睪酮與前列腺癌關(guān)系研究進(jìn)展

吳俊龍，朱 耀，葉定偉

(復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院泌尿外科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032)

·綜 述·

睪酮與前列腺癌關(guān)系研究進(jìn)展

吳俊龍，朱 耀，葉定偉

(復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院泌尿外科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032)

傳統(tǒng)觀點認(rèn)為高血清總睪酮水平是導(dǎo)致前列腺癌進(jìn)展和癌細(xì)胞快速增殖的因素，但是越來越多的研究結(jié)果對于這一概念提出挑戰(zhàn)。近年來許多研究發(fā)現(xiàn)低睪酮水平反而意味著更高的發(fā)病風(fēng)險和更差的預(yù)后，但目前為止仍并未有充足證據(jù)證明睪酮與前列腺癌之間的確切關(guān)系。本文就睪酮與前列腺癌發(fā)病風(fēng)險、Gleason評分、生化復(fù)發(fā)、患者生存等之間的關(guān)系的近期研究結(jié)果做一綜述。

睪酮；前列腺癌；發(fā)病風(fēng)險；Gleason評分；生化復(fù)發(fā)；生存

前列腺癌(prostate cancer，PCa)是西方國家發(fā)病率最高的男性惡性腫瘤，據(jù)估計2014年僅美國便有23.3萬例新增病例[1]。目前我國PCa的發(fā)病率也呈逐年上升趨勢，PCa已經(jīng)成為嚴(yán)重威脅我國老年男性健康的泌尿系統(tǒng)難題之一。

雄激素在PCa的發(fā)生發(fā)展中起到重要作用，睪酮是男性最重要的雄激素之一。長期以來，高血清總睪酮(total testosterone，TT)水平被認(rèn)為是導(dǎo)致PCa進(jìn)展和引起快速增殖的因素。這一概念的提出源于HUGGINS教授的研究結(jié)果：對轉(zhuǎn)移性PCa患者進(jìn)行雄激素剝奪療法可使腫瘤退縮。然而，很多研究結(jié)果與這一概念并不相符，目前為止并未有充足證據(jù)證明睪酮與PCa之間的確切關(guān)系。因此，本文選擇發(fā)病風(fēng)險、診斷和預(yù)后等多個方面，綜述睪酮與PCa關(guān)系的研究現(xiàn)狀。

1 睪酮與PCa發(fā)病風(fēng)險

既往研究表明，PCa發(fā)病的危險因素包括年齡、種族等，但睪酮與PCa發(fā)病風(fēng)險的關(guān)系尚不明確。GANN等人研究顯示：高水平血睪酮可增加PCa發(fā)病風(fēng)險(四分位OR分別為1.00、1.41、1.98、2.60 [95%CI: 1.34～5.02]，Ptrend=0.004)。日本的一項研究也表明：在接受前列腺穿刺且前列腺特異性抗原(prostate specific antigen，PSA)小于10 ng/mL的420例患者中，最終確診PCa者的治療前血睪酮水平明顯高于診斷為良性前列腺增生(benign prostatic hyperplasia，BPH)的患者(P=0.007)。但也有研究結(jié)果表明較高的TT水平或許是PCa發(fā)病的保護(hù)性因素，如MEARINI等的研究發(fā)現(xiàn)：血TT高于2.4 ng/mL者患PCa風(fēng)險顯著低于低水平TT者(OR: 0.147 [95%CI: 0.03～0.68]，P=0.014)。

然而，也有許多研究發(fā)現(xiàn)低血TT水平能增加PCa發(fā)病風(fēng)險。一項包括206例BPH或PCa患者的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)：經(jīng)多因素分析，低TT水平(<2.4 ng/mL)是PCa發(fā)病的獨(dú)立預(yù)測因子(88.3%vs. 85.4%，P=0.001)[2]。SHIN等[3]發(fā)現(xiàn)，在568例接受前列腺穿刺的患者中，血TT低于3.85 ng/mL者比高TT者的PCa發(fā)病率更高(38.9%vs. 29.5%，P=0.018)。另外，一項包括345例性功能減退(TT<4 ng/mL)男性患者的研究發(fā)現(xiàn)，血TT低于2.5 ng/mL的患者中有21%診斷出PCa而正常TT者中僅12%確診PCa(P=0.04)。

