男性骨質(zhì)疏松的診治新進展

黎秋晗綜述，徐勇審校

（四川醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科,四川瀘州646000）

男性骨質(zhì)疏松的診治新進展

黎秋晗綜述，徐勇審校

（四川醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科,四川瀘州646000）

隨著人口老齡化、高齡化，骨質(zhì)疏松已成為一個嚴峻的公共衛(wèi)生保健問題。預(yù)計到2025年，骨質(zhì)疏松癥在美國的直接醫(yī)療支出將高達252億，其中骨質(zhì)疏松導(dǎo)致男性骨折的花費約占25%[1]。國際骨質(zhì)疏松協(xié)會（International osteoporosis foundation IOF）表明，50歲以上的骨質(zhì)疏松男性患者發(fā)生骨折的機率為25%，從范圍來看至2050年發(fā)生髖部骨折的男性達到31%[2]。在年齡大于60歲的人群中，發(fā)生過骨折的患者比普通人群的死亡率更高，且男性比女性的死亡率更高。另一方面，男性骨質(zhì)疏松又常常被忽視，作為一個日益嚴重的公眾健康問題應(yīng)得到社會的關(guān)注。本文就近年來對男性骨質(zhì)疏松癥診治的最新進展進行一綜述。

1 流行病學(xué)

國際臨床骨密度協(xié)會（International society for clinical density ISCD）推薦使用絕對骨密度以及T值≤-2.5作為骨質(zhì)疏松癥的診斷標準[3]。低骨密度（lower bone mineral density LBMD）與骨折密切相關(guān)，年齡50歲以上的男性在余生中發(fā)生骨折的風(fēng)險高達30%，并且與骨質(zhì)疏松相關(guān)的骨折竟達到30%～40%，美國公布了2014年高危男性骨折發(fā)生率的數(shù)據(jù)：在明達蘇尼州的奧姆斯特縣50歲以上的居民腕部、肱骨、脊柱以及髖部骨折的發(fā)生率，女性的比例是26 000/10萬，男性的比例為16 000/10萬[4]?，F(xiàn)有研究報道[5]，在超過75歲髖部骨折的患者中，男性死亡率較女性明顯增高（男性20.7%，女性7.5%）。因此，男性骨質(zhì)疏松癥理應(yīng)得到研究機構(gòu)和臨床更多的關(guān)注。

2 病因?qū)W

男性骨質(zhì)疏松癥包括原發(fā)性和繼發(fā)性，其中原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥又分為特發(fā)性骨質(zhì)疏松癥以及基于年齡的年齡相關(guān)性骨質(zhì)疏松癥。由于營養(yǎng)和激素缺乏的共同作用，年齡超過70歲的男性常常發(fā)生年齡相關(guān)性骨質(zhì)疏松癥。在老年男性中腸道鈣的吸收減少以及維生素D的缺乏，導(dǎo)致血清甲狀旁腺激素（PTH）的水平升高和骨量丟失。另外，一些激素相關(guān)因素也被認為在男性年齡相關(guān)性骨量丟失的病理生理中起作用：隨著年齡增加，老年男性血清性激素球蛋白（SHBG）水平增多以及下丘腦垂體睪丸軸反饋減弱，導(dǎo)致游離睪酮和雌二醇水平下降，胰島素樣生長因子1（IGF-1）減少，胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白2（IGFBP-2）水平增加，均可直接對骨形成造成損害[6]。男性繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥常見的原因包括：糖皮質(zhì)激素治療、庫興綜合征、過量的酒精攝入、原發(fā)或繼發(fā)性性腺功能減退癥、低鈣、吸煙以及家族微小創(chuàng)傷性骨折史。近期研究報道，低體重指數(shù)（Lower body mass index LBMI）、甲狀腺素過度替代治療、慢性腎臟和肝臟疾病、腸道吸收功能障礙性疾病、高鈣血癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎、糖尿病（包括1型和2型糖尿?。?、多發(fā)性骨髓瘤或其他球蛋白增多癥、人類免疫缺陷病毒感染及其使用蛋白酶抑制劑治療、肥大細胞增多癥、器官移植或免疫抑制劑的使用、慢性阻塞性肺疾病以及成骨不全癥等都可能導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥[7]。當(dāng)已知的骨質(zhì)疏松的原因都沒發(fā)現(xiàn)便可診斷為特發(fā)性骨質(zhì)疏松癥，發(fā)生比例在30～60歲沒有其他疾病的男性中占了40%，盡管其發(fā)病機理尚不確定，但遺傳和激素方面的因素起著關(guān)鍵性的作用[8]。

3 男性骨質(zhì)疏松癥的預(yù)防

3.1 鍛煉和預(yù)防跌倒

男性骨質(zhì)疏松癥的防治在于早期預(yù)防及綜合治療，以提高骨密度和減少骨量丟失，防止骨折的發(fā)生。健康老年男性高強度的抗阻力訓(xùn)練和負重鍛煉能夠提高骨密度。盡管臨床數(shù)據(jù)并未表明骨密度的改善可降低骨折風(fēng)險，但觀察結(jié)果提示老年人保持積極的生活方式可使骨折風(fēng)險降低[9]。一個薈萃分析指出，骨質(zhì)疏松癥患者一旦出現(xiàn)跌倒會增加骨折風(fēng)險，而平衡和力量的鍛煉能夠減少老年人跌倒發(fā)生率[10]。

3.2 鈣劑和維生素D的補充

鈣劑、維生素D的適量補充以及不良生活方式的改變是骨質(zhì)疏松藥物治療的前提。有薈萃分析表明單純攝入維生素D不能預(yù)防新發(fā)髖部骨折[11]，另外有高質(zhì)量的證據(jù)表明維生素D加鈣劑可以減少任何類型骨折的風(fēng)險[12]。美國食品和營養(yǎng)委員會的醫(yī)學(xué)研究機構(gòu)推薦[13]，51～70歲及大于70歲的男性分別攝入鈣劑1000 mg/d和1200 mg/d。對51～70歲的男性建議攝入維生素D 600 IU/d，年齡大于70歲攝入維生素D800 IU/d。對維生素D水平低于30 ng/mL(75 nmol/L)的男性均應(yīng)接受維生素D的補充，以使血清25（OH）D水平大于或等于30 ng/mL(75 nmol/L)[14]。生活方式的改變，如減少酒精攝入、戒煙等，也是男性骨質(zhì)疏松癥防治的重要因素。

4 男性骨質(zhì)疏松癥的藥物治療

4.1 抗骨吸收藥物

4.1.1 二膦酸鹽

二膦酸鹽作為抗骨質(zhì)疏松癥的一線用藥，主要作用為抑制骨吸收。阿倫磷酸鹽和利塞膦酸鈉為口服藥物，通常一天一次或者一周一次常規(guī)治療。唑來磷酸鈉為一年一次靜脈注射治療。阿倫磷酸鈉能夠有效增加脊柱和股骨頸骨密度并減少脊柱骨折的發(fā)病風(fēng)險[15]。利塞膦酸鈉與增加骨密度和降低脊柱和髖部骨折有關(guān)。唑來膦酸鈉能降低男性骨轉(zhuǎn)換標志物和增加男性骨密度。它伴隨著新發(fā)骨折發(fā)生率的減少以及90 d內(nèi)髖部修復(fù)后生存率的提高?？诜⑺猁}最普遍的副作用是胃腸道的刺激。胃腸道癥狀可能從輕微反胃、惡心和嘔吐到嚴重的食管潰瘍。唑來磷酸鈉可能在靜脈注射之后引起流感樣癥狀。下頜骨的壞死也是二膦酸鹽使用之后產(chǎn)生的一種罕見但是嚴重的副作用，大多數(shù)發(fā)生在惡性腫瘤患者大劑量長期使用二磷酸鹽時，治療五年以內(nèi)罕有發(fā)生。近期有研究報道[16]，二膦酸鹽抑制骨吸收的同時也對骨形成的也有抑制作用，骨轉(zhuǎn)換被抑制，因此，二膦酸鹽使用也可能增加非典型骨折的發(fā)生，但發(fā)生極為罕見。

