單純皰疹病毒性腦炎致記憶障礙的研究進(jìn)展

秦麗霞，羅 華

(瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，四川 瀘州 646000)

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單純皰疹病毒性腦炎致記憶障礙的研究進(jìn)展

秦麗霞，羅 華

(瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，四川 瀘州 646000)

單純皰疹病毒性腦炎可造成患者記憶障礙，嚴(yán)重影響患者的學(xué)習(xí)、工作和生活。當(dāng)前對(duì)單純皰疹病毒性腦炎和記憶障礙的研究報(bào)道逐漸深入。本文從單純皰疹病毒性腦炎患者記憶損害的發(fā)病機(jī)理、損害特點(diǎn)、記憶評(píng)估及事件相關(guān)電位做一綜述。

單純皰疹病毒性腦炎；記憶障礙；事件相關(guān)電位

單純皰疹病毒性腦炎(herpes simplex virus encephalitis，HSE)是由單純皰疹病毒引起的急性中樞神經(jīng)系統(tǒng)病毒感染性疾病，病死率高，存活者致殘率亦高(約50%)[1]。該病國(guó)外發(fā)病率為0.1/10萬(wàn)至0.4/10萬(wàn)[2]，其中75%的HSE患者存在不同程度的認(rèn)知功能障礙[3]，記憶損害尤其突出[4]。記憶是指獲得的信息在腦內(nèi)的儲(chǔ)存和提取的過(guò)程，是識(shí)記、保持、再現(xiàn)、認(rèn)知4個(gè)過(guò)程的總和。識(shí)記是信息和經(jīng)驗(yàn)的儲(chǔ)存，再現(xiàn)指信息和經(jīng)驗(yàn)的再激活，認(rèn)知指現(xiàn)實(shí)刺激與信息的聯(lián)系過(guò)程。記憶可分為瞬時(shí)記憶、短時(shí)記憶和長(zhǎng)時(shí)記憶。其中，短時(shí)記憶主要指工作記憶， 是對(duì)信息進(jìn)行暫時(shí)加工和貯存，容量有限的記憶系統(tǒng)；長(zhǎng)時(shí)記憶是指信息在腦內(nèi)儲(chǔ)存時(shí)間超過(guò)1 min以上的記憶。長(zhǎng)時(shí)記憶可分為2大類(lèi)：(1)陳述性記憶。即外顯記憶，指可有意識(shí)地獲取或回憶的記憶，是人對(duì)事實(shí)性資料的記憶，包括情景記憶和語(yǔ)義記憶。情景記憶指對(duì)時(shí)間地點(diǎn)及具體情景聯(lián)系的事件的識(shí)記、保持和再現(xiàn)，具有時(shí)間、背景環(huán)境的特異性。語(yǔ)義記憶指與知識(shí)相聯(lián)系的較抽象的記憶。(2)非陳述性記憶。指不能被有意識(shí)的回憶的習(xí)得性反應(yīng)[5]，是無(wú)法用言語(yǔ)表達(dá)的記憶。記憶障礙可發(fā)生在識(shí)記、保持、再現(xiàn)、認(rèn)知過(guò)程中的任意一個(gè)環(huán)節(jié)，通常臨床上指代的記憶障礙(dysmnesia)為情景記憶障礙，即對(duì)經(jīng)歷的情景進(jìn)行回憶或?qū)W習(xí)新信息困難，而其他認(rèn)知功能不受影響。記憶障礙主要為以下2類(lèi)：(1)順行性遺忘癥。獲取新的情景記憶的能力受損，多表現(xiàn)為回憶與再認(rèn)同時(shí)受損。(2)逆行性遺忘癥。是對(duì)正常腦功能發(fā)生障礙之前的記憶回憶受損，表現(xiàn)為遠(yuǎn)期記憶障礙。國(guó)內(nèi)外對(duì)于HSE患者記憶障礙的研究逐漸深入，本文就其發(fā)生機(jī)理、損害表現(xiàn)及事件相關(guān)電位(event-related potentials)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 HSE患者記憶障礙發(fā)生的機(jī)理

