缺血后適應(yīng)對(duì)腦缺血腦保護(hù)機(jī)制的研究進(jìn)展

湯 波姚聲濤曾延源尚獻(xiàn)會(huì)

（1、貴州省遵義醫(yī)學(xué)院，貴州遵義563000；2、貴州省遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，貴州遵義563000）

?綜述及其他?

缺血后適應(yīng)對(duì)腦缺血腦保護(hù)機(jī)制的研究進(jìn)展

湯 波1、2姚聲濤2*曾延源1尚獻(xiàn)會(huì)2

（1、貴州省遵義醫(yī)學(xué)院，貴州遵義563000；2、貴州省遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，貴州遵義563000）

高發(fā)病率、高致死率及高致殘率的腦血管疾病嚴(yán)重危害著人類的健康，無(wú)論給個(gè)人、家庭還是社會(huì)都帶來(lái)了巨大的損失，其中缺血性腦血管疾病發(fā)病率多于出血性腦血管疾病，因此缺血性腦損傷及其保護(hù)機(jī)制一直是腦血管病研究的重要領(lǐng)域，尋找有效防治神經(jīng)損傷的方法是目前研究的難點(diǎn)和熱點(diǎn)，缺血后適應(yīng)是目前公認(rèn)的有效的治療方法之一。目前已有多位學(xué)者證明腦缺血再灌注時(shí)給予一個(gè)短暫的非致死性的輕度缺血可以對(duì)腦缺血造成的損傷具有保護(hù)作用，可能這個(gè)短暫的缺血產(chǎn)生或增多了神經(jīng)保護(hù)物質(zhì)。本文主要討論缺血后適應(yīng)主要產(chǎn)生或增多了哪些神經(jīng)保護(hù)物質(zhì)及它們是如何對(duì)腦缺血后進(jìn)行腦保護(hù)作用的。

缺血后適應(yīng)，腦缺血，神經(jīng)保護(hù)物質(zhì)

1 缺血后適應(yīng)對(duì)腦缺血有保護(hù)作用

目前有大量的實(shí)驗(yàn)研究以證實(shí)缺血后適應(yīng)的腦保護(hù)作用。Zhao H等人應(yīng)用大鼠腦梗死模型后實(shí)施缺血后適應(yīng)操作，發(fā)現(xiàn)后適應(yīng)可以減少腦梗死體積，且后適應(yīng)對(duì)腦的保護(hù)程度與腦缺血程度有關(guān)，缺血程度越重保護(hù)效果越弱。Ashish等應(yīng)用大鼠腦梗死模型后實(shí)施缺血后適應(yīng)操作，24小時(shí)候進(jìn)行神經(jīng)功能評(píng)分，結(jié)果發(fā)現(xiàn)后適應(yīng)可以明顯改善24小時(shí)候小鼠的神經(jīng)功能。Wang等也采用四血管阻塞法制作SD大鼠腦缺血模型后實(shí)施缺血后適應(yīng)操作，結(jié)果發(fā)現(xiàn)適當(dāng)?shù)娜毖筮m應(yīng)可以明顯減輕7d或3周后的神經(jīng)元的丟失程度，同時(shí)可以明顯改善神經(jīng)功能。

2 缺血后適應(yīng)能產(chǎn)生或增多神經(jīng)保護(hù)物質(zhì)，從而對(duì)腦缺血有腦保護(hù)作用

國(guó)內(nèi)外多位學(xué)者通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)缺血后適應(yīng)能產(chǎn)生或增多某些神經(jīng)保護(hù)物質(zhì)。(1)大鼠在腦缺血時(shí)行缺血后適應(yīng)后，在缺血中心區(qū)及半暗帶，甚至缺血遠(yuǎn)隔區(qū)能檢測(cè)到多種神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(NTF)表達(dá)增高，這些神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子包括神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)，腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)，膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(GDNF)等。(2)Currie等在制作大鼠腦缺血模型完成時(shí)行缺血后適應(yīng)操作，然后用Northern分析顯示，熱休克蛋白(HSP)在缺血后適應(yīng)一段時(shí)間后逐漸升高，至少持續(xù)5天，在缺血皮層廣泛區(qū)域的神經(jīng)元內(nèi)均可見(jiàn)，提示缺血后適應(yīng)后通過(guò)HSP而發(fā)揮細(xì)胞保護(hù)功能[1]。(3)方芳等通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)對(duì)腦缺血大鼠行缺血后適應(yīng)能使大鼠腦缺血組織內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)表達(dá)明顯增加，提示缺血后適應(yīng)對(duì)腦缺血的保護(hù)作用可能與促進(jìn)eNOS的表達(dá)有關(guān)。(4)羅海蕓等建立樹(shù)鼩血栓性局部腦缺血模型后行缺血后適應(yīng)操作，結(jié)果發(fā)現(xiàn)一段時(shí)間后腦缺血區(qū)域血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)明顯增多，考慮缺血后適應(yīng)的腦保護(hù)機(jī)制與VEGF表達(dá)增多有關(guān)[2]。

3 缺血后適應(yīng)產(chǎn)生或增多的神經(jīng)保護(hù)物質(zhì)對(duì)腦保護(hù)作用的機(jī)制

3.1 神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子

神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子是一類對(duì)神經(jīng)元的發(fā)育、存活和凋亡起重要作用的蛋白質(zhì)，其成員包括NGF、BDNF、GDNF等。NGF是目前研究最多的一種神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，它的腦保護(hù)機(jī)制是①NGF能增強(qiáng)氧自由基清除劑的活性，通過(guò)減少氧自由基而減輕氧自由基對(duì)神經(jīng)元的損傷作用；②NGF能穩(wěn)定神經(jīng)細(xì)胞膜上鈉鉀泵，以維持細(xì)胞內(nèi)外正常的Na+/K+離子差，從而拮抗興奮性氨基酸(EAAs)的神經(jīng)毒性；③NGF能阻斷p57的活性從而抑制神經(jīng)細(xì)胞的程序性細(xì)胞死亡。BDNF作為神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子中的一員，在腦缺血中的腦保護(hù)機(jī)制是①BDNF可抑制細(xì)胞外的鈣離子流入細(xì)胞內(nèi)，同時(shí)抑制細(xì)胞內(nèi)鈣離子釋放，從而維持細(xì)胞內(nèi)外鈣離子平衡，防止神經(jīng)細(xì)胞水腫及壞死。②BNDF可以對(duì)抗一氧化氮供體的細(xì)胞毒。③BDNF同樣可增強(qiáng)氧自由基清除劑的活性，減少氧自由基對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的損傷。GDNF是一種有效的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，其神經(jīng)保護(hù)機(jī)制為通過(guò)減少Caspase-3的表達(dá)而減少神經(jīng)元凋亡，Schulz認(rèn)為Caspase-3在缺血半暗帶的細(xì)胞凋亡過(guò)程中起著關(guān)鍵性的作用[3]。

3.2 熱休克蛋白

熱休克蛋白(heatshockprotein，HSP)可通過(guò)與細(xì)胞內(nèi)部分變性的蛋白質(zhì)結(jié)合，協(xié)助其復(fù)性或?qū)⑵溥\(yùn)送至溶酶體降解而發(fā)揮細(xì)胞保護(hù)功能；在腦缺血區(qū)域中有部分神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)已變性，缺血后適應(yīng)能誘導(dǎo)HSP表達(dá)，從而協(xié)助已變性的蛋白質(zhì)復(fù)性或降解，從而保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞。且HSP能透過(guò)血腦屏障到達(dá)腦組織，促進(jìn)內(nèi)源性神經(jīng)干細(xì)胞增殖，并為神經(jīng)干細(xì)胞提供適當(dāng)?shù)纳姝h(huán)境，從而促進(jìn)更多的神經(jīng)干細(xì)胞發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。已有研究表明熱休克蛋白與減少細(xì)胞色素C從線粒體釋放到細(xì)胞液有關(guān),而缺血后適應(yīng)能提高了皮質(zhì)中的HSP的含量[4]。

3.3 內(nèi)皮型一氧化氮合酶

正常情況下，eNOS催化生產(chǎn)一氧化氮(NO)，NO舒張血管平滑肌使血管擴(kuò)張而增加血流量。在腦缺血后，eNOS和其催化產(chǎn)生NO引起的血管擴(kuò)張而增加腦缺血周圍區(qū)的局部血流量，從而對(duì)腦缺血有治療效果。同時(shí)eNOS還具有抗血栓形成、抗炎和抗增殖的作用。Canistro等報(bào)道自由基清除劑在缺血后適應(yīng)對(duì)蒙古沙鼠的缺血后腦組織的損傷的保護(hù)作用中起到很重要的作用[5]。

3.4 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子

VEGF是血管內(nèi)皮細(xì)胞特異性的肝素結(jié)合生長(zhǎng)因子，可在體內(nèi)誘導(dǎo)血管新生。國(guó)外學(xué)者研究證實(shí)，VEGF能使血管周圍成纖維細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1表達(dá)增多，從而使大量骨髓源性造血干細(xì)胞到血管發(fā)生部位形成新生血管[7-8]。另一方面，VEGF能抑制胱冬酶-3活性而抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡，亦可通過(guò)激活磷脂酰肌醇3-激酶和蛋白質(zhì)激酶B通路抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡。

4 小 結(jié)