4.1.2 降鈣素

降鈣素能抑制破骨細胞的活性并能減少破骨細胞的數(shù)量，從而減少骨吸收。降鈣素突出的特點是能明顯緩解骨痛，更適合有骨痛的骨質(zhì)疏松癥患者。少數(shù)患者使用后有面部潮紅，惡心的不良反應(yīng)，另外鼻噴劑可能會有鼻炎的發(fā)生。2012年7月，歐洲藥事委員會（EMA）分析發(fā)現(xiàn)長期接受降鈣素治療的患者發(fā)生各種類型的腫瘤的比例更高，建議鮭魚降鈣素鼻噴劑在歐洲退市。2014年2月25日更新NOF2013版指南中，美國食品和藥物管理局（FDA）認為鮭魚降鈣素在某些癌癥發(fā)生的風(fēng)險方面有非常小的增加，除此之外并無限制使用或其他建議。目前看來，F(xiàn)DA依然認為降鈣素降低骨折風(fēng)險的收益還是要大于致癌風(fēng)險[17]。

4.1.3 狄諾塞麥

狄諾塞麥是一種新型的生物制劑，為特異性靶向RANKL的藥物。RANKL是腫瘤壞死因子蛋白質(zhì)家族的一份子，由成骨細胞產(chǎn)生[18]。它作為一個跨膜或可溶性蛋白質(zhì)，負責(zé)激活破骨細胞內(nèi)的信號級聯(lián)并促進骨吸收。狄諾塞麥對RANKL的高親和力抑制破骨細胞的成熟、活動和生存，這種交互作用使骨皮質(zhì)、骨小梁的強度和質(zhì)量增加。狄諾塞麥用于骨質(zhì)疏松癥的常規(guī)治療為每6個月皮下注射60 mg。狄諾塞麥于2010年6月首先被FDA批準可用于治療有高骨折風(fēng)險的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥婦女。在2011年9月，F(xiàn)DA指出對于非轉(zhuǎn)移性前列腺癌接受雄激素剝奪治療的高骨折風(fēng)險的男性以及乳腺癌接受輔助性芳香化酶抑制劑治療高骨折風(fēng)險的女性，狄諾塞麥可增加骨量。近年來，狄諾塞麥被批準用于增加骨質(zhì)疏松癥男性的骨量，尤其是有骨質(zhì)疏松性骨折史、多種骨折高危因素以及不能耐受其他骨質(zhì)疏松治療的男性。在一個從腎功能正常到依賴透析治療的人群中證實狄諾塞麥不經(jīng)腎臟代謝，對于腎臟功能不全的患者是可以使用的[19]，但并未在肝臟損害的人群中評估其副作用[20]。狄諾塞麥最常見的不良反應(yīng)（發(fā)生率5%）包括背部疼痛、關(guān)節(jié)痛、鼻咽炎、便秘等。Cummings等[21]報道了在手臂注射狄諾塞麥之后，與安慰劑組相比，出現(xiàn)如皮膚、腹部、泌尿道、耳朵以及心內(nèi)膜炎的感染率明顯增加。類似的研究發(fā)現(xiàn)狄諾塞麥組與安慰劑組相比皮膚不良反應(yīng)增加：如皮炎、皮疹、濕疹。另外，狄諾塞麥禁用于低鈣血癥患者，進行狄諾塞麥治療之前應(yīng)接受足量的鈣劑和維生素D的補充[22]。

4.2 促骨形成藥物

4.2.1 特立帕肽

特立帕肽為一種重組人甲狀旁腺素的氨基酸，它是唯一被批準用于治療骨質(zhì)疏松癥的合成劑，用法為每日一次皮下注射給藥。研究表明，特立帕肽能提高股骨頸、腰椎以及髖部的骨密度值并減少脊柱骨折的新發(fā)率[23]。特立帕肽耐受性良好，但存在價格昂貴、需每天注射、高劑量可增加骨肉瘤風(fēng)險的弊端。副作用包括腿部痙攣，惡心，頭暈。目前建議其使用時限不超過2年，主要用于嚴重骨質(zhì)疏松癥、抗骨吸收藥物療效差或不能耐受者的治療。絕對禁忌癥包括骨肉瘤病史、有發(fā)生骨肉瘤傾向以及高鈣血癥的患者[24]。