單純皰疹病毒性腦炎又稱(chēng)為急性壞死性腦炎或出血性腦炎。使成人致病的單純皰疹病毒(herpes simplex virus)主要為單純皰疹病毒1型(HSV-1)與單純皰疹病毒2型(HSV-2)，其中HSV-1引起單純皰疹病毒型腦炎。HSE患者記憶障礙發(fā)生的可能機(jī)理：(1)HSV-1感染使額顳葉、海馬皮質(zhì)嚴(yán)重?fù)p害，導(dǎo)致記憶部位觸超微結(jié)構(gòu)及神經(jīng)介質(zhì)改變，使得膽堿能通路受損，影響神經(jīng)傳導(dǎo)；(2)病毒發(fā)揮神經(jīng)毒性作用介導(dǎo)神經(jīng)元細(xì)胞溶解凋亡、膠質(zhì)細(xì)胞激活，致腦組織急性局灶性出血、水腫、炎性壞死，繼發(fā)顱內(nèi)高壓，進(jìn)一步加重腦組織缺血缺氧，影響神經(jīng)介質(zhì)水平和神經(jīng)傳導(dǎo)功能，影響腦活動(dòng)和記憶的完整性，致使記憶水平下降；(3)鈣超載加重炎性反應(yīng)，激活星形膠質(zhì)細(xì)胞導(dǎo)致惡性循環(huán)，促進(jìn)神經(jīng)元損傷；(4)HSV感染后長(zhǎng)期潛伏在神經(jīng)節(jié)內(nèi)，引起腦微小血管長(zhǎng)期慢性炎性免疫反應(yīng)，從而導(dǎo)致血管性癡呆。一項(xiàng)北曼哈頓研究提示腦血管慢性炎性免疫反應(yīng)、病毒的神經(jīng)毒性作用等均是記憶水平下降的重要原因[6]。另有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)小鼠感染HSV-1后普遍出現(xiàn)學(xué)習(xí)記憶能力減退，HSE小鼠海馬組織中CDK5及其激活因子表達(dá)均增加，提示它們有可能參與了HSE小鼠記憶障礙的發(fā)生[7]。

2 記憶定位及HSE患者記憶障礙表現(xiàn)

額葉與顳葉及丘腦的前部和背內(nèi)側(cè)共同構(gòu)成記憶系統(tǒng)。目前認(rèn)為左前額葉主要參與情景記憶的編碼和語(yǔ)義記憶的無(wú)意識(shí)提取，右前額葉與情景記憶的有意識(shí)提取有關(guān)。在記憶過(guò)程中，額葉皮質(zhì)參與選擇信息并編碼加工，并向內(nèi)側(cè)顳葉系統(tǒng)輸入信息，由內(nèi)側(cè)顳葉系統(tǒng)對(duì)信息進(jìn)行整合，形成持久記憶。額葉皮質(zhì)或內(nèi)側(cè)顳葉系統(tǒng)受損均可導(dǎo)致情景記憶障礙，但內(nèi)側(cè)顳葉系統(tǒng)損害時(shí)額葉對(duì)信息實(shí)時(shí)加工不受影響，而額葉受損則表現(xiàn)為情景記憶障礙以及其他認(rèn)知功能障礙，Caparros-Lefebvre等[8]研究證實(shí)HSE認(rèn)知功能障礙與額顳葉和邊緣系統(tǒng)損傷的部位及嚴(yán)重程度有關(guān)。

顳葉參與情景記憶及語(yǔ)義記憶加工過(guò)程。顳葉內(nèi)側(cè)參與情景記憶編碼、存儲(chǔ)和提取信息的過(guò)程，顳葉損害可導(dǎo)致嚴(yán)重情景記憶障礙。HSE患者顳葉皮質(zhì)損害，神經(jīng)元凋亡，神經(jīng)介質(zhì)傳導(dǎo)異常，導(dǎo)致記憶編碼、儲(chǔ)存和提取環(huán)節(jié)中斷，可出現(xiàn)情景及語(yǔ)義障礙，而神經(jīng)元異常放電引起反復(fù)癇性發(fā)作致顳葉癲癇。Char-lotte[9]研究發(fā)現(xiàn)顳葉癲癇患者存在顯著情景記憶障礙。一項(xiàng)關(guān)于顳葉癲癇患者記憶相關(guān)性研究，通過(guò)聽(tīng)覺(jué)詞匯測(cè)試發(fā)現(xiàn)顳葉癲癇患者得分明顯低于正常組，提示存在嚴(yán)重情景記憶損害，另外患者詞匯流暢性測(cè)試得分明顯低于正常，提示存在語(yǔ)義記憶障礙，推斷其機(jī)理可能為顳葉皮質(zhì)損害影響語(yǔ)義記憶的儲(chǔ)存和提取，海馬損害影響語(yǔ)義記憶過(guò)程中刺激的傳遞[10]。目前認(rèn)為左顳葉與語(yǔ)言記憶有關(guān)，右顳葉對(duì)非詞語(yǔ)材料的記憶功能具有特異性[11]。有研究認(rèn)為情景記憶及語(yǔ)義記憶均依賴(lài)海馬系統(tǒng)，雙側(cè)海馬損害引起全腦逆行性遺忘，出現(xiàn)情景記憶嚴(yán)重?fù)p害[12]。一項(xiàng)關(guān)于顳葉海馬與記憶的相關(guān)性研究發(fā)現(xiàn)左側(cè)前顳葉切除患者對(duì)物體命名回憶損害，右側(cè)前顳葉切除患者命名回憶不受影響，而這2組患者再認(rèn)記憶都沒(méi)有損害，表明海馬可能沒(méi)有參與再認(rèn)記憶[13]。陸芳等[14]研究發(fā)現(xiàn)，短期記憶受損的HSE患者，兩側(cè)海馬萎縮程度與記憶障礙在第3個(gè)月時(shí)關(guān)系密切，第6個(gè)月時(shí)無(wú)明顯相關(guān)性，提示海馬參與短期記憶，海馬損害導(dǎo)致短期記憶受損，而通過(guò)多重記憶系統(tǒng)及大腦代償作用使得記憶改善。

