不同化療藥物術(shù)后膀胱灌注預(yù)防淺表性膀胱癌復(fù)發(fā)的臨床效果對比

李 健，王 健，業(yè) 磊，翟成喜，王 龍，鄧仁強

（玉溪市人民醫(yī)院 泌尿外科，云南 玉溪 653100）

膀胱癌是泌尿系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，約70%～80%的膀胱癌為淺表性膀胱癌。淺表性膀胱癌治療方法原則上以保留膀胱的手術(shù)為主，但大約40%～80%的淺表膀胱癌患者經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)后或膀胱部分切除術(shù)后在隨訪期間會出現(xiàn)膀胱腫瘤的復(fù)發(fā)[1,2]，因此術(shù)后堅持正規(guī)的膀胱灌注治療非常必要。目前臨床應(yīng)用的膀胱灌注藥物選擇較多，有的療效較差，有的副作用較大，尋找合理有效的膀胱灌注藥物對預(yù)防膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)有重要意義[3]。本文選擇目前臨床常用的3種化療藥物進行膀胱內(nèi)灌注治療，比較其預(yù)防淺表性膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)的療效和安全性，為臨床選擇膀胱灌注的藥物提供參考。

資料與方法 1．一般資料 選擇本院2011年1月～2013年6月收治的淺表性膀胱癌患者124例，均行經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)（TURBT，達到R0或R1） 或膀胱部分切除，術(shù)后病理診斷為淺表性膀胱癌，術(shù)后膀胱鏡檢查顯示腫瘤無殘留；排除合并嚴重泌尿系統(tǒng)感染患者，合并明顯肝、腎等重要臟器功能不全者。

全部入組患者中，男95例，女29例，年齡（35～74） 歲，平均年齡54.3±7.5歲；均為原發(fā)腫瘤，其中單發(fā)腫瘤102例，多發(fā)腫瘤22例。WHO病理分期G1期40例，G2期59例、G3期腫瘤25例；國際聯(lián)合抗癌協(xié)會（UICC） 腫瘤分期：Tis期36例，Ta期40例，T1期腫瘤49例。全部患者隨機分為3組，A組41例，B 41例，C組42例，3組患者性別、年齡、腫瘤分期等差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。

2．治療方法 全部患者于術(shù)后1周開始膀胱灌注化療，灌注前先排空尿液，常規(guī)消毒后留置導(dǎo)尿管，自導(dǎo)尿管注入灌注液，每15min更換體位1次，藥物在膀胱保留2h后排出。A組患者采用吡柔比星（THP） 灌注，THP 30 mg加蒸餾水稀釋至50ml；B組患者采用羥喜樹堿（HCTP） 灌注，HCTP 20mg加蒸餾水稀釋至50ml；C組采用絲裂霉素C（MMC） 灌注，MMC 20mg加蒸餾水稀釋至50ml。用藥周期為每周1次，連續(xù)灌注8次后，改為每月1次，連續(xù)灌注化療10次，總療程為1年。

3．觀察指標 全部患者術(shù)后隨訪1年，每組行藥物膀胱灌注后均定期進行血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能，記錄患者不良反應(yīng)情況，術(shù)后1年內(nèi)每3個月進行一次膀胱鏡檢查，發(fā)現(xiàn)可疑病變，即行病理活檢，明確有無腫瘤復(fù)發(fā)。

4．統(tǒng)計學方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料以百分率（%） 表示，組間比較采用χ2檢驗分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果 1．3組復(fù)發(fā)率比較 3組患者術(shù)后采用不同藥物進行膀胱灌注，隨訪1年顯示A、B、C組復(fù)發(fā)率分別為17.07%、14.63%、21.43%，3組間復(fù)發(fā)率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具體見表1。

2．3組不良反應(yīng)的比較 3組治療中均有患者出現(xiàn)尿頻、尿急等膀胱刺激癥狀，并隨灌注次數(shù)的增加而增加，多在灌注后1～3d內(nèi)緩解或消失。也都部分患者出現(xiàn)不同程度肉眼血尿現(xiàn)象，膀胱鏡檢查顯示膀胱粘膜彌漫性充血，給予膀胱沖洗、靜脈滴入抗生素等對癥處理2～4d后消失。3組均有患者在化療藥物灌注6～8周后出現(xiàn)血象異常（白細胞降低），給予升白藥物處理后恢復(fù)正常，繼續(xù)膀胱灌注治療。B組未出現(xiàn)肝腎功能損害情況，對A，B輕度肝腎功能損害患者未進行特殊處理。A，B，C組總不良反應(yīng)發(fā)生率分別為51.22%，41.46%，71.43%，A，B組不良反應(yīng)發(fā)生率均明顯低于C組（χ2＝4.397、5.528，P<0.05），而A、B組間不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（χ2＝1.276，P>0.05）。見表2。

