骨質(zhì)疏松癥的規(guī)范性治療策略

李方福，董碧蓉

(四川大學(xué)華西醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)中心，四川 成都 610041)

?

·刊授繼教·

骨質(zhì)疏松癥的規(guī)范性治療策略

李方福，董碧蓉

(四川大學(xué)華西醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)中心，四川 成都 610041)

骨質(zhì)疏松癥(OP)是一種以低骨量、骨微結(jié)構(gòu)破壞導(dǎo)致骨密度降低、骨脆性增加、易發(fā)生骨折為特征的全身性骨病。中國成年人OP患病率約為7%，其中50歲以上女性的發(fā)病率50.1%，預(yù)計(jì)2020—2050年中國患有OP和骨量減少的人數(shù)分別為2.87億和5.33億。在中國發(fā)生骨質(zhì)疏松性髖部骨折后會(huì)有>50%致殘率和致畸率。基于OP可能導(dǎo)致的嚴(yán)重后果，其治療已成為各?？漆t(yī)生需要掌握的基本功。本文簡(jiǎn)要介紹OP的規(guī)范性治療策略。

骨質(zhì)疏松癥；規(guī)范性；治療策略

骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis,OP)是一種以低骨量、骨微結(jié)構(gòu)破壞導(dǎo)致骨密度降低、骨脆性增加、易發(fā)生骨折為特征的全身性骨病。其臨床表現(xiàn)主要有脆性骨折、背痛、駝背、身高縮短等。國際骨質(zhì)疏松基金會(huì)(International Osteoporosis Foundation，IOF)的報(bào)告顯示：中國成年人OP患病率約為7%，其中50歲以上女性的發(fā)病率50.1%，預(yù)計(jì)2020—2050年中國患有OP和骨量減少的人數(shù)分別為2.87億和5.33億。一項(xiàng)全球預(yù)測(cè)性研究顯示[1]：預(yù)計(jì)到2050年發(fā)生髖部骨折的人群將顯著增加，其中男性發(fā)病率增加310%，女性發(fā)病率增加240%。2011年中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會(huì)的原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南指出：在中國發(fā)生骨質(zhì)疏松性髖部骨折后會(huì)有>50%致殘率和致畸率[2]。基于OP可能導(dǎo)致的嚴(yán)重后果，其治療已成為各?？漆t(yī)生需要掌握的基本功。本文簡(jiǎn)要介紹OP的規(guī)范性治療策略。

1 治療對(duì)象的選擇原則

具備以下情況之一者，需要考慮藥物治療。

1.1 對(duì)進(jìn)行了骨密度(bone mineral density，BMD)測(cè)定者 (1)T值≤-2.5者，無論是否有過骨折；(2)骨量低下：T值>-2.5～-1.0之間并存在一項(xiàng)以上OP危險(xiǎn)因素者，無論是否有過骨折。

1.2 對(duì)沒有進(jìn)行BMD測(cè)定者 (1)已經(jīng)發(fā)生過脆性骨折；(2)OSTA篩查：屬于高風(fēng)險(xiǎn) (≤-4) [(體質(zhì)量kg-年齡)×0.2]；(3)FRAX工具計(jì)算：髖部骨折概率≥3%，或任何重要OP相關(guān)骨折發(fā)生概率≥20%。

2 治療的目的和原則

OP治療的主要目的是降低OP相關(guān)骨折風(fēng)險(xiǎn)。由此分為3級(jí)預(yù)防。(1)初級(jí)預(yù)防：定義為尚無OP，但有OP的危險(xiǎn)因素，目的是阻止或延緩骨質(zhì)疏松或骨量降低的進(jìn)展，避免發(fā)生首次骨折。(2)二級(jí)預(yù)防：定義為已有OP，T值≤-2.5，或已發(fā)生過脆性骨折，目的是避免發(fā)生再次骨折。(3)三級(jí)預(yù)防：一旦發(fā)生OP相關(guān)骨折，患者可能相繼會(huì)出現(xiàn)各種并發(fā)癥如肺部感染、靜脈血栓、壓瘡形成，治療目的是降低疼痛、促進(jìn)骨折愈合、治療并發(fā)癥、提高生活質(zhì)量。

基本原則是：(1)OP的預(yù)防比治療更重要；(2)適當(dāng)補(bǔ)充鈣和維生素D；(3)適當(dāng)運(yùn)動(dòng)，特別是負(fù)重活動(dòng)；(4)骨量低下甚至OP者，在調(diào)整生活方式和補(bǔ)充鈣和維生素D的基礎(chǔ)上，同時(shí)選用藥物治療；(5)繼發(fā)性O(shè)P應(yīng)同時(shí)積極針對(duì)原發(fā)病治療。

3 骨質(zhì)疏松癥的治療策略

包括基礎(chǔ)措施、藥物干預(yù)(抗骨質(zhì)疏松藥物)、康復(fù)治療3大環(huán)節(jié)，本文重點(diǎn)介紹前2項(xiàng)。

3.1 基礎(chǔ)措施

3.1.1 一般措施 改善營養(yǎng)狀況，多進(jìn)食富含鈣和適量蛋白質(zhì)的均衡飲食，推薦食用富含鈣飲食如牛奶及奶酪，減少富含磷食物,如可口可樂。適當(dāng)多曬太陽，避免嗜煙、飲酒。慎用可能引起骨損傷的藥物，如正在使用可能影響骨代謝的慢病治療藥物要經(jīng)常評(píng)估(見表1)。采取防止跌倒的各種措施，如拄拐、使用關(guān)節(jié)保護(hù)器等。

表1 常用慢病藥物容易導(dǎo)致骨損傷的機(jī)理

3.1.2 補(bǔ)充鈣劑和維生素D 不論何種OP均應(yīng)補(bǔ)充適量的鈣劑，鈣攝入可減緩骨的丟失，改善骨礦化。不推薦單純補(bǔ)鈣來替代其他抗OP藥物，往往需要和其他藥物聯(lián)合使用。使用鈣劑期間應(yīng)當(dāng)定期檢測(cè)血鈣，注意補(bǔ)充鈣劑可能增加腎結(jié)石和心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。

權(quán)威組織一致推薦維護(hù)骨健康的基礎(chǔ)措施如下：(1)中國原發(fā)性骨質(zhì)疏松指南(2011)推薦[2]。我國老年人平均從飲食中獲取鈣約400 mg/d，平均需要補(bǔ)充鈣的劑量為500～600 mg/d；中國老年人缺乏日照及攝入和吸收障礙，維生素D的推薦劑量為400～800 U/d。(2)2013美國國家骨質(zhì)疏松基金會(huì)(NOF)骨質(zhì)疏松指南。50～70歲男性，每日應(yīng)攝入鈣1 000 mg；51歲以上女性和71歲以上男性每日攝入鈣1 200 mg；50歲以上人群每日應(yīng)攝入800～1 000 U維生素D。 (3)美國老年學(xué)會(huì)推薦。65歲以上老年患者每天攝入鈣以及至少1 000 U維生素D以降低骨折風(fēng)險(xiǎn)。

如果患者的肝腎功能正常，可選用維生素D3針劑(30萬U/支)，每3個(gè)月肌內(nèi)注射1 次。使用期間應(yīng)每3～6月檢測(cè)血25(OH)D水平并作為療效的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)和監(jiān)測(cè)可能性極小的中毒事件。IOF建議老年人血清25(OH)D值應(yīng)≥30 ng/mL(75 nmol/L)，理想值為30～50 ng/mL，并認(rèn)為可以降低跌倒和骨折的風(fēng)險(xiǎn)。但應(yīng)注意如果血清25(OH)D>150 ng/mL時(shí)可能會(huì)出現(xiàn)高鈣血癥、便秘、頭痛，甚至心律失常、腎衰竭等維生素D中毒的表現(xiàn)。與鈣劑一樣，維生素D的安全性主要與增加心血管事件風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。

活性維生素D及其類似物：主要包括1,25二羥維生素D3(骨化三醇)和1-α羥基維生素D3(α-骨化醇)。骨化三醇不需要肝腎羥化酶作用就具有活性，故又稱為活性維生素D。α-骨化醇則需要經(jīng)25羥化酶羥化為1,25雙羥維生素D3才具活性?；钚跃S生素D及其類似物主要使用對(duì)象是老年人、腎功能不全、1α羥化酶缺乏者。長期使用該類藥物時(shí)應(yīng)注意監(jiān)測(cè)血鈣、尿鈣及血堿性磷酸酶等指標(biāo)。

