神經內鏡聯(lián)合利奈唑胺在腦室-腹腔分流術后重度顱內感染的應用研究

呼鐵民，王維興，王昆鵬，孫文浩，李 亮，趙宗茂

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·短篇論著·

神經內鏡聯(lián)合利奈唑胺在腦室-腹腔分流術后重度顱內感染的應用研究

呼鐵民，王維興，王昆鵬，孫文浩，李 亮，趙宗茂

目的 探討神經內鏡聯(lián)合利奈唑胺對腦室-腹腔分流術(V-PS)后重度顱內感染的效果。方法 選取2006年1月—2009年12月河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院收治的37例V-PS后革蘭陽性球菌重度顱內感染患者為對照組；2010年1月—2013年12月收治的40例患者為治療組。77例患者均接受神經內鏡下腦室灌洗術，對照組術后給予0.5%鹽酸萬古霉素溶液靜脈滴注；治療組給予利奈唑胺靜脈滴注。觀察兩組術后7、14 d治療效果，術前、術后14 d腦脊液(CSF)中白細胞計數(WBC)、蛋白、葡萄糖水平，細菌清除率及并發(fā)癥發(fā)生情況。結果 兩組術后7、14 d治療效果比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。對照組用藥時間6～26 d，平均(12.3±2.1)d；治療組5～20 d，平均(9.8±1.4)d；兩組用藥時間比較，差異有統(tǒng)計學意義(t=6.87，P=0.031)。兩組術前、術后14 d CSF中WBC、蛋白、葡萄糖水平比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；其中治療時間與治療方法無交互作用(P>0.05)；組間比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；時間間比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。治療組與對照組治療后均未在CSF中發(fā)現(xiàn)革蘭陽性球菌，細菌清除率為100.0%。神經內鏡下腦室灌洗術后未見癲癇、頭痛等并發(fā)癥。電話或門診隨訪1年，未見顱內感染復發(fā)。結論 神經內鏡下腦室灌洗術治療V-PS后重度顱內感染療效良好，利奈唑胺能有效控制革蘭陽性球菌感染，且安全性好。

中樞神經系統(tǒng)感染；腹腔靜脈分流術；利奈唑胺

呼鐵民，王維興，王昆鵬，等.神經內鏡聯(lián)合利奈唑胺在腦室-腹腔分流術后重度顱內感染的應用研究[J].中國全科醫(yī)學，2015，18(6)：692-695.[www.chinagp.net]

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表1 兩組術后7、14 d治療效果比較〔n(%)〕

感染是腦室-腹腔分流術(ventriculo-peritoneal shunt，V-PS)的主要并發(fā)癥，有資料統(tǒng)計術后平均感染率約為8%，感染造成的死亡達40%[1]。Stone等[2]在234例V-PS 后15年的隨訪中發(fā)現(xiàn)，感染的發(fā)生多在術后3個月內(占感染數的92%)，V-PS后2周是感染的高發(fā)時段[3]。這類感染的主要致病原菌是革蘭陽性球菌，而該病原菌近年來廣泛耐藥[4]。鑒于V-PS后感染現(xiàn)況，本研究選取V-PS后重度顱內感染且腦脊液(CSF)培養(yǎng)是革蘭陽性球菌者為研究對象，旨在探尋治療該病的有效策略。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準 納入標準：行V-PS后3～10 d內出現(xiàn)高熱(體溫>39 ℃)、頭痛、惡心、嘔吐、嗜睡等顱內感染癥狀者；腦膜刺激征陽性者；CSF渾濁，白細胞計數(WBC)>50.00×106/L，蛋白定量>2.10 g/L，糖定量<2.00 mmol/L者；CSF培養(yǎng)革蘭陽性球菌者；外周血中性粒細胞分數>0.75，WBC>20×109/L者；顱腦CT示腦室不同程度擴大者；常規(guī)抗生素治療10 d未見好轉者。排除標準：術后并發(fā)肺部、泌尿系統(tǒng)等感染者；CSF培養(yǎng)非革蘭陽性球菌者。

