狼瘡性腎炎的治療

晁 楊，彭清蓮，馬 杰，鄒洪斌

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院，長(zhǎng)春130041)

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)是一種可累及全身多系統(tǒng)受損，產(chǎn)生多種自身抗體的自身免疫性疾病。腎臟受累是最常見和最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，稱為狼瘡性腎炎(LN)。系統(tǒng)性紅斑狼瘡的發(fā)病率一般認(rèn)為女性遠(yuǎn)高于男性［1］，腎臟受累為其首發(fā)表現(xiàn)，研究［2］顯示，起病2年后，腎活檢組織檢查顯示腎臟受累者達(dá)90%以上。另外該病的發(fā)生具有地域或種族特點(diǎn)，20%～45%的歐洲裔SLE患者進(jìn)展為狼瘡性腎炎［3-5］，而在非洲裔、亞裔、某些西班牙裔或混血種人，這個(gè)比例會(huì)上升至50%～70%，非歐洲裔的患者會(huì)更早進(jìn)展為狼瘡性腎炎［6-8］。因此狼瘡性腎炎的及時(shí)診斷及治療對(duì)提高SLE患者的生存率、改善SLE患者的預(yù)后具有非常重要的意義，現(xiàn)就狼瘡性腎炎診斷及治療進(jìn)展作一介紹。

1 發(fā)病機(jī)制

狼瘡性腎炎的病因及發(fā)病機(jī)制目前仍未完全明確，普遍認(rèn)為狼瘡性腎炎是免疫反應(yīng)、遺傳、感染、環(huán)境、性激素等綜合因素和作用所導(dǎo)致，其中免疫因素起主要作用［9］。而越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，B細(xì)胞亞群功能的改變及失衡與SLE的發(fā)病密切相關(guān)［10］。

2 藥物治療

主要依據(jù)病理類型選擇治療方案，治療目的是緩解病情進(jìn)展，這與長(zhǎng)期腎臟存活率及預(yù)后關(guān)系密切。

2.1 環(huán)磷酰胺(CTX)美國(guó)NIH的長(zhǎng)期隨訪(平均11年)顯示，對(duì)嚴(yán)重彌漫增殖性狼瘡性腎炎，CTX沖擊治療顯著優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用激素沖擊治療［11］。但有研究發(fā)現(xiàn)，大劑量環(huán)磷酰胺方案可引起嚴(yán)重感染、性腺抑制、骨髓抑制等不良反應(yīng)。目前間斷小劑量CTX沖擊聯(lián)合激素治療為治療狼瘡性腎炎的一線方案。研究證實(shí)，該方案與大劑量環(huán)磷酰胺沖擊治療相比，不良反應(yīng)明顯減少，但疾病緩解及預(yù)后差異并不明顯［12］。

2.2 嗎替麥考酚酯(MMF)Contreras等［13］在狼瘡性腎炎維持治療中發(fā)現(xiàn)，CTX組病死率、復(fù)發(fā)率和藥物不良反應(yīng)最高，AZA、MMF組均不良反應(yīng)較低，且組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？梢哉J(rèn)為，誘導(dǎo)治療期選擇MMF可減少誘導(dǎo)緩解失敗，而且終末期腎病或死亡的風(fēng)險(xiǎn)也大大降低［14］。

2.3 他克莫司(FK506)有報(bào)道［15］顯示，他克莫司聯(lián)合激素能抑制彌漫增殖性狼瘡性腎炎的病情活動(dòng)，可更快緩解蛋白尿癥狀，復(fù)發(fā)率較低，目前未觀察到嚴(yán)重不良反應(yīng)，短期安全性較好。一項(xiàng)關(guān)于他克莫司和環(huán)磷酰胺治療狼瘡性腎炎的療效Meta分析表明，在狼瘡性腎炎誘導(dǎo)治療期，他克莫司在完全緩解率、降低尿蛋白、升高血清白蛋白、降低自身抗體、降低狼瘡活動(dòng)指數(shù)(SLEDAI)均優(yōu)于環(huán)磷酰胺［16］。

2.4 多靶點(diǎn)療法 黎磊石等［17］在國(guó)際上首次提出，將具有不同免疫抑制效應(yīng)的多種藥物聯(lián)合應(yīng)用治療狼瘡性腎炎，其機(jī)理為針對(duì)不同組織損傷的多種免疫反應(yīng)途徑而應(yīng)用不同免疫抑制劑進(jìn)行治療，即多靶點(diǎn)療法。該療法應(yīng)用激素聯(lián)合FK506及MMF，共治療92名難治性狼瘡性腎炎患者，1年半后完全緩解率達(dá)75%，研究證實(shí)多靶點(diǎn)療法治療Ⅳ+Ⅴ型狼瘡性腎炎優(yōu)于傳統(tǒng)靜脈環(huán)磷酰胺沖擊療法，且患者耐受性良好［18］。許圣淳等［19］對(duì)接受多靶點(diǎn)療法誘導(dǎo)并維持治療的40例Ⅳ+Ⅴ型狼瘡性腎炎患者進(jìn)行2年期隨訪，結(jié)果顯示多靶點(diǎn)療法可顯著提高緩解率、安全性好。