3.2 藥物干預(yù) (抗骨質(zhì)疏松藥物)

3.2.1 二膦酸鹽類(bisphosphonates) 二膦酸鹽是治療OP最常用的一線抗骨吸收藥物，能抑制破骨細(xì)胞的功能，從而抑制骨吸收。Sambrook等[3]研究顯示：二膦酸鹽能夠有效降低椎體骨折和包括髖部骨折在內(nèi)的非椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)。二膦酸鹽常見的藥物和用法見表2。

表2 常見的二膦酸鹽類藥物的用法

需要指出的是：二膦酸鹽藥物中阿侖膦酸鈉是第一個(gè)獲得FDA批準(zhǔn)治療OP的藥物，因此擁有更多、更長、更高RCT級(jí)別的循證依據(jù)，F(xiàn)IT研究[4]和隨后的FLEX[5]研究是2項(xiàng)針對(duì)有椎體骨折或無椎體骨折但T<1.6的研究，持續(xù)10年以上阿侖膦酸鈉口服后患者股骨頸、全髖和腰椎密度均上升，骨折的風(fēng)險(xiǎn)下降。

英國國家健康與臨床優(yōu)化研究所(National Institute for Health and Clinical Excellenc，NICE)基于循證醫(yī)學(xué)一系列高質(zhì)量研究證據(jù)，于2010年對(duì)OP指南進(jìn)行了更新，NICE基于成本效益分析結(jié)果推薦：阿侖膦酸鈉被推薦作為抗骨質(zhì)疏松癥的首選，其他利塞膦酸鈉、依替膦酸鈉、雷洛昔芬、雷奈酸鍶及特立帕肽被推薦作為備選/替換治療方案。該指南認(rèn)為，相對(duì)于阿侖膦酸鈉，其他藥物的花費(fèi)更多，但不是更有效，基于成本效益分析考慮，推薦每周使用阿侖膦酸鈉治療絕經(jīng)后OP。

二膦酸鹽服用時(shí)的注意事項(xiàng)：(1)口服二膦酸鹽，少數(shù)患者可能發(fā)生輕度胃腸道反應(yīng)，為避免該類藥物口服時(shí)可能造成食管糜爛和狹窄，建議空腹服藥，用200～300 mL白開水送服，服藥后應(yīng)保持直立體位30 min，在此期間避免進(jìn)食任何食品和藥品。(2)靜脈輸注二膦酸鹽(如唑來膦酸鈉)可引起一過性發(fā)熱、鼻塞、全身疼痛乏力等類流感樣不良反應(yīng)，多在用藥2～3 d后好轉(zhuǎn)，可在用藥前口服非甾體抗炎藥或普通解熱止痛藥預(yù)防。(3)若使用靜脈制劑，每次靜脈輸注時(shí)間不應(yīng)少于15 min，液體不應(yīng)少于250 mL，因有可能導(dǎo)致腎功能損害，因此建議使用該類藥物前檢測(cè)患者腎功能，肌酐清除率<35 mL/min的患者不用此類藥物。(4)近年來陸續(xù)有報(bào)道二膦酸鹽導(dǎo)致下頜骨壞死，絕大多數(shù)發(fā)生于惡性腫瘤合并骨轉(zhuǎn)移患者使用的劑量特別大以后或者患者本身存在嚴(yán)重口腔疾患。因此，對(duì)患有嚴(yán)重口腔疾患或需要接受口腔科手術(shù)的患者不建議使用這類藥物。