1.2 臨床資料 依納入及排除標準，選取2006年1月—2009年12月河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院收治的患者37例為對照組；2010年1月—2013年12月收治的患者40例為治療組。對照組中男21例，女16例；年齡20～63歲，平均38.3歲；腦積水原因：腦創(chuàng)傷16例、高血壓丘腦出血12例、腫瘤梗阻9例。治療組中男26例，女14例；年齡18～56歲，平均36.7歲；腦積水原因：腦創(chuàng)傷23例、腫瘤梗阻10例、高血壓丘腦出血7例。

1.3 治療方法 手術設備：蛇牌硬性神經外科內鏡(德國貝朗公司)，工作套管外徑6 mm，窺鏡通道內徑2.8 mm，器械通道內徑2.2 mm，沖洗排水通道1.4 mm，4個工作通道，長度15 cm，成角內鏡視野方向分別是0°、30°。

手術方法：全身麻醉，經同側腦室額角入路，在神經導航的引導下將內鏡置入腦室，用林格液加萬古霉素配制成全身用藥濃度的1/10～1/20反復沖洗手術視野。內鏡監(jiān)視下拔出腦室端分流管，或游離被炎性纖維條索、脈絡叢包裹的分流管。盡可能清除附壁膿苔、室內沉渣、絮狀物。對22例腦室內多房炎性分隔者，剝離分隔組織，打通腦室；對12例交通性腦積水者，術中行脈絡叢凝固術。內鏡引導下于腦室內留置外引流管。

術后治療：對照組給予0.5%鹽酸萬古霉素溶液(穩(wěn)可信，禮來制藥有限公司)100 ml靜脈滴注；治療組給予利奈唑胺(斯沃，輝瑞制藥有限公司)600 mg，1次/12 h，靜脈滴注。兩組術后CSF引流速度均勻、緩慢，保持在20 ml/h，100～300 ml/d。

1.4 療效觀察 術后7、14 d，據《抗菌藥物臨床研究指導原則》(2004-10-09原衛(wèi)生部、國家中醫(yī)藥管理局、總后衛(wèi)生部聯(lián)合頒布)，對治療前后患者癥狀、體征、血常規(guī)、CSF、顱腦CT進行觀察，確定3級。治愈：癥狀、體征、實驗室檢查均正常，CT復查腦室不同程度縮小、腦溝加深、室管膜下水腫減輕或消失；顯效：病情好轉，但5項中有1項未正常；無效：治療72 h各項均為無變化或加重。

1.5 CSF檢測 患者去枕取側臥位，背部與床呈90°，雙手抱膝，無菌消毒后，用0.5%～1.0%利多卡因于腰3～4椎間隙處進行皮內、皮下浸潤麻醉，再行穿刺，穿刺成功后，測壓，留取CSF待檢，術后囑患者去枕平臥。分別于術前、術后14 d 常規(guī)檢測CSF中WBC、蛋白、葡萄糖水平。

1.6 安全性評估 記錄血常規(guī)異常改變、抽搐、腹瀉等用藥后不良反應。

2 結果

2.1 治療效果 兩組術后7、14 d治療效果比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05，見表1)。對照組無效的1例患者經查對萬古霉素耐藥，隨即改用利奈唑胺，7 d后顯效。治療組無效的1例患者因V-PS后消化道出血死亡，1例因顱內損傷加重死亡。用藥時間：對照組6～26 d，平均(12.3±2.1)d；治療組5～20 d，平均(9.8±1.4)d。兩組用藥時間比較，差異有統(tǒng)計學意義(t=6.87，P=0.031)。

2.2 CSF檢測 治療14 d后兩組CSF外觀均由混濁變?yōu)槌吻?，兩組術前、術后14 d CSF中WBC、蛋白、葡萄糖水平比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；其中治療時間與治療方法無交互作用(P>0.05)；組間比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；時間間比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05，見表2)。