腦缺血疾病尤其是腦梗死會(huì)使人患上神經(jīng)缺損癥狀，如肢體偏癱、失語(yǔ)，甚至意識(shí)障礙、死亡，從而研究對(duì)其有效的治療方法是目前熱點(diǎn)問(wèn)題。缺血后適應(yīng)對(duì)腦缺血具有腦保護(hù)作用目前已得到大量國(guó)內(nèi)外學(xué)者論證支持，其保護(hù)機(jī)制之一就是產(chǎn)生或增多了神經(jīng)保護(hù)物質(zhì)，如神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、熱休克蛋白、內(nèi)皮型一氧化氮合酶及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子等。目前臨床治療腦梗死最有效的方法是溶栓，但其具有一定的限制，且并發(fā)癥較多。為了解決這一問(wèn)題，缺血后適應(yīng)進(jìn)入了人們的視野，尤其是遠(yuǎn)隔缺血后適應(yīng)更加具有臨床意義，其可以通過(guò)機(jī)體不太重要的器官，例如肢體來(lái)進(jìn)行后適應(yīng)干預(yù)，從而保護(hù)腦等重要器官的損傷。通過(guò)研究缺血后適應(yīng)對(duì)腦缺血保護(hù)機(jī)制之一為產(chǎn)生或增多的神經(jīng)保護(hù)物質(zhì)，臨床藥理可對(duì)這些神經(jīng)保護(hù)物質(zhì)進(jìn)一步研究開(kāi)發(fā)，從而為臨床治療腦缺血性疾病提供更多的藥理基礎(chǔ)。

［1］ 唐坤裕,朱榆紅.PI3K/Akt-eNOS-NO信號(hào)通路與腦缺血后適應(yīng)的研究進(jìn)展 [J].國(guó)際神經(jīng)病學(xué)神經(jīng)外科學(xué)雜志,2013,40(1): 67-70.

［2］ 錢(qián)芳,李燕,朱榆紅,李春艷.Nogo-A、生長(zhǎng)相關(guān)蛋白-43及缺血后適應(yīng)對(duì)腦白質(zhì)保護(hù)的研究進(jìn)展[J].國(guó)際神經(jīng)病學(xué)神經(jīng)外科學(xué)雜志,2012,39(1):76-79.

［3］ 王澤祥,劉詩(shī)翔.腦缺血后適應(yīng)對(duì)缺血再灌注腦組織保護(hù)作用的研究進(jìn)展[J].神經(jīng)病學(xué)與神經(jīng)康復(fù)學(xué)雜志,2010,7(4):238-240.

［4］ 張營(yíng),趙海蘋(píng),吉訓(xùn)明,高素琴,等.遠(yuǎn)隔缺血后適應(yīng)對(duì)腦缺血/再灌注損傷保護(hù)作用的研究 [J].首都醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2013,34(6): 844-850.

［5］ 張強(qiáng),熊婷,張其梅,李耀彩.缺血后適應(yīng)對(duì)大鼠腦缺血再灌注損傷Bcl-2和Bax蛋白表達(dá)的影響 [J].細(xì)胞與分子免疫學(xué)雜志, 2011,27(3):329-330.

［6］ Xiaojie Liu,Zhigang Mei,Jingping Qian,Yongbao Zeng,Mingzhi Wang.Puerarin partly counteracts the inflammatory response after cerebralischemia/reperfusion via activating the cholinergic anti-inflammatorypathway[J].Neural Regeneration Research,2013,8 (34):3203-3215.

［7］ Cuicui Yu,Junke Wang.Neuroprotective effect of penehyclidine hydrochloride on focal cerebral ischemia-reperfusion injury[J]. Neural Regeneration Research,2013,8(7):622-632.

Research advances in mechanism of cerebral protective effect of ischemic postconditioning in cerebral ischemia

TANG Bo1、2,YAO Sheng-tao2*,ZENG Yan-yuan1,SHANG Xian-hui2
(1.Zunyi Medical College,Zunyi 563003,China; 2.Affiliated Hospital of Zunyi Medical College,Zunyi 563000,China)

Cerebrovascular disease,with high morbidity,mortality,and disability,is a great threat to the health of human beings,which has already caused great loss to individuals,families,and the society.Generally,the morbidity of ischemic cerebrovascular disease is higher than that of hemorrhagic cerebrovascular disease.Therefore,investigations of the mechanisms of ischemic cerebral injury and protection have always been the key points in the study of cerebrovascular diseases.The discovery of an effective therapy to prevent and treat nerve injury is the difficult and hot issues in this field.Ischemic postconditioning is one of the acceptable and effective treatments at present.Several reports have proved that cerebral ischemic injury will be reduced by short and nonfatal mild ischemia during cerebral ischemiareperfusion,which may be because that the neuroprotective substances in the cerebrum have been produced or increased by such short ischemia.In the present review,which neuroprotective substances are produced or increased by ischemic postconditioning and how they work are mainly discussed.

Ischemic postconditioning;Cerebral ischemia;Neuroprotective substance

湯波，1988年生，男，漢族，湖南益陽(yáng)人，碩士研究生，住院醫(yī)師，主要從事臨床住院醫(yī)師工作。*姚聲濤為本文通訊作者。