邊緣間腦結(jié)構(gòu)(丘腦、扣帶回)與長(zhǎng)時(shí)記憶有關(guān)。左丘腦損害引起詞語(yǔ)性材料的記憶損害，同時(shí)有視覺(jué)記憶障礙，右丘腦損害則與非詞語(yǔ)性材料特異性記憶損害相關(guān)，主要引起視覺(jué)記憶障礙。Geffen等[15]臨床研究發(fā)現(xiàn)HSE患者存在情景記憶障礙，而逆行性遺忘比順行性遺忘更嚴(yán)重，并提示與額顳葉、扣帶回等邊緣系統(tǒng)損害有關(guān)。另外，最近發(fā)現(xiàn)小腦和基底神經(jīng)節(jié)在非陳述性記憶中起重要的作用[16]。

3 HSE患者的記憶功能損害評(píng)價(jià)

HSE患者記憶功能損害的評(píng)價(jià)方法包括神經(jīng)心理量表、影像學(xué)以及神經(jīng)電生理檢查。記憶評(píng)估臨床上主要為對(duì)情景記憶的評(píng)估，反映記憶的編碼、儲(chǔ)存及提取過(guò)程。臨床常用中國(guó)臨床記憶量表，將測(cè)驗(yàn)換算得出記憶商(簡(jiǎn)稱(chēng)MQ)，衡量被測(cè)驗(yàn)者的記憶水平有較好的信度和效度，MQ已廣泛應(yīng)用于病毒性腦炎患兒記憶商數(shù)的測(cè)定[17]。而韋氏記憶量表(wechsler memory scale，WMS)與記憶評(píng)估相關(guān)性好，長(zhǎng)谷川癡呆量表(hastgawa dementia scale,HDS)敏感性和特異性較高，能測(cè)定記憶力的衰退或增進(jìn)情況，臨床廣泛用于HSE患者記憶評(píng)估。磁共振(MRI)變化對(duì)HSE診斷有重要價(jià)值，HSE患者M(jìn)RI表現(xiàn)為額葉、頂葉、雙側(cè)顳腦島及海馬受累最多見(jiàn)，多發(fā)的局限或大片異常信號(hào)，內(nèi)可伴出血，一般T1WI呈稍低信號(hào)，T2WI、FLAIR高信號(hào)，占位效應(yīng)不明顯，病灶呈無(wú)明顯強(qiáng)化，增強(qiáng)MRI可提高HSE早期診斷準(zhǔn)確率。Engvig等[18]對(duì)記憶損害的患者行MRI掃描后改善患者的言語(yǔ)記憶，結(jié)果表明訓(xùn)練后海馬體積增加和記憶提高之間有明顯的相關(guān)性。Mungas發(fā)現(xiàn)海馬體積甚至是決定輕度認(rèn)知功能障礙患者記憶力下降的最重要的因素，目前海馬動(dòng)態(tài)萎縮與記憶力變化二者相關(guān)性仍需進(jìn)一步研究[19]。腦磁圖(magnetoencephalography，MEG)通過(guò)測(cè)量大腦皮質(zhì)錐狀細(xì)胞樹(shù)突產(chǎn)生的突觸后電位所產(chǎn)生的磁場(chǎng)來(lái)測(cè)定腦電活動(dòng)，Tendolkar等[20]用MEG發(fā)現(xiàn)來(lái)自淺部和深部腦組織的記憶活動(dòng)可被MEG監(jiān)控，提示MEG對(duì)記憶損害的評(píng)價(jià)有一定價(jià)值。趙琦等[21]發(fā)現(xiàn)腦電圖(electroencephalogram，EEG)動(dòng)態(tài)變化與HSE患者病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，病情越重，癇性放電的發(fā)生率亦較高，EEG異常率和異常程度越顯著。