2.3 細菌學檢測 治療組與對照組除2例死亡外，其他治療后均未在CSF檢驗中發(fā)現(xiàn)革蘭陽性球菌，細菌清除率為100.0%。

Table 2 Comparison of the levels of WBC,protein and glucose in CSF between two groups before operation and 14 days after operation

組別例數WBC(×106/L)術前 術后14d蛋白(g/L)術前 術后14d葡萄糖(mmol/L)術前 術后14d對照組3754647±7939337±084163±017036±008132±071227±068治療組4054926±8047318±069160±011038±006125±066240±082F值F交互=4544，F(xiàn)組間=1422，F(xiàn)時間=2703F交互=705，F(xiàn)組間=355，F(xiàn)時間=268F交互=377，F(xiàn)組間=297，F(xiàn)時間=281P值P交互=0083，P組間=0043，P時間=0037P交互=0054，P組間=0042，P時間=0039P交互=0068，P組間=0039，P時間=0044

注：WBC=白細胞計數

2.4 安全性評價 神經內鏡下腦室灌洗術后未見癲癇、頭痛等并發(fā)癥。治療組應用利奈唑胺未見血常規(guī)異常改變、抽搐、腹瀉、肝腎功異常；對照組應用萬古霉素有2例出現(xiàn)腹瀉，經對癥治療后好轉。電話或門診隨訪1年，未見顱內感染復發(fā)。

3 討論

對于V-PS后感染，保守者選擇不拔除分流管單獨使用抗生素靜脈給藥，但因許多抗生素無法通過血-腦脊液屏障而療效欠佳。目前，多采取手術拔除分流管后，腦室或腰椎穿刺引流聯(lián)合抗生素、間歇性腦室或腰椎穿刺引流聯(lián)合抗生素、腦室或鞘內注射抗生素等方法，療效較好[5]。但這些方法并發(fā)的顱內壓不穩(wěn)、血腫、腦疝形成，神經根刺激，癲癇發(fā)作，頭疼，腰痛，雙下肢麻木，遲緩性截癱等對安全性形成一定威脅。另外，對于重度顱內感染者采取這些手段無法快速、徹底清除腦室內的感染灶。神經內鏡下腦室灌洗術可直視各部位炎性組織，徹底清除炎性附著物、積膿，并可打通腦室內炎性分隔，改善CSF循環(huán)。本研究入組的患者采用神經內鏡下腦室灌洗術14 d后，有效率達87.5%,可見其時效性、有效性均顯著。神經內鏡下微創(chuàng)手術避免盲取分流管時因牽拉脈絡膜叢等引起的腦室內出血，也可以降低手術造成的顱腦損傷，提高手術安全性。本研究未見癲癇、腦出血、顱內壓驟變等并發(fā)癥，說明其安全性較好。此外，內鏡下放置外引流管可以準確選擇最佳位置，利于外引流及必要的腦室沖洗[6]。李育平等[7]對11個研究、674例腦室內出血患者進行神經內鏡與單純腦室外引流術的Meta分析結果顯示，內鏡組死亡率、依賴率均明顯低于引流組，認為神經內鏡對提高患者術后神經功能恢復，改善生活質量均有積極意義。對于顱內疾病，神經內鏡提供了有效的診療方案。

革蘭陽性球菌對萬古霉素、利奈唑胺敏感性均良好，但萬古霉素血-腦脊液屏障通透性差。利奈唑胺是化學合成惡唑烷酮類抗菌藥物，通過抑制mRNA與核糖體連接，阻礙70S起始復合物形成而抑制細菌合成蛋白，具有較強的體液和腦組織穿透力，在CSF中藥物濃度可達血漿濃度的70%，且不易誘導細菌耐藥[4]。美國傳染病學會將利奈唑胺推薦為耐萬古霉素、頑固耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)的備選藥[8]，有學者建議將利奈唑胺作為革蘭陽性球菌的首選藥物[9]。本研究顯示，治療組與對照組在術后7、14 d的療效無差異，說明利奈唑胺在治療顱內感染的療效可靠。利奈唑胺的安全性較高，通過肝腎代謝，但藥物間相互發(fā)生作用率極低，對肝腎功能損害者無需調整劑量[10]。本研究中亦未發(fā)現(xiàn)該藥的不良反應。關峰等[6]應用神經內鏡對14例腦室系統(tǒng)感染者進行診療，術后給予萬古霉素、慶大霉素持續(xù)灌洗，隨訪5～22個月，腦室系統(tǒng)感染未見復發(fā)。該報道肯定了神經內鏡的診療可靠性及萬古霉素的抗菌效果，但從本研究情況來看，利奈唑胺的應用合理性似乎略優(yōu)于萬古霉素。腦室系統(tǒng)的感染情況較為復雜，尚有待大樣本觀察。