此外，更多研究并未發(fā)現(xiàn)血TT與PCa發(fā)病風(fēng)險之間有顯著的相關(guān)關(guān)系，其中包括許多大樣本的前瞻性前列腺穿刺隊列研究和Meta分析，BOTELHO等[4]的前瞻性研究。

2 睪酮與Gleason評分

Gleason評分是評價PCa預(yù)后的重要指標(biāo)，早期有研究發(fā)現(xiàn)，雄激素部分缺乏的PCa患者(血TT<3.0 ng/mL)的平均Gleason評分顯著高于雄激素水平正常的PCa患者(7.4±1.2vs. 6.2±1.4，P=0.001)，Gleason評分≥8分患者的血TT水平也顯著低于Gleason評分≤5分的患者[(2.8±2.7)ng/mLvs. 4.1±1.7)ng/mL]。后來，越來越多的研究結(jié)果也支持這一觀點，如一項包含431例患者的研究發(fā)現(xiàn)低TT水平(<3.0 ng/mL)與Gleason主要評分4分相關(guān)(47%vs. 28%，P=0.002)，這提示低TT水平患者的PCa預(yù)后較差[5]；XYLINAS等[6]研究了107例因局限性PCa接受PCa根治術(shù)的患者，發(fā)現(xiàn)低TT(<3.0 ng/mL)患者中Gleason評分≥7分的比例更高(83%vs. 69%，P=0.01)。而一項基于我國患者的研究也得出了類似的結(jié)果：在110例因局限性PCa接受根治術(shù)的中國患者中，術(shù)前低TT水平(<2.4 ng/mL)患者Gleason評分≥8分的比例更高(44.4%vs. 15.2%，P=0.005)[7]。

另一方面，最近有幾組研究得出了相反的結(jié)論。意大利的PORCARO等[8-10]進(jìn)行了3組研究，均發(fā)現(xiàn)在接受PCa根治術(shù)的患者中，高術(shù)前TT水平(>4.37 ng/mL)與更高的Gleason評分(≥8)相關(guān)(OR: 5.53,95%CI: 4.81～6.30，P=0.000 4)。另外，日本的一項最新多因素分析研究結(jié)果表明：高前列腺癌組織睪酮水平與高Gleason評分(≥8，P=0.041)、進(jìn)展性臨床分期(≥Ⅳ期，P=0.002)和較多的活檢陽性核心數(shù)目(≥30%，P=0.001)相關(guān)，這也提示較高的組織睪酮水平預(yù)示著PCa的預(yù)后不良狀況[11]。

3 睪酮與生化復(fù)發(fā)

生化復(fù)發(fā)(biochemical recurrence，BR)是評價PCa根治術(shù)后預(yù)后的重要指標(biāo)。生化復(fù)發(fā)是指根治性治療后PSA水平連續(xù)兩次超過0.2 ng/mL以上。KIM等[12]的一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)：術(shù)前低水平TT(≤3.0 ng/mL)意味著BR風(fēng)險的增加(OR:13.64,95%CI: 1.66～2.4，P=0.015)；RODER等[13]進(jìn)行的一項前瞻性研究則發(fā)現(xiàn)術(shù)前高水平TT(>11 ng/mL)是低BR風(fēng)險的獨(dú)立性預(yù)測因子(HR: 0.53 [95%CI: 0.31～0.90]，P=0.02)。日本的YAMAMOTO等[14]研究也證實：術(shù)前高水平的TT(>3 ng/mL)的患者的BR風(fēng)險較低(HR: 0.364 ,95%CI: 0.17～0.85,P=0.021)，這一結(jié)果也與先前在日本進(jìn)行的另一項研究成果相印證。

以上這些研究都發(fā)現(xiàn)術(shù)前低水平TT意味著患者術(shù)后更容易發(fā)生BR，術(shù)前高水平TT意味著低BR風(fēng)險。但KELLY 等[15]的研究也給出了不同意見：高血TT水平(>5.0 ng/mL)患者的五年生化復(fù)發(fā)率顯著高于低血TT水平(≤5.0 ng/mL)患者(73%vs. 57%，P=0.009)。雖然研究結(jié)果不盡相同，但這可能是由于PCa病程長而研究者隨訪時間相對較短、人種差異、樣本量較小等因素造成，針對同一人種的多中心、大樣本長期隨訪研究可能會得出更加精確的結(jié)果。另外，MASSENGILL等[16]和ISOM-BATZ等[17]的研究發(fā)現(xiàn)低水平TT意味著更差的病理分期，但與BR無關(guān)。

4 睪酮與生存時間

目前為止，絕大部分研究結(jié)果顯示治療前的TT水平與PCa患者的生存時間并無顯著相關(guān)關(guān)系。KELLY等[15]的一項回顧性研究結(jié)果顯示PCa根治術(shù)術(shù)前血TT水平與患者的總體生存(overall survival，OS)并無顯著關(guān)系。TAIRA等[18]的回顧性研究結(jié)果也顯示：治療前低血TT水平患者與高血TT水平患者在6年無生化復(fù)發(fā)生存率(97.6%vs. 98.4%，P=0.72)、病因特異性生存率(99.8%vs. 100%，P=0.72)和總體生存率(88.9%vs. 90.8%，P=0.73)上均無顯著差異。ROACH等[19]將2 478例PCa患者按基礎(chǔ)血睪酮水平高低分為四組(≤2.48 ng/mL、2.48 ng/mL～3.14 ng/mL、3.14 ng/mL～4.37 ng/mL、>4.37 ng/mL)進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)各組患者的總體生存時間并無統(tǒng)計學(xué)差異，多因素分析結(jié)果也顯示基礎(chǔ)血睪酮水平與總體生存時間并無相關(guān)性。另外，在最近的一項雄激素替代治療與PCa關(guān)系的研究中，研究者也未發(fā)現(xiàn)血睪酮水平與PCa患者總體生存之間的相關(guān)關(guān)系[20]。

近年來，很多研究著眼于睪酮與去勢抵抗性前列腺癌(castration-resistant prostate cancer，CRPC)關(guān)系，從而發(fā)現(xiàn)了睪酮與CRPC患者生存之間的相關(guān)關(guān)系。HASHIMOTO等[21]發(fā)現(xiàn)：在單一去勢治療失敗的患者中，去勢治療失敗后的血睪酮水平較高的患者(≥0.05 ng/mL)對于抗雄激素二線治療的反應(yīng)率更高(77.3%vs.37.5%,P=0.04)，且一年無PSA進(jìn)展生存率(52.9%vs. 0%，P=0.002)和五年病因特異性生存率(66.0%vs.33.3%，P=0.007)均較低血睪酮水平者高。一項對于轉(zhuǎn)移性CRPC患者的研究顯示：在101例接受非激素治療的患者中，基礎(chǔ)血睪酮水平高于中位血睪酮濃度者的中位總體生存時間較長(32.7月vs. 22.4月，P=0.0162)[22]。

5 睪酮與PCa其他預(yù)后相關(guān)指標(biāo)

PCa的前列腺外侵犯情況是評價PCa預(yù)后的重要指標(biāo)。近年來，許多研究發(fā)現(xiàn)了低血TT水平與PCa的前列腺外侵犯情況之間的關(guān)系。在一項包括673例接受PCa根治術(shù)患者的研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)術(shù)前低血TT水平(<1.0 ng/mL)是PCa侵犯精囊的獨(dú)立預(yù)測因子(OR:3.11，P=0.006)[23]。XYLINAS[6]的研究發(fā)現(xiàn)低水平血TT(<3.0 ng/mL)患者中，高病理分期者比例更高(pT3～pT4：43%vs. 25%，P=0.04)；KIM等[12]的研究也印證“低水平TT是前列腺外侵犯的預(yù)測因子”這一觀點(OR: 4.96 ，95%CI:1.41～17.38，P=0.012)。也有研究表明，在進(jìn)行PCa根治術(shù)的患者中，有淋巴結(jié)侵襲的患者的術(shù)前TT水平顯著較低(P<0.0001)[24]。

另外，有研究結(jié)果顯示：在64例接受PCa根治術(shù)的患者中，術(shù)前血TT水平較低患者(<2.7 ng/mL)的癌組織切緣陽性率更高(39%vs.14.6%，P=0.026)，但切緣陽性率除了與腫瘤組織的生物學(xué)特性相關(guān)外，也易受術(shù)者技術(shù)因素的影響。

6 總結(jié)與討論

傳統(tǒng)觀念認(rèn)為，高血睪酮水平意味著更高的PCa發(fā)病風(fēng)險和更差的預(yù)后。然而，近年很多學(xué)者提出了許多關(guān)于睪酮和PCa關(guān)系的新的假說。SALONIA等[25]提出了“時間依賴性理論”：他們認(rèn)為前列腺組織的內(nèi)分泌生物學(xué)特性依賴于特定濃度雄激素的暴露時間，依賴于個體的生命中血雄激素的濃度波動情況。這一理論的提出基于他們在研究中發(fā)現(xiàn)血TT水平和高危PCa之間并非線性關(guān)系，而是“U形”關(guān)系。然而并未有其他研究結(jié)果印證這一假說。也有學(xué)者提出“臨界點理論”：這一理論認(rèn)為前列腺組織對低水平的TT變化的反應(yīng)較為敏感，而一旦TT水平高于某一“臨界點”，睪酮對前列腺組織的作用便不再變化[26]。但是，目前為止學(xué)界對于是否存在這一“臨界點”，以及在不同人種、不同年齡的人群中這一“臨界點”的具體數(shù)值是多少仍未有定論。

在睪酮與PCa關(guān)系的研究中，睪酮的檢測方法也是制約研究的一大瓶頸。目前，根據(jù)睪酮的日分泌周期，美國泌尿外科學(xué)協(xié)會(American Urological Association，AUA)建議在早7∶00～11∶00之間進(jìn)行檢測。但即使在同一時間段檢測，個體的血睪酮濃度變化也很大，這造成了睪酮濃度分析的重復(fù)性較差。此外，在血液中存在許多與睪酮結(jié)構(gòu)相似的甾體激素，限于技術(shù)原因，很多并未被排除而造成了睪酮濃度檢測的準(zhǔn)確性不高。這些問題都有待更先進(jìn)的技術(shù)和更方便、科學(xué)的檢測方法來解決。

在大多數(shù)研究中，對于PCa患者的睪酮水平檢測主要是血清睪酮濃度和PCa組織睪酮濃度，但目前為止并未有研究報道在PCa患者中發(fā)現(xiàn)血清睪酮濃度和組織睪酮濃度之間的相關(guān)性。另外，有眾多研究結(jié)果表明雌激素在PCa的發(fā)生發(fā)展中起到重要作用[27]。而睪酮作為一種重要的雄性激素，在PCa發(fā)生發(fā)展過程中，其與雌激素、雌激素受體之間的關(guān)系尚不明確，仍有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，越來越多的證據(jù)對睪酮與PCa關(guān)系的傳統(tǒng)觀點提出挑戰(zhàn)，睪酮與PCa之間的關(guān)系十分復(fù)雜，仍然需要各國研究者共同探索。

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(編輯 何宏靈)

2015-02-03

2015-03-05

國家自然基金(No.81472377)；上海市國際科技合作基金項目(No.14430722700)；市級醫(yī)院新興前沿技術(shù)聯(lián)合攻關(guān)項目(No.SHDC12013122)

葉定偉，教授.E-mail: dwyeli@163.com

吳俊龍(1992-)，男(漢族)，臨床醫(yī)學(xué)八年制在讀.主要研究方向為泌尿系統(tǒng)腫瘤.E-mail：wujunlong920601@163.com

R737

A

10.3969/j.issn.1009-8291.2015.10.020