4 HSE患者記憶障礙與事件相關(guān)電位

事件相關(guān)電位(event related potential，ERP)是被檢者對(duì)有信息意義的刺激信號(hào)認(rèn)知加工時(shí)記錄到的腦誘發(fā)電位，其中內(nèi)源成分P300，出現(xiàn)于刺激后300 ms左右。目前認(rèn)為P300潛伏期反映了對(duì)刺激進(jìn)行識(shí)別、編碼的過(guò)程，與刺激評(píng)估有關(guān)，P300波幅代表用來(lái)處理刺激和任務(wù)信息的貯存記憶的激活，反映處理激活的程度。早在1987年，Meador等已發(fā)現(xiàn)記憶障礙患者對(duì)音調(diào)刺激可引出P300，但其潛伏期延長(zhǎng)，波幅下降，證實(shí)P300可用于檢測(cè)記憶障礙。HSE患者由于HSV-1感染顳葉中下部及額葉基底部，造成腦水腫，腦細(xì)胞壞死而發(fā)生一系列臨床癥狀，因而有其病理基礎(chǔ)。臨床研究中對(duì)HSE恢復(fù)期患者進(jìn)行P300記錄，發(fā)現(xiàn)P300潛伏期延長(zhǎng)，波幅下降[22]，為P300用于HSE患者記憶障礙評(píng)估提供良好依據(jù)。

5 HSE的治療及其對(duì)記憶功能的影響

目前治療HSE首選方案為靜脈滴注阿昔洛韋，治療療程為14～21 d。張玲等[23]研究發(fā)現(xiàn)阿昔洛韋可能降低HSV-1腦炎小鼠血清NO、IL-1β水平，減輕神經(jīng)細(xì)胞的炎癥反應(yīng)及神經(jīng)毒性作用，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞。阿昔洛韋治療無(wú)效可能為病毒對(duì)其耐藥所致。李希芝等[24]曾報(bào)道阿昔洛韋治療無(wú)效的HSE患者改用更昔洛韋，經(jīng)治療后病情好轉(zhuǎn)。有研究認(rèn)為新型抗病毒藥物如細(xì)胞CDK抑制劑可減弱HSE小鼠腦組織的免疫病理?yè)p傷，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞，改善其預(yù)后。王薇等[25]通過(guò)動(dòng)物及臨床實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)神經(jīng)生長(zhǎng)因子能夠促進(jìn)大鼠腦內(nèi)神經(jīng)干細(xì)胞增殖，對(duì)小兒病毒性腦炎具有較好的臨床療效，與可能誘導(dǎo)神經(jīng)纖維定向生長(zhǎng)、刺激胞體和樹(shù)突的發(fā)育有關(guān)。高壓氧治療可使HSE患者腦功能改善，記憶力和智力狀況均有顯著提高，縮短病程，減少后遺癥。研究發(fā)現(xiàn)茴拉西坦等藥物早期干預(yù)能明顯促進(jìn)記憶過(guò)程，改善HSE患者記憶水平。

6 展 望

研究發(fā)現(xiàn)，HSE患者常出現(xiàn)記憶障礙，HSV-1感染引起不同部位損害導(dǎo)致的記憶障礙類(lèi)型不同，其機(jī)理主要為神經(jīng)元損傷、記憶環(huán)路中斷等引起，具體機(jī)理尚不明，仍需要進(jìn)一步探尋研究；記憶障礙可通過(guò)神經(jīng)心理量表、磁共振及P300等評(píng)估；早期診斷并及時(shí)抗病毒治療有利于病情恢復(fù)和顯著改善HSE患者記憶水平。

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秦麗霞，422591913@qq.com

R512.3

A

10.11851/j.issn.1673-1557.2015.06.004

http://www.cnki.net/kcms/detail/51.1688.R.20151113.1337.038.html

2015-03-27)