2.5 來氟米特 一項(xiàng)國(guó)內(nèi)多中心對(duì)照試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)，來氟米特聯(lián)合激素治療Ⅳ型狼瘡性腎炎有效［20］，且療效與CTX相當(dāng)，安全性良好［21］，但仍需大樣本臨床研究及長(zhǎng)期隨訪以進(jìn)一步證實(shí)其療效及安全性。

2.6 環(huán)孢素A 一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照研究比較了環(huán)孢素和AZA在狼瘡性腎炎維持治療中的療效和安全性。研究表明，AZA和環(huán)孢素聯(lián)合激素在防治狼瘡性腎炎復(fù)發(fā)方面療效相同［22］。但因環(huán)孢素的腎毒性限制了其在臨床上的應(yīng)用。

2.7 生物制劑 一項(xiàng)回顧性研究分析了18例狼瘡性腎炎患者接受利妥昔單抗的誘導(dǎo)治療和MMF及糖皮質(zhì)激素的維持治療，其中14例患者獲得完全緩解或部分緩解，研究顯示，利妥昔單抗可顯著改善蛋白尿、血清白蛋白，并可減少維持階段激素的劑量［23］。但兩項(xiàng)多中心的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)——EXPLORER和LUNAR試驗(yàn)，并未觀察到利妥昔單抗對(duì)治療SLE合并或不合并有腎損害的顯著有效性［24-25］。因此利妥昔單抗用于狼瘡性腎炎治療，目前尚存爭(zhēng)議［26］。生物制劑的出現(xiàn)，給狼瘡性腎炎患者帶來了新的希望，但其療效和安全性尚需大樣本臨床研究證實(shí)。

2.8 中藥治療 1)雷公藤多苷:為中藥免疫抑制劑，常用于原發(fā)性及繼發(fā)性腎炎的治療。一般認(rèn)為雷公藤多苷可抑制T細(xì)胞增殖及多種細(xì)胞因子活性，有一定抗炎作用［27］。并且雷公藤多苷可抑制雌激素水平，有利于提高對(duì)狼瘡性腎炎的療效，減少疾病的復(fù)發(fā)［28］。有研究［29］表明，對(duì)應(yīng)用CTX治療無效的狼瘡性腎炎患者，聯(lián)合雷公藤多苷治療后，3個(gè)月及6個(gè)月完全緩解率顯著提高。2)白芍總苷:是具有抗炎、鎮(zhèn)痛及雙向免疫調(diào)節(jié)的中藥提取多苷成分。一項(xiàng)回顧性研究表明，長(zhǎng)期應(yīng)用白芍總苷聯(lián)合激素及CTX治療，可減少激素及CTX用量，減少疾病復(fù)發(fā)，降低感染事件發(fā)生［30］。

3 狼瘡性腎炎的非藥物治療

3.1 免疫吸附 是在血漿置換的基礎(chǔ)上發(fā)展起來的一種血漿凈化方法，能夠高選擇性的去除ds-DNA抗體、IgG、抗心磷脂抗體，從而起到免疫調(diào)節(jié)作用。姚國(guó)乾等［31］應(yīng)用免疫吸附聯(lián)合CTX靜脈沖擊治療67例重癥狼瘡性腎炎患者，95.15%的患者達(dá)到完全緩解或部分緩解，并表明可顯著減少藥物的劑量及不良反應(yīng)。但免疫吸附不能阻斷自身免疫復(fù)合物形成，故不作為狼瘡性腎炎一線治療方法，需聯(lián)合激素及免疫抑制劑等藥物治療。

3.2 干細(xì)胞移植 造血干細(xì)胞移植可用于治療自身免疫性疾病，其主要機(jī)制為干細(xì)胞移植后免疫重建。造血干細(xì)胞移植治療后，狼瘡性腎炎患者病情明顯緩解，腎功能改善，生活質(zhì)量好于傳統(tǒng)治療［32］。造血干細(xì)胞移植為治療狼瘡性腎炎提供了新方法，但對(duì)其安全性和有效性尚不能進(jìn)行準(zhǔn)確的評(píng)價(jià)。

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