顱內感染的關鍵是徹底清除腦室內感染灶，神經內鏡技術的引入極大推動了這一問題的解決，同時也增加了手術的安全性。術后選用利奈唑胺抗感染效果較好，但該藥臨床常用于皮膚軟組織、肺部感染，在顱內感染的應用報道有限，因此有待進行大型隨機雙盲對照試驗的觀察，以便更加科學、規(guī)范的治療。本次觀察時間有限，在下一步的研究中，將觀察這種治療手段對V-PS后感染的長期預后情況。

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修回日期：2014-12-06)

(本文編輯：陳素芳)

Application of Neuroendoscopy Combinded with Linezolid in Severe Intracranial Infection after Cerebral Ventriculo-peritoneal Shunt

HUTie-min,WANGWei-xing,WANGKun-peng,etal.

DepartmentofNeurosurgery,theAffiliatedHospitalofChengdeMedicalCollege,Chengde067000,China

Objective To investigate the effect of neuroendoscopy combinded with linezolid in severe intracranial infection after cerebral ventriculo-peritoneal shunt (V-PS).Methods 37 cases with severe intracranial gram-positive cocci infection after V-PS who were treated in the Second Hospital of Hebei Medical University from January 2006 to December 2009,were included in control group;40 cases with the same disease in the same hospital from January 2010 to December 2013,were included in treatment group.The cases in control group were treated with 0.5% vancomycin hydrochloride solution through an intravenous drip after V-PS,the cases in treatment group were treated with linezolid through an intravenous drip.The therapeutic effects of two groups were observed 7 days and 14 days after surgery,respectively;the levels of WBC,protein and glucose in CSF,bacterial eradication rate and the occurrence of complications were recorded before surgery and 14 days after surgery.Results 7 days and 14 days after surgery,there was no significant difference in therapeutic effects between two groups (P>0.05).The duration of medication in control group was 6-26 days,the average medication duration was(12.3±2.1) days;the duration of medication in treatment group was 5-20 days,the average medication duration was(9.8±1.4) days;there was significant difference in duration of medication between two groups (t=6.87，P=0.031).Before surgery and 14 days after surgery,there were significant differences in levels of WBC,protein,and glucose in CSF between two groups (P<0.05);the duration of therapy was no significantly interacted with therapeutic method (P>0.05);there was significant difference in the above indicators between two groups (P<0.05);there was significant differences in the above indicators between two different time points (P<0.05).After treatment,gram-positive cocci was not found in CSF of patients in both groups,bacterial eradication rate was 100.0%.Epilepsy,headache and other complications were not found after ventricular irrigation under neuroendoscopy.During 1 year of follow-up through telephone and clinic,no intracranial infection relapse occurred.Conclusion The therapeutic effect of ventricular irrigation under neuroendoscopy is good,linezolid could effectively control gram-positive cocci infection and has good safety.

Central nervous system infections；Peritoneoverous；Linezolid

067000河北省承德市，承德醫(yī)學院附屬醫(yī)院神經外科(呼鐵民，王維興，王昆鵬，孫文浩，李亮)；河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院神經外科(趙宗茂)

趙宗茂，050000河北省石家莊市，河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院神經外科；E-mail:zzm69@163.com

R 74

B

10.3969/j.issn.1007-9572.2015.06.020

2014-05-15；