3.2.2 降鈣素(calcitonin) 該類藥物能抑制破骨細(xì)胞的功能并能減少破骨細(xì)胞的數(shù)量，同時(shí)不斷攝入血鈣，使血鈣水平下降，從而抑制骨吸收增加骨量。應(yīng)用該類藥物期間須補(bǔ)充適量的鈣和維生素D, 一般應(yīng)補(bǔ)充鈣600～1 200 mg/d。降鈣素還能抑制疼痛因子的釋放，通常只推薦用于高轉(zhuǎn)換型OP伴骨痛明顯的患者,一般療程為2周即可達(dá)止痛效果。Cranney等[6]一篇關(guān)于降鈣素治療絕經(jīng)后OP的Meta分析顯示：降鈣素不僅可以有效緩解疼痛, 還增加腰椎BMD,降低OP相關(guān)椎體骨折的發(fā)生率。既往過敏史嚴(yán)重的患者使用該藥前應(yīng)做皮試，使用期間的不良反應(yīng)均較輕微，常見的有惡心嘔吐、頭暈、面部潮熱感等，多不需要停藥。表3列舉了鮭魚降鈣素和鰻魚降鈣素類似物的使用方法。

表3 降鈣素類藥物的用法

3.2.3 雌激素類藥物(estrogen) 這類藥物能抑制骨轉(zhuǎn)換，阻止骨丟失。包括雌激素和雌、孕激素補(bǔ)充療法，能降低OP相關(guān)椎體、非椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)。但是由于激素有較多的禁忌證，且可能導(dǎo)致一些不良后果，限制了激素的使用。總結(jié)各大指南后總結(jié)出激素的使用需要遵循以下原則[7-8，2]：(1)明確適應(yīng)證。60歲以前圍絕經(jīng)和絕經(jīng)后婦女，特別是絕經(jīng)癥狀較嚴(yán)重患者，雌激素檢測(cè)提示雌激素缺乏。(2)排除禁忌證。雌激素依賴性腫瘤(子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌)、子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜異位癥、血栓性疾病、活動(dòng)性肝病及結(jié)締組織病、不明原因陰道出血為絕對(duì)禁忌證。嚴(yán)重高血壓和糖尿病、乳腺惡性腫瘤家族史、乳腺增生、膽囊結(jié)石、癲癇及哮喘患者慎用。(3)在保證治療利大于弊的基礎(chǔ)上，選用天然雌激素制劑，應(yīng)用最低有效劑量，盡量保證在絕經(jīng)早期(<60歲)開始用，治療目標(biāo)質(zhì)量分?jǐn)?shù)為早期卵泡水平(40～60 pg/mL)，這樣獲益更大而風(fēng)險(xiǎn)更小。(4)一般采用口服給藥，但對(duì)伴有高血壓、高血脂、糖尿病及胃腸、肝膽、胰腺疾病者經(jīng)皮給藥，泌尿生殖道萎縮癥狀者經(jīng)陰道給藥。(5)用藥時(shí)間不超過5年，治療期間定期行婦科和乳房檢查，是否繼續(xù)用藥應(yīng)根據(jù)患者的特點(diǎn)每年進(jìn)行利弊分析。

3.2.4 選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(selective estrogen receptor modulators,SERMs) SERMs可以降低破骨細(xì)胞的活性，抑制骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)至婦女絕經(jīng)期前水平。大樣本的RCT證實(shí)，雷洛昔芬能減少骨丟失，增加BMD，降低OP相關(guān)性骨折發(fā)病率，是預(yù)防和治療絕經(jīng)后OP的藥物之一。該藥僅用于絕經(jīng)前后婦女，選擇性作用于雌激素的受體，對(duì)女性生殖系統(tǒng),如乳房和子宮內(nèi)膜無不良作用。國外報(bào)告該藥還能預(yù)防和治療雌激素受體陽性浸潤性乳腺惡性腫瘤[9]。該藥可能會(huì)出現(xiàn)潮熱癥狀且導(dǎo)致靜脈血栓，故在使用該藥期間應(yīng)增加活動(dòng)量，不能長期靜坐，觀察雙下肢有無水腫。血栓傾向者者禁用，潮熱多汗癥狀嚴(yán)重的婦女慎用。用法為雷洛昔芬60 mg，qd，可以在一天中的任何時(shí)候服用。

