中西醫(yī)聯(lián)合治療糖尿病腎病

卞麗麗，尚文斌，2*

(1.南京中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，南京210046;2.江蘇省中醫(yī)院 內(nèi)分泌科，南京210046)

糖尿病腎病(DN)是引發(fā)終末期腎衰竭的主要原因之一，屬中醫(yī)消渴腎病范疇，該病病因復(fù)雜，發(fā)病隱匿，若不能及時(shí)有效的控制病情，會發(fā)展為終末期的腎衰竭，預(yù)后較差。本文歸納目前消渴腎病的中西醫(yī)治療進(jìn)展，總結(jié)如下。

1 發(fā)病機(jī)制

中醫(yī)認(rèn)為，消渴腎病的病機(jī)可以概括為消渴日久，損傷散膏，散膏功能失調(diào)，邪毒(糖毒)內(nèi)生，痰濁、濕熱、瘀滯互結(jié)，損傷腎絡(luò)，精微不固［1］。久病則血行瘀滯，瘀血既是消渴腎病的病理產(chǎn)物，又是其進(jìn)一步發(fā)展的病因?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，糖尿病腎病是繼發(fā)于糖尿病的微血管病變，是典型的絡(luò)脈病變，即腎絡(luò)病變。腎臟穿刺技術(shù)發(fā)現(xiàn)糖尿病腎病的腎臟病理改變，如腎小球肥大、腎小球基底膜(GBM)增厚、Kimmel Sfiel-Wilson結(jié)節(jié)等，都可以用中醫(yī)的“腎之血絡(luò)瘀阻于內(nèi)”來解釋［2］。目前盡管大量基礎(chǔ)和臨床協(xié)作研究糖尿病腎病，但是該病的發(fā)生機(jī)制仍未闡明。對于糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制，現(xiàn)發(fā)現(xiàn)遺傳因素、蛋白質(zhì)非酶糖基化、氧化應(yīng)激增強(qiáng)、蛋白激酶C(PKC)激活、血流動力學(xué)異常，促炎細(xì)胞因子、腫瘤壞死因子α(TNF-α)和多種生長因子如轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)、結(jié)締組織生長因子(CTGF)等因素均與糖尿病腎病發(fā)病相關(guān)［3］。中醫(yī)角度解釋消渴腎病的病機(jī)與西醫(yī)角度探討的糖尿病腎病發(fā)病機(jī)制還是相通的。

2 中西醫(yī)結(jié)合療法

2.1 中西醫(yī)并用強(qiáng)化血糖控制保護(hù)腎臟 對于消渴腎病的治療，除了對中藥有效成分的研究，治療上當(dāng)綜合考慮患者整體病情，辨證論治。根據(jù)病位在肺、脾、腎，以腎為根本，標(biāo)本兼顧，祛邪扶正，減輕糖毒。臨床上有根據(jù)病情、證型選用相應(yīng)方藥。結(jié)合歷代名老中醫(yī)呂仁和、南征的經(jīng)驗(yàn)，以脾腎為根本常選用黃芪、茯苓、太子參、山藥、山茱萸、桑寄生、杜仲等健脾補(bǔ)腎;痰濁濕熱可以加用藿香、佩蘭、半夏、竹茹、砂仁、黃芩、黃連、黃柏等;陰虛可以加生地黃、麥冬、天花粉、葛根;血瘀可以加大黃、丹參、當(dāng)歸、益母草、虎杖、郁金等［4］。臨床上無論根據(jù)藥理學(xué)研究或者名老中醫(yī)的用藥經(jīng)驗(yàn)，都證實(shí)有很多中藥有降糖作用。如:牛蒡子、桑葉、葛根、知母、天花粉、夏枯草、黃連、生地黃、玄參、赤芍、紫草、地骨皮、大黃、威靈仙、防己、五加皮、虎杖、鬼箭羽、人參、黃芪、白術(shù)、麥門冬、石斛、玉竹、黃精、枸杞子、女貞子、玉米須、牡丹皮、澤瀉、五味子、三七、何首烏、菟絲子等。在選擇降糖作用中藥時(shí)，要兼顧護(hù)腎，無腎毒性的藥物為佳。