4.2.2 雷尼酸鍶

雷尼酸鍶的作用機制并沒有完全闡明，臨床前研究表明，它是一個雙通道雙靶點的抗骨質(zhì)疏松藥物，即能同時促骨形成及抑骨吸收，然而在最近的一項服用雷尼酸鍶的受試者接受骨活檢的研究中，它并沒能在骨重塑中表現(xiàn)重要的促骨形成的作用。Kaufman等[25]261人男性原發(fā)性骨質(zhì)疏松的隨機對照實驗表明，雷尼酸鍶治療能顯著提高骨密度，改善骨微結(jié)構(gòu)，降低發(fā)生椎體骨折及非椎體骨折的風(fēng)險。國內(nèi)已被FDA批準用于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥。2012年3月EMA對雷奈酸鍶的獲益/風(fēng)險進行了回顧性分析隨后發(fā)現(xiàn)雷奈酸鍶還會增加患者心臟風(fēng)險，最終EMA認為風(fēng)險大于收益，于2014年1月建議雷奈酸鍶在歐洲退市。

4.3 其他藥物

4.3.1 雄激素

有研究發(fā)現(xiàn)，睪酮的補充可能會改善男性骨密度BMD值。Katznelson等[26]報道了用睪酮治療性腺功能減退的男性患者，發(fā)現(xiàn)脊柱及骨小梁BMD值分別增加5%、14%，且骨特異性堿性磷酸酶以及尿羥脯氨酸水平大幅度降低。有研究表明[27]，睪酮能夠減少長期接受潑尼松治療男性發(fā)生糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險。但睪酮治療并非沒有副作用，它能使血球容積增加25%。也可能加速男性前列腺癌的臨床進程，另一些潛在的副反應(yīng)包括男性乳房發(fā)育癥的發(fā)展。總而言之，睪酮替代治療在骨質(zhì)疏松癥患者的使目前還存在爭議，在未來還需更多臨床研究進行佐證。

4.3.2 骨硬化蛋白抗體

骨硬化蛋白是一種骨形成的負調(diào)控因子，在調(diào)節(jié)骨重建過程中起著重要作用。由于骨硬化蛋白幾乎只在成骨細胞中表達，因此成為抗骨質(zhì)疏松的首選靶標。Wnt信號通路主要通過與相關(guān)受體例如低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白(LRP)5/6結(jié)合，從而在骨形成及重建中發(fā)揮重要作用。骨硬化蛋白可競爭性結(jié)合LRP5/6從而阻斷Wnt信號通路。一項臨床研究表明[28]，對健康男性及絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松婦女皮下給予單劑量人重組骨硬化蛋白抗體AMG 785，可使骨形成指標Ⅰ型前膠原氨基端前肽(PINP)上升，骨吸收指標羧基末端肽（sCTX）下降，且上升及下降程度均與用藥劑量相關(guān)。

4.3.3 組織蛋白酶K抑制劑

組織蛋白酶K為破骨細胞分泌的重要酶類，其單克隆抗體奧當(dāng)卡替(Odanacatib)能特異性抑制破骨細胞活性，抑制骨吸收，增加BMD值。一個關(guān)于Odanacatib對絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者治療的臨床試驗表明，每周50 mg Odanacatib可使腰椎及全髖關(guān)節(jié)BMD值提高5.5%及3.2%，連續(xù)2年觀察藥物耐受性好。實驗還發(fā)現(xiàn)，每周給藥方式可提高患者的用藥依從性[29]。

5 小結(jié)

男性骨質(zhì)疏松癥與嚴重的患病率和死亡率密切相關(guān)。幾乎一半的男性骨質(zhì)疏松癥是由以下三種原因引起：過度的酒精攝入、過多的糖皮質(zhì)激素使用（內(nèi)源性和外源性）以及性腺功能減退癥（原發(fā)性或者繼發(fā)性）。國際臨床骨密度協(xié)會推薦使用T值小于等于-2.5個標準差來診斷年齡大于65歲的男性骨質(zhì)疏松癥，但這個定義有待驗證骨折的發(fā)病率和患病率。在治療上，確保足量的鈣和維生素D的攝入是防治男性骨質(zhì)疏松癥的關(guān)鍵。二膦酸鹽、特立帕肽及狄諾塞麥等常規(guī)藥物在治療上需注意適應(yīng)癥和禁忌癥，除上述藥物之外，雷尼酸鍶、睪酮替代治療、骨硬化蛋白以及組織蛋白酶K對男性骨質(zhì)疏松癥劑量、療效及安全性仍需大量臨床試驗驗證。

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（2015-11-04收稿）

R58

A

3969/j.issn.1000-2669.2015.06.024

黎秋晗（1989-），女，碩士研究生。E-mail：61419924@qq.com