3.2.5 甲狀旁腺激素(parathyroid hormone,PTH) 小劑量的重組人甲狀旁腺激素[特立帕肽、rhPTH(1-34)]的作用機(jī)理與上述幾個(gè)藥物不同，該藥主要是促進(jìn)骨形成和骨重建，增加骨強(qiáng)度，從而減少骨折增加BMD。研究表明[10]：該藥可以降低各種椎體和非椎體骨折的風(fēng)險(xiǎn)。該藥主要適用于嚴(yán)重的OP患者，特別是使用抑制骨破壞藥物(二膦酸鹽、降鈣素、雌激素、SERMs)無效或不耐受以上藥物不良反應(yīng)患者。禁忌證為妊娠及哺乳婦女、嚴(yán)重腎功能不全、甲狀旁腺功能亢進(jìn)、Paget’s病、高鈣血癥、堿性磷酸酶升高、骨惡性腫瘤或癌癥伴骨轉(zhuǎn)移患者。其用法為20 μg，每日1次，皮下注射，連續(xù)使用時(shí)間不超過2年，2年后序貫使用其他類型抗OP藥物。

3.2.6 雷尼酸鍶 雷尼酸鍶( srontium ranelate) 可同時(shí)作用于破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞，具有抑制骨破壞、促進(jìn)骨形成的雙重作用?？构钦墼囼?yàn)SOTI[11]和TROPOS[12]顯示：雷尼酸鍶治療3年后可以增加脊柱和髖部的BMD,降低椎體和非椎體骨折的發(fā)病率分別為41%和31%。該藥主要作為治療絕經(jīng)后OP二膦酸鹽的替選藥，用法為2 g，每日1次，只可以水服用。由于與鈣劑和富含鈣的食物如牛奶或乳制品有相互作用，為保證療效，應(yīng)與鈣劑隔開服用。其不良反應(yīng)少而輕微，常見有頭痛、惡心、腹瀉和濕疹等，多不需要停藥。

3.2.7 關(guān)于抗骨質(zhì)疏松藥物的聯(lián)合治療 抗骨質(zhì)疏松藥物應(yīng)依據(jù)不同年齡、性別、疾病特點(diǎn)以及患者的經(jīng)濟(jì)承受能力合理搭配。一般來說，鈣劑加維生素D是目前預(yù)防和治療OP方案的基礎(chǔ)用藥；鈣劑加維生素D加二膦酸鹽可用于各種類型的OP，絕經(jīng)后OP相關(guān)骨折患者首先推薦二膦酸鹽, 其次為雷洛昔芬或其他抗骨質(zhì)疏松藥物；鈣劑加維生素D加SERMs適用于伴有低骨量的絕經(jīng)后OP患者；在上述聯(lián)合應(yīng)用中, 如患者疼痛明顯可選用降鈣素；對(duì)于嚴(yán)重OP或者其他藥物治療效果不佳的患者，可以試用PTH。

聯(lián)合用藥是追求更大療效的一種選擇，也是近年來各大指南關(guān)注的重點(diǎn)，加拿大骨質(zhì)疏松防治指南[11]認(rèn)為聯(lián)合雷洛昔芬與二磷酸鹽聯(lián)用可以改善BMD，但是沒有證據(jù)證實(shí)該治療方案可以進(jìn)一步減少患者腰椎和髖部骨折發(fā)生率。美國臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會(huì)(American Association of Clinical Endocrinologists，AACE)絕經(jīng)后OP防治指南[12]則認(rèn)為不建議2種抗骨吸收藥物聯(lián)合治療在降低骨折發(fā)生率方面具有疊加作用(如二膦酸鹽加EPT或雷洛昔芬)，聯(lián)合PTH同抗骨吸收藥物，隨著藥物的不同對(duì)BMD的效果各異。中國骨質(zhì)疏松癥診療指南不建議相同作用機(jī)理的2種防治OP的藥物聯(lián)合應(yīng)用[2]。序貫治療是追求更大療效的另一種選擇，目前尚無明確的證據(jù)指出OP序貫治療的禁忌證，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為在停止使用促進(jìn)骨形成劑PTH后序貫使用二膦酸鹽、雷洛昔芬或鍶鹽可以防止因停用PTH后的骨丟失，可能成為未來治療嚴(yán)重絕經(jīng)后OP的重要選擇。

3.2.8 用藥期間的監(jiān)測(cè)指標(biāo) 治療過程中應(yīng)每6～12個(gè)月監(jiān)測(cè)療效，并推薦觀察中軸骨骨密度的最小有意義的變化值(least significant change,LSC)作為療效監(jiān)測(cè)的首選方法。此外，骨轉(zhuǎn)換生化標(biāo)志物L(fēng)SC也作為次要的推薦用以監(jiān)測(cè)療效，但是要考慮到骨轉(zhuǎn)換生化標(biāo)志物可能存在變異、不同測(cè)量方法間的結(jié)果、不同采血時(shí)間等因素。

3.2.9 特殊人群用藥

3.2.9.1 糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致的骨質(zhì)疏松 糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致的骨質(zhì)疏松癥(glucocorticoid-induced osteoporosis，GIOP) 是最常見的繼發(fā)性O(shè)P之一，長期使用糖皮質(zhì)激素患者(3個(gè)月以上)可導(dǎo)致OP相關(guān)骨折的發(fā)生率大約30%～50%，尤其是年齡>40歲以及使用劑量較大的患者。加拿大的骨質(zhì)疏松指南[7]指出：50歲以上長期接受糖皮質(zhì)激素治療的人群(潑尼松≥7.5 mg/d，持續(xù)使用3個(gè)月以上),二膦酸鹽(阿侖膦酸鈉、利塞膦酸鈉和唑來膦酸鈉)應(yīng)該早期應(yīng)用，且至少持續(xù)維持整個(gè)糖皮質(zhì)激素治療期間(推薦強(qiáng)度：A級(jí))，具有骨折高風(fēng)險(xiǎn)的人群推薦使用PTH(推薦強(qiáng)度：A級(jí))。美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(American College of Rheumatology，ACR)關(guān)于GIOP的防治指南[13]則基于糖皮質(zhì)激素使用的劑量和FRAX工具骨折的風(fēng)險(xiǎn)對(duì)絕經(jīng)后婦女和50歲以上男性給予了不同的推薦，見表4。需要指出的是，2個(gè)指南都把二膦酸鹽作為GIOP的一線治療，不推薦對(duì)GIOP患者使用雌激素或SERMs。

表4 美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(ACR)關(guān)于50歲以上男性和絕經(jīng)后婦女GIOP治療方案的推薦

注：ALN為阿侖膦酸鈉，RIS為利塞膦酸鈉，ZOL為唑來磷酸鈉，teriparatide為特立帕肽

3.2.9.2 男性骨質(zhì)疏松 常用抗骨質(zhì)疏松藥物包括鈣劑、維生素D、降鈣素、PTH、雷尼酸鍶等對(duì)男性O(shè)P均有效。鈣劑加維生素D依然是治療男性O(shè)P的骨健康補(bǔ)充劑。存在性腺功能減退癥而沒有睪酮治療禁忌證的男性O(shè)P患者，多項(xiàng)研究已經(jīng)證實(shí)睪酮替代治療可以增加性腺功能減退患者的BMD[14]，因此該類男性患者可以試用該治療，治療過程注意需要密切觀察該藥的風(fēng)險(xiǎn)如心血管并發(fā)癥、紅細(xì)胞增多癥、殘余尿量增多、加速前列腺惡性腫瘤的發(fā)展等。二膦酸鹽作為一線藥物可作為首選用于需要使用抗骨質(zhì)疏松藥物的男性O(shè)P，F(xiàn)DA批準(zhǔn)應(yīng)用于男性O(shè)P的二膦酸鹽有阿侖膦酸鈉、利塞膦酸鈉和唑來膦酸鈉。PTH 適用于二膦酸鹽治療效果欠佳或者不能耐受的嚴(yán)重OP患者。此外，基于RANK/RANKL系統(tǒng)的骨保護(hù)素及單抗Denosumab作為新型抗骨吸收藥可能將來會(huì)在男性O(shè)P治療中居重要地位。

[1]GULLBERG B, JOHNELL O, KANIS J A. World-wide projections for hip fracture[J]. Osteoporos Int, 1997, 7(5): 407-413.

[2]中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會(huì)．原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南(2011年)[J]．中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志，2011，4(1)：2-17．

[3]SAMBROOK P, COOPER C. Osteoporosis[J]. Lancet, 2006, 367(9527): 2010-2018.

[4]BLACK D M, THOMPSON D E, BAUER D C, et al. Fracture risk reduction with alendronate in women with osteoporosis: the Fracture Intervention Trial. FIT Research Group[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2000, 85(11): 4118-4124.

[5]SCHWARTZ A V, BAUER D C, CUMMINGS S R, et al. Efficacy of continued alendronate for fractures in women with and without prevalent vertebral fracture: the FLEX trial[J]. J Bone Miner Res, 2010, 25(5): 976-982.

[6]CRANNEY A, TUGWELL P, ZYTARUK N, et al. Meta-Analysis of calcitonin for the treatment of postmenopausal osteoporosis[J]. Endocrine Rev, 2002, 23(4): 540-551.

[7]PAPAIOANNOU A, MORIN S, CHEUNG A M, et al. 2010 clinical practice guidelines for the diagnosis and management of osteoporosis in Canada: summary[J]. CMAJ, 2010, 182(17): 1864-1873.

[8]WATTS N B, BILEZIKIAN J P, CAMACHO P M, et al. American association of clinical endocrinologists medical guidelines for clinical practice for the diagnosis and treatment of postmenopausal osteoporosis[J]. Endocr Pract, 2011, 16(Suppl 3): 1-37.

[9]CUMMINGS S R, ECKERT S, KRUEGER K A, et al. The effect of raloxifene on risk of breast cancer in postmenopausal women - Results from the MORE randomized trial[J]. JAMA, 1999, 281(23): 2189-2197.

[10]DEMPSTER D W, COSMAN F, KURLAND E S, et al. Effects of daily treatment with parathyroid hormone on bone microarchitecture and turnover in patients with osteoporosis: a paired biopsy study[J]. J Bone Miner Res, 2001, 16(10): 1846-1853.

[11]MEUNIER P J,ROUX C,SEEMAN E, et al.The effects of stront iumranelate on the risk of vertebral fracture in women with postmenopausal osteoporosis[J].N Engl J Med, 2004,350:459-468 .

[12]REGINSTER J Y,SEEMAN E,De VERNEJOUL M C,et al.Stront iumranelate reduces the risk of nonvertebral fractures in postmenopausal women with osteoporosis :TROPOS Study[J].Clin Endocrinol Metab，2005,10:1774-1796 .

[13]GROSSMAN J M, GORDON R, RANGANATH V K, et al. American college of rheumatology 2010 recommendations for the prevention and treatment of Glucocorticoid-Induced osteoporosis[J]. Arthritis Care Res (Hoboken), 2010, 62(11): 1515-1526.

[14]AMORY J K, WATTS N B, EASLEY K A, et al. Exogenous testosterone or testosterone with finasteride increases bone mineral density in older men with low serum testosterone[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2004, 89(2): 503-510.

《現(xiàn)代臨床醫(yī)學(xué)》編輯部聲明

為了加強(qiáng)科技成果的推廣與應(yīng)用，提升《現(xiàn)代臨床醫(yī)學(xué)》期刊所刊載論文的影響力，增強(qiáng)作者在業(yè)界的學(xué)術(shù)地位，本刊已許可中國學(xué)術(shù)期刊(光盤版)電子雜志社在優(yōu)先數(shù)字出版和中國知網(wǎng)及其系列數(shù)據(jù)庫產(chǎn)品中、萬方數(shù)據(jù)在中國數(shù)字化期刊群及其系列數(shù)據(jù)庫產(chǎn)品中、維普資訊在維普網(wǎng)中以數(shù)字化方式復(fù)制、匯編、發(fā)行、信息網(wǎng)絡(luò)傳播本刊所刊載的論文之全文，本刊特此聲明。

對(duì)于作者向本刊提交文章發(fā)表的行為，本刊將視為作者已知曉本聲明的內(nèi)容并同意本編輯部的上述聲明。本刊所支付的稿酬已包含以上版權(quán)使用費(fèi)用。作者對(duì)已發(fā)表或待發(fā)表論文加入上述數(shù)據(jù)庫有異議者，請(qǐng)直接與本刊編輯部聯(lián)系。

董碧蓉，birongdong@163.com

R681

A

10.11851/j.issn.1673-1557.2015.06.022

http://www.cnki.net/kcms/detail/51.1688.R.20151113.1337.028.html

2015-04-16)