前列腺根治性切除或結(jié)合個(gè)體化治療高危前列腺癌療效分析

劉定益，楚晨龍，周燕峰，王 健，夏維木，王名偉，趙晨暉，張翀宇，邵 遠(yuǎn)，唐 崎，俞家順，李文敏，周文龍

（1．上海浦南醫(yī)院泌尿外科，上海 200125；2．上海瑞金醫(yī)院泌尿外科，上海 200025）

前列腺癌（prostatic cancer，PCa）占?xì)W美國(guó)家男性泌尿生殖系惡性腫瘤的第一位。近年來(lái)我國(guó)PCa發(fā)病率呈明顯上升的趨勢(shì)，根治性前列腺切除術(shù)是治療局限Pca最有效的方法之一［1］，我們總結(jié)1999年6月至2013年11月用恥骨后根治性前列腺切除術(shù)（radical retropubic prostatectomy，RRP）治療的215例局限性PCa患者中采用RRP或結(jié)合輔助內(nèi)分泌治療或加局部外放療治療并隨訪≥12月的94例高危PCa患者臨床資料，對(duì)其療效進(jìn)行分析報(bào)告如下。

1 資料與方法

1．1 一般資料按美國(guó)泌尿外科學(xué)會(huì)采用D'AMICO等［2］提出的標(biāo)準(zhǔn)和《中國(guó)泌尿外科診斷治療指南》標(biāo)準(zhǔn)［1］診斷高危PCa，選擇RRP術(shù)后隨訪≥12個(gè)月 高危PCa 94例，年齡57～76歲，平均（67．20±6．26）歲，均經(jīng)前列腺穿刺活檢病理證實(shí)。PSA 4．09～279ng／mL，平均（45．56±36．31）ng／mL，其中≥20ng／mL 73例；Gleason評(píng)分5～9，其中8～9分38例；臨床TNM 分期為T(mén)2c～3b。RRP前均經(jīng)核素骨掃描證實(shí)無(wú)骨轉(zhuǎn)移，足背淋巴管造影顯示無(wú)明顯盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移［3］，血液、心、肺、腎功能無(wú)明顯異常。

1．2 治療方法均由同一位主任醫(yī)師按Walsh方式完成 RRP［4］，術(shù)前70例 T3a～3b接受3個(gè)月新輔助內(nèi)分泌治療（neoadjuvant hormornal therapy，NHT），對(duì)其中49例足背淋巴管造影顯示可疑淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者行擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃（extent of pelvic lymphadenectomy，ePLND），余45例行標(biāo)準(zhǔn)淋巴清掃［4－5］，70例≥T3a和6例無(wú)性功能者采用Denonviller筋膜前脂肪墊、前列腺、雙側(cè)神經(jīng)血管索（neurovascular bludle，NVB）整塊切除，余18例T2c術(shù)前有性功能者行保留NVB的RRP，RRP后恥骨后置F22引流管1根，保留導(dǎo)尿2周。RRP后對(duì)52例Gleason≥8、≥pT3a、盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者給予輔助內(nèi)分泌治療（adjuvant hormonal therapy，AHT）6月，5例切緣陽(yáng)性、13例侵犯精囊、1例T4、1例淋巴結(jié)陽(yáng)性者同時(shí)給于局部外放療。隨訪≥12月到患者死亡止，隨訪時(shí)間12～172月，平均（66．22±40．00）月。

1．3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理應(yīng)用SPSS 15．0統(tǒng)計(jì)軟件，采用t檢驗(yàn)，以P＜0．05表示兩組間差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

RRP手術(shù)時(shí)間120～250min，平均（178．30±29．67）min；術(shù)中出血量（150～2 200）mL，平均（539．90±351．46）mL；術(shù)后病理分期：pT2c42例、pT2cN11例、pT3a28例、pT3aN19例、pT3b12例、pT3bN11例、pT41例。精囊浸潤(rùn)13例（13．83%），其中單側(cè)精囊侵犯6例、雙側(cè)7例。切緣陽(yáng)性5例（5．32%），盆腔淋巴結(jié)陽(yáng)性11例，淋巴結(jié)陽(yáng)性1～5枚，單側(cè)盆腔淋巴結(jié)陽(yáng)性7例、雙側(cè)4例。全組19例cT3a降到pT2c，1例cT3b升為pT4，Gleason評(píng)分升高3例。70例高危PCa NHT前后PSA分別從5．7～279ng／mL、平均（46．45±36．45）ng／mL降到0．001～6．12ng／mL、平均（1．02±1．15）ng／mL，NHT前后PSA水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．01）。吻合口漏2例，淋巴漏2例，尿失禁6例（6．38%），吻合口狹窄1例（1．06%），18例保留NVB患者中性功能恢復(fù)2例（11．11%）。30例在 RRP術(shù)后3～64（18．70±20．95）月行尿流動(dòng)力學(xué)檢查，最大尿流率10．2～37．3mL／s，平均（19．85±6．00）mL／s。生化復(fù)發(fā)35例（37．23%），生化復(fù)發(fā)時(shí)間 7～50 月，平均（15．71±11．33）月；死亡9例，其中4例分別于RRP術(shù)后27月（PSA 40．0ng／mL、Gleason評(píng)分9、pT4）、58月（PSA 20．2ng／mL、Gleason 評(píng) 分 9、pT3b）、78 月（PSA 48．5ng／mL、Gleason 評(píng) 分 9、pT3b）、91 月（PSA 50．0ng／mL、Gleason評(píng)分7、pT3b）死于PCa，另外死亡5例中1例RRP術(shù)后13月死于車(chē)禍、2例分別于術(shù)后63月和64月死于肺癌，1例術(shù)后76月死于肝硬化、1例術(shù)后132月死于腦溢血。5年總生存率94．2%（49／52），5年腫瘤特異生存率96．2%（50／52）。