討 論 膀胱癌是泌尿系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，發(fā)病率居泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤的首位。其發(fā)病原因還不清楚，一般認為與經(jīng)常接觸致癌物如萘胺、聯(lián)苯胺等有關(guān)。世界范圍內(nèi)，膀胱癌位列男性最常見實體瘤的第四位，在女性位列第七位。在我國大部分地區(qū)，膀胱癌目前仍是最常見的泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤，多采用手術(shù)治療，但術(shù)后復(fù)發(fā)一直是影響治療效果的難題。多年來為預(yù)防淺表性膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)，臨床嘗試采用各種不同方案的膀胱灌注治療，可選用的藥物包括化療藥物、免疫調(diào)節(jié)劑和細胞因子等[4,5]。理想的膀胱灌注藥物應(yīng)對膀胱癌細胞具有特異性敏感的特點，能迅速在膀胱粘膜內(nèi)達到有效的藥物濃度，同時吸收少、局部和全身的毒副作用小。本研究比較常用的三種灌注化療藥物吡柔比星、羥喜樹堿、絲裂霉素C預(yù)防膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)的療效和安全性。

吡柔比星是人工合成的新一代葸環(huán)類抗癌藥物，它能快速進入癌細胞，分布于細胞核，抑制DNA聚合酶，阻止DNA的復(fù)制與轉(zhuǎn)錄，中止增殖直至死亡，具有很強的抗癌活性[6]。研究顯示膀胱黏膜的滲透性較差，低分子物質(zhì)可通過被動彌散被膀胱黏膜吸收，而吡柔比星溶解于蒸餾水后其結(jié)構(gòu)比較穩(wěn)定，灌注到膀胱后能快速滲透到相對高滲的膀胱黏膜、黏膜下肌層、淋巴管等，而起到預(yù)防復(fù)發(fā)的作用。國外有學者研究認為吡柔比星是理想的膀胱灌注化療藥物，30mg吡柔比星膀胱灌注保留30 min預(yù)防淺表性膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)效果最好[7]。

表2 3組患者膀胱灌注不良反應(yīng)情況

羥喜樹堿是從我國中草藥植物喜樹中提取出的新抗癌藥物。它是目前唯一能夠選擇性抑制DNA拓撲異構(gòu)酶Ⅰ的抗癌藥[8]。羥基喜樹堿的分子量為363.34kD，基本不被膀胱粘膜吸收，因此全身不良反應(yīng)也較少，本研究中B組共發(fā)生不良反應(yīng)17例（41.46%），主要為膀胱刺激、血尿、皮疹，并沒有出現(xiàn)肝腎功能損害現(xiàn)象?？梢娏u喜樹堿預(yù)防淺表性膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)療效肯定、可靠，與THP和MMC相比該藥毒副作用明顯較輕，這是其最大的優(yōu)點。絲裂霉素C是一種廣譜抗腫瘤抗生素，其作用原理可使細胞的DNA解聚，同時阻礙DNA的復(fù)制，從而抑制腫瘤細胞分裂。用于膀胱灌注時，可在局部形成高濃度藥液，使癌細胞變性壞死，從而殺死癌細胞并防止復(fù)發(fā)[9]。

本研究中，3組患者術(shù)后1年復(fù)發(fā)率無明顯差異，但不良反應(yīng)統(tǒng)計顯示三組膀胱灌注治療均有不程度的不良反應(yīng)，但絲裂霉素組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯高于其他兩組，其中，吡柔比星不良反應(yīng)較輕，羥喜樹堿不良反應(yīng)最輕。因此筆者認為吡柔比星、羥喜樹堿膀胱灌注能有效預(yù)防淺表性膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)，且不良反應(yīng)少，安全性和耐受度較高，可作為一線用藥。而絲裂霉素由于價格低廉、抗腫瘤效果較好，臨床仍在應(yīng)用，但應(yīng)用同時要密切注意其毒副作用和不良反應(yīng)，出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)時，應(yīng)及時停止化療，適當對癥處理。

［1］王義法．吡柔比星膀胱灌注預(yù)防膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)的臨床觀察[J]．中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2011，5(19):56-57.

［2］曲?。鼓[瘤藥物膀胱灌注的研究進展[J]．國外醫(yī)學泌尿系統(tǒng)分冊，2004，24（3）：341-345.

［3］陳學建，夏振和，陳茂章，等．四種化療藥物膀胱灌注預(yù)防淺表性膀胱癌經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)后復(fù)發(fā)的成本-效果研究[J]．中國全科醫(yī)學，2012，15（7A）：2188-2190.

［4］沈建強，楊榮華．吡柔比星與羥喜樹堿預(yù)防淺表性膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)的療效比較[J]．中國現(xiàn)代醫(yī)生，2012，50（14）：146-148.

［5］畢玉東．王寶森．兩種不同化療藥物膀胱灌注預(yù)防淺表性膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)的療效[J]．中國醫(yī)師進修雜志，2011，34(29)：124-126.

［6］陳世瞻，劉華祥．兩種不同化療藥物膀胱灌注化療對膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)的影響[J]．海南醫(yī)學,2012，23(16):54-55.

［7］陳滌平，張宇．三種不同化療藥物膀胱灌注預(yù)防淺表性膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)的療效比較[J]．現(xiàn)代泌尿外科雜志，2008，13(2):121-123.

［8］潘宏．羥喜樹堿國內(nèi)臨床應(yīng)用現(xiàn)狀[J]．中國藥師，2009，12（7）：967-969.

［9］王錦輝．膀胱灌注不同化療藥物對預(yù)防淺表性膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)的臨床分析[J]．國際泌尿系統(tǒng)雜志，2013，33(4):574-576.