺癌中，ERBB2陽性的患者給予新輔助化療聯(lián)合一種或多種ERBB2靶向藥物能夠增加治療的緩解率。也有發(fā)現(xiàn)在浸潤(rùn)性膀胱癌中，高表達(dá)ERBB2對(duì)化療和放療聯(lián)合治療更可能耐受，具有較低的生存率(INOUE, et al.Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2014, 90(2), 303-311)。而具有ERBB2突變的體外培養(yǎng)細(xì)胞系對(duì)拉帕替尼(抗ERBB1和ERBB2)表現(xiàn)出更高的敏感性(DE MARTINO,et al.Cancer Biol Ther, 2014, 15(9), 1239-1247)。本研究的一個(gè)特點(diǎn)在于發(fā)現(xiàn)ERBB2突變是一個(gè)傳統(tǒng)的化療敏感性指標(biāo)，而不是靶向ERBB2的指標(biāo)。但作者也注意到3/11(27.3%)具有ERBB2突變的患者即使接受了新輔助化療，最后還是出現(xiàn)了遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。他們?cè)O(shè)想對(duì)這一部分患者給予化療和抗ERBB2的靶向治療可能更有效。

點(diǎn)評(píng)：以順鉑為基礎(chǔ)的全身化療是目前治療肌層浸潤(rùn)性膀胱癌的重要方法，然而事實(shí)上只有部分患者能獲得較好的化療效果。由于傳統(tǒng)的膀胱癌分級(jí)分期方法不能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)化療敏感性，建立新的膀胱癌分類標(biāo)準(zhǔn)及實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療對(duì)于提高膀胱癌的治療效果具有重要意義。近年來，多位研究者致力于膀胱癌分子分型的研究，并取得了階段性成果。初步研究結(jié)果表明，具有不同分子表達(dá)譜的肌層浸潤(rùn)性膀胱癌具有不同的化療敏感性。本研究首次發(fā)現(xiàn)肌層浸潤(rùn)性膀胱癌ERBB2錯(cuò)義突變可作為預(yù)測(cè)以順鉑為基礎(chǔ)的新輔助化療敏感性的分子標(biāo)志，具有一定的科學(xué)價(jià)值和實(shí)踐意義。未來的研究工作中尚需要通過進(jìn)一步的多中心、大樣本數(shù)據(jù)來驗(yàn)證這一發(fā)現(xiàn)。

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10.3969/j.issn.1009-8291.2015-04-018