不論是1型糖尿病還是2型糖尿病，強(qiáng)化血糖控制均可減少早期糖尿病腎病的風(fēng)險(xiǎn)及進(jìn)展。新興治療上提倡TZDs(噻唑烷二酮)/PPAR-γ激動劑，該類藥物除了降血糖作用以外，PPAR-γ激動劑對于糖尿病還有一系列有益作用，包括改善血管內(nèi)皮功能，減少促動脈粥樣硬化炎癥標(biāo)志物和血管緊張素Ⅰ和Ⅱ，下調(diào)AT1mRNA和蛋白在血管平滑肌細(xì)胞，減少尿內(nèi)皮素分泌的，減少脂質(zhì)積聚以及其對腎小球系膜細(xì)胞相關(guān)的損傷，并抑制腎小球和腎小管細(xì)胞增殖［5］。

美國糖尿病協(xié)會2014年在糖尿病新藥進(jìn)展中提到非類固醇類抗炎藥(NSAID)來降糖，可謂老藥新用，100年前非類固醇類抗炎藥(NSAID)已被證實(shí)能夠降低血糖。對于NSAID的降糖機(jī)制，美國的Kim對于41例有胰島素抵抗的非糖尿病患者用水楊酰水楊酸(salsalate)或者安慰劑治療4周，Salsalate并不影響胰島素抵抗程度，也不增加胰島素分泌率，但顯著降低了胰島素清除率。糖尿病患者血糖高容易合并感染，針對糖尿病感染引起的血糖升高，可以考慮適當(dāng)選用NSAID。

2.2 中西醫(yī)并用控制血壓改善微循環(huán) 在中醫(yī)藥方面，控制血壓，可以選擇活血化瘀，改善微循環(huán)的藥物，保證小血管的通暢。微循環(huán)障礙實(shí)質(zhì)上是中醫(yī)血瘀理論一個(gè)重要的、具體的客觀指標(biāo)，血瘀證則是中醫(yī)學(xué)對微循環(huán)障礙一類疾病的病理概括。中醫(yī)認(rèn)為血瘀證形成的基本病理過程有“瘀滯內(nèi)結(jié)”“血液離經(jīng)”“血液污穢”三個(gè)方面［6］。瘀是貫穿消渴腎病整個(gè)病程的一種病因、病理變化。可以選用改善微循環(huán)的中藥，如丹參、雞血藤、葛根、益母草、蘇木、威靈仙、乳香、沒藥等。中藥的降壓機(jī)制多樣，且能兼顧高血壓的其他病理環(huán)節(jié)，具有改善微循環(huán)、保護(hù)血管內(nèi)皮、調(diào)節(jié)血管活性物質(zhì)、逆轉(zhuǎn)血管重構(gòu)及對腎素—血管緊張素系統(tǒng)的影響等作用［7］。結(jié)合中醫(yī)理論及中藥藥理來認(rèn)識微循環(huán)障礙，并在此基礎(chǔ)上改善微循環(huán)，進(jìn)一步改善微血管的血流速度及壓力，為臨床糖尿病腎病的治療提供必要的理論依據(jù)。

美國糖尿病協(xié)會與高血壓委員會第7次會議建議將糖尿病腎病患者血壓控制在130/80 mmHg以下，對于老年病人可以相對放寬要求。JNC 8表明60歲以上的老年人血壓控制在160/90 mmHg以下，60歲以下的人群目標(biāo)值為140/90 mmHg。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素受體阻滯劑(ARB)控制血壓的同時(shí)，能夠降低蛋白尿，延緩糖尿病腎病的進(jìn)展。新興治療方案中選用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2的目的是ACE2在腎臟中的大量表達(dá)可以與傳統(tǒng)的RAAS系統(tǒng)相抗衡。選擇性的內(nèi)皮素A受體拮抗劑能抑制腎臟血管收縮減輕糖尿病腎病早期的高灌注、高濾過，降低腎小球系膜基質(zhì)積聚，降低腎小球內(nèi)血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、核因子 KB(NF-κB)、TGF-β的表達(dá)及巨噬細(xì)胞的浸潤，從而減輕蛋白尿和延緩腎臟組織損傷［8］。血壓控制的目的，主要是改善腎臟微循環(huán)血流動力學(xué)(腎小球超濾過或過度灌注，腎小球毛細(xì)血管壓增高)，減輕蛋白尿。

糖尿病患者前列腺素E1合成減少，血栓素A2(TXA2)濃度升高，使腎內(nèi)微循環(huán)障礙，腎小球?yàn)V過膜通透性增高，從而加重蛋白尿，加速糖尿病腎病的發(fā)展。腎小球?yàn)V過率下降速度與尿白蛋白排泄率密切相關(guān)，降低蛋白尿可延緩糖尿病腎病的進(jìn)展，蛋白尿已經(jīng)成為糖尿病腎病治療的靶點(diǎn)［9］。前列地爾主要成分為前列腺素El，是人體內(nèi)具有生理功能的活性物質(zhì)，抑制血管平滑肌細(xì)胞游離鈣離子及交感神經(jīng)末梢釋放去甲腎上腺素，抑制血小板聚集和血栓素(TXA2)生成，擴(kuò)張血管，增加腎臟血流量，抑制腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)活性，調(diào)節(jié)水鈉平衡，利尿排鈉，并通過降低出球小動脈阻力，減少腎小球內(nèi)壓，使糖尿病腎病時(shí)腎小球的高壓、高灌注、高濾過狀態(tài)得到改善，從而保護(hù)腎小球?yàn)V過膜的生理完整性，減少小分子蛋白的濾過，有效地降低蛋白尿，緩解糖尿病腎病并延緩其病情發(fā)展［10］。

2.3 中西醫(yī)并用控制血脂 脂代謝紊亂是糖尿病腎病的危險(xiǎn)因素，尤其是LP(α)，LDL-C，ox-LDL異?？赡苁瞧溥M(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。動脈粥樣硬化是糖尿病患者透析死亡的主要原因，所以應(yīng)盡早干預(yù)高脂血癥，可以選用他汀類藥物［11］。調(diào)脂治療目標(biāo)為:總膽固醇＜4.5 mmol/L，LDL ＜2.5 mmol/L，TG ＜1.5 mmol/L，高密度脂蛋白膽固醇＞1.1 mmol/L。但對于糖尿病腎病合并心血管等疾病的控制要求相對更加嚴(yán)格。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為高脂血癥屬于“濁阻、痰濕、濕熱”等范疇，辨證有虛有實(shí)，以虛證或本虛標(biāo)實(shí)多見。本病主要與脾胃失調(diào)、腎氣虛衰、肝氣不疏、肺氣不宣、痰濁濕阻、氣滯血瘀等有關(guān)，治療以健脾理濕為主要原則［12］。近年來臨床上用于降血脂的單味中藥有:澤瀉、山楂、決明子、荷葉、何首烏、茵陳、虎杖、靈芝、大蒜、姜黃等。以姜黃為例［13］，姜黃能促進(jìn)膽汁分泌，其提取物可明顯降低實(shí)驗(yàn)性高血脂動物的血膽固醇含量。姜黃醇提取物、揮發(fā)油和姜黃素都有降低血膽固醇、三酰甘油和β脂蛋白的作用，以降三酰甘油最顯著，并能使主動脈中的膽固醇、三酰甘油含量降低。中藥骨碎補(bǔ)、何首烏、澤瀉、決明子、山楂、靈芝、蒲黃、穿龍薯蕷、野薔薇、大蒜精油等均有抗動脈粥樣硬化的作用，糖尿病患者由于胰島素相對或絕對不足而致糖、脂代謝紊亂，多伴有高脂血癥，在治療糖尿病同時(shí)可選用上述中草藥或復(fù)方煎服對降低血脂，防止動脈粥樣硬化具有一定作用，以延緩糖尿病腎病的進(jìn)一步惡化。

2.4 中西醫(yī)結(jié)合多因素干預(yù) 影響糖尿病腎病預(yù)后的因素主要包括糖尿病類型、蛋白尿程度、腎功能、高脂血癥、高血壓、動脈粥樣硬化等病變的嚴(yán)重程度。蛋白尿既是糖尿病腎病腎臟病變的顯著標(biāo)志，也是加速腎臟病情進(jìn)展的重要危險(xiǎn)因素。降蛋白上西醫(yī)選擇ARB或ACEI類藥物，中醫(yī)方面可以選擇雷公藤制劑，與糖皮質(zhì)激素相比較，其在血糖控制方面存在明顯優(yōu)勢;和環(huán)磷酰胺、他克莫司、環(huán)孢素等相比，不良反應(yīng)相對較小，安全性高［14-15］。故在滿足用藥指征、排除禁忌癥的前提下，雷公藤制劑是治療蛋白尿的理想選擇。糖尿病腎病通常預(yù)后不佳，目前對于糖尿病腎病的治療，以血流動力學(xué)改變及炎癥反應(yīng)兩大重要原因?yàn)榛A(chǔ)，中醫(yī)方面主要考慮從整體出發(fā)，辨證論治，研究［16］表明，百令膠囊具有補(bǔ)肺腎、益精氣及止咳化痰，兼顧調(diào)理肺脾腎作用?，F(xiàn)代研究表明百令膠囊具有抗炎作用，并可通過抑制炎癥因子IL-2、IL-6、IL-10，增加sICAm-1表達(dá)，抑制淋巴細(xì)胞增殖，因此可以延緩糖尿病腎病的進(jìn)展。很多中藥有著廣泛的作用，臨床藥理研究［17］認(rèn)為，黃芪具有改善血糖、改善微循環(huán)、降低血黏度、增加腎血流量及降低尿蛋白等作用;金櫻子可降低血糖，使尿蛋白排泄減少;當(dāng)歸、桃仁、水蛭等具有降低糖尿病腎病內(nèi)皮損傷和改善腎血流量的作用。另外，生姜可以防止腎細(xì)胞變性和減少慶大霉素等藥物對腎小管所造成的損害，減輕嚴(yán)重程度。

3 結(jié)論

消渴腎病以本虛為主，虛和瘀貫穿了消渴腎病的始終，瘀既是因又是果，是消渴腎病變生他病的重要因素。因此，治療時(shí)不能僅依靠西醫(yī)的強(qiáng)化治療，避免增多低血糖的風(fēng)險(xiǎn)，對靶器官的損害很多是不可逆的，但也不能過于補(bǔ)虛。《本草綱目》曰:“黃芪氣薄味厚，可升可降，陽中陰也，補(bǔ)虛逐五臟間惡血”，要適當(dāng)選擇對癥的中藥療法。尿中蛋白是人之精微物質(zhì)，大量蛋白從尿中排泄，正氣日益耗損，脾腎更見虛虧，而濁毒、水濕內(nèi)蘊(yùn)，形成惡性循環(huán)。要根據(jù)糖尿病腎病的不同階段辨證施治，補(bǔ)虛固攝，活血化瘀，化濕泄?jié)幔?8-19］。目前臨床上常用的金水寶膠囊、甲花片、百令膠囊、黃芪注射液等對于糖尿病腎病蛋白尿的治療均有明確的療效。西醫(yī)強(qiáng)化治療的同時(shí)，時(shí)刻顧護(hù)正氣，正氣強(qiáng)才能固攝蛋白，行氣化瘀。

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