3 討 論

高危PCa占美國(guó)新發(fā)PCa 31．2%，我國(guó)為35．8%［6］。本組高危 PCa占43．7%（94／215），高于文獻(xiàn)報(bào)告，主要?dú)w因于患者未能定期PSA檢測(cè)和接診醫(yī)生未能及時(shí)肛門(mén)指診。

首先，關(guān)于高危前列腺癌RRP時(shí)機(jī)的選擇：SHELLEY 等［7］和 SCOLIERI等［8］報(bào)告 NHT 后 可以使腫瘤更局限在前列腺包膜內(nèi)（P＜0．000 1），可降低淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率（P＜0．02）和降低切緣陽(yáng)性率（P＜0．000 01），有利于腫瘤的切除，但因NHT后會(huì)引起腫瘤組織壞死和粘連導(dǎo)致手術(shù)難度和并發(fā)癥增加，此外通過(guò)長(zhǎng)期隨訪NHT無(wú)益于患者疾病無(wú)進(jìn)展生存期和總生存率，為此AUA和EAU均不推薦RRP前應(yīng)用NHT。我們?yōu)闇p少切緣陽(yáng)性、增加腫瘤切除幾率，對(duì)70例 T3a－3bRRP前應(yīng)用 NHT 3月，NHT后PSA明顯低于NHT前PSA水平（P＜0．01），NHT后肛門(mén)指診感到前列腺和腫瘤體積明顯變小、變軟。雖然在NHT 3月后患者術(shù)中前列腺組織有些粘連，但并不妨礙手術(shù)的操作。本組70例T3a－3b在病理證實(shí)PCa后接受3月NHT后行RRP，余24例T2c經(jīng)穿刺活檢病理證實(shí)后4～6周行RRP。全組RRP無(wú)1例直腸損傷，也無(wú)死亡病例。為此我們體會(huì)前列腺穿刺病理證實(shí)PCa后4～6周、NHT 3月后RRP是比較安全的，但本組NHT后對(duì)高危PCa 10年生存期的影響還有待于長(zhǎng)期隨訪。

關(guān)于高危PCa手術(shù)方式的選擇：由于大部分高危PCa會(huì)有包膜侵犯或手術(shù)切緣陽(yáng)性，術(shù)后有較多的臨床并發(fā)癥，因而通常采用手術(shù)去勢(shì)或藥物去勢(shì)，但術(shù)后病理證實(shí)術(shù)前會(huì)有13%～27%患者存在臨床分期高估，部分高危PCa仍為局限性病變，RRP后的正確分期使這些患者避免了過(guò)度治療［6］。HSU等［9］報(bào)告pT3a與pT3b～4之間無(wú)生化進(jìn)展生存率和無(wú)臨床進(jìn)展生存率差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而pT3a和pT2c之間無(wú)這方面的差異，因而pT3a的高危PCa仍能從RRP中獲益。BOORJIAN等［10］報(bào)告根治性前列腺切除對(duì)高危PCa的療效與根治性放療聯(lián)合輔助性內(nèi)分泌治療的療效類(lèi)似，甚至更好。本組手術(shù)后病理結(jié)果證實(shí)臨床分期高估19例（20．2%），RRP可以為這些患者獲得治愈的機(jī)會(huì)。文獻(xiàn)報(bào)告切緣陽(yáng)性通常為5%～20%［11］，本組手術(shù)切緣陽(yáng)性5例（5．3%），全組切緣陽(yáng)性率較低，可能與76例高危PCa行Denonvillier筋膜前脂肪墊、前列腺和雙側(cè)NVB整快切除、以及應(yīng)用NHT后前列腺癌組織發(fā)生萎縮、變性，病理醫(yī)生難以發(fā)現(xiàn)萎縮、變性的癌細(xì)胞有關(guān)［3］。高危PCa淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為8%～48%，手術(shù)治療可明顯延長(zhǎng)淋巴結(jié)陽(yáng)性患者的生存期［6］；ENGEL等［12］報(bào)告因PCa淋巴結(jié)陽(yáng)性而放棄手術(shù)者5年、10年總生存率分別為60%和28%，而選擇手術(shù)者5年、10年總生存率分別為84%和64%，ePLND可以去除更大范圍淋巴結(jié)微小轉(zhuǎn)移灶，對(duì)疾病長(zhǎng)期無(wú)進(jìn)展有益。我們對(duì)49例淋巴管造影顯示淋巴結(jié)可疑癌轉(zhuǎn)移者行ePLND，余45例行標(biāo)準(zhǔn)淋巴結(jié)清掃，術(shù)后病理證實(shí)盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移11例（11．70%）。本組11例PCa盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中，1例3枚淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者RRP后拒絕AHT，該例在RRP后26月發(fā)生骨轉(zhuǎn)移、PSA由RRP后0．001ng／mL升到100ng／mL；余10例盆腔1～4枚淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移術(shù)后應(yīng)用AHT 6月（其中1例同時(shí)給予局部外放療），隨訪12～172月，平均（70．42±38．63）月，PSA 0．001～0．43ng／mL，平均（0．76±0．59）ng／mL。我們發(fā)現(xiàn)對(duì) NHT后的高危PCa在RRP前行淋巴管造影，對(duì)可疑淋巴結(jié)穿刺抽吸淋巴液，做 RT－PCR PSAmRNA、PSMAmRNA定量測(cè)定，可以幫助術(shù)前判斷盆腔淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移，為RRP中是否選擇ePLND提供可靠依據(jù)［3］。

關(guān)于高危PCa術(shù)后并發(fā)癥問(wèn)題：我們體會(huì)高危PCa NHT后在RRP中前列腺與周?chē)M織有些粘連、但并不防礙手術(shù)操作和明顯延長(zhǎng)手術(shù)時(shí)間，當(dāng)前列腺尖部明顯粘連、難以分離時(shí)，為防止直腸損傷，我們采用恥骨后順行法前列腺切除。同時(shí)在術(shù)中采用3項(xiàng)防止出血措施可以明顯減少RRP術(shù)中出血［13］：但在RRP中，對(duì)前列腺體積過(guò)大、患者的骨盆相對(duì)過(guò)小或骨盆脂肪大量堆積，尤其是大前列腺、小骨盆將嚴(yán)重影響手術(shù)操作，是增加術(shù)中出血的主要原因。吻合口漏2例，把導(dǎo)尿管捎加牽引，漏尿可立即停止，繼續(xù)保留導(dǎo)尿2～4周瘺口可愈合。HEIDENREICH等［14］報(bào)告盆腔淋巴結(jié)清掃后置2根引流管可以減少淋巴漏或淋巴囊腫的發(fā)生。本組淋巴清掃后在恥骨后均置一根引流管，RRP術(shù)后有2例淋巴漏分別于術(shù)后3～4周痊愈，無(wú)1例淋巴囊腫發(fā)生。我們體會(huì)預(yù)防淋巴漏的發(fā)生主要靠清掃淋巴結(jié)后對(duì)殘留端淋巴組織結(jié)扎，尤其是對(duì)近股管入口處殘留淋巴組織端的結(jié)扎，可以有效防止RRP術(shù)后淋巴漏和淋巴囊腫的形成。本組RRP術(shù)后尿失禁6例（6．38%）和吻合口狹窄1例（1．06%），前者可能與雙側(cè)NVB切除有一定關(guān)系，后者與術(shù)中尿道損傷有關(guān)。

關(guān)于高危前列腺癌RRP后生化復(fù)發(fā)和生存情況：文獻(xiàn)報(bào)告生化復(fù)發(fā)與患者Gleason評(píng)分≥8、淋巴結(jié)陽(yáng)性和≥pT3a密切相關(guān)，對(duì)上述患者術(shù)后早期給于AHT或手術(shù)去勢(shì)可以提高疾病特異性生存率、無(wú)進(jìn)展生存率和總體生存率［15－16］。本組RRP對(duì)術(shù)后≥pT3a、Gleason評(píng)分≥8、淋巴結(jié)和切緣陽(yáng)性者給予AHT 6個(gè)月或局部外放療，以延晚高危PCa的進(jìn)展和改善患者的預(yù)后。本組生化復(fù)發(fā)35例（37．2%），生化復(fù)發(fā)時(shí)間為術(shù)后7～50月，平均（15．71±11．33）月，無(wú)臨床癥狀，肛門(mén)指診無(wú)異常，再次應(yīng)用AHT后1～2月內(nèi)PSA＜0．2ng／mL。5年總生存率和腫瘤特異性生存率94．2%和96．2%，10年生存率還有待進(jìn)一步隨訪。本組4例術(shù)后27～91月死于PCa，均為≥pT3b，為此對(duì)高危前列腺癌RRP術(shù)后除了給以AHT或局部外放療外，在選擇高危前列腺癌的患者時(shí)，進(jìn)一步提高對(duì)臨床分期診斷水平顯得十分重要。

本文資料顯示選擇合適的局限性高危PCa行RRP，術(shù)后或結(jié)合AHT或局部外放療的個(gè)體化治療，有望使更多高危PCa從RRP中收益。

由于本組樣本量不大、隨訪時(shí)間不夠長(zhǎng)，缺乏與中低危前列腺癌的比較，因此結(jié)果有一定的局限性，尚需擴(kuò)大樣本和增加隨訪時(shí)間來(lái)給予完善。

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