兒童支氣管哮喘的免疫機(jī)制以及白細(xì)胞介素-27在其治療中的潛在作用

胡旭華

皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院兒科，安徽蕪湖 241000

支氣管哮喘是兒童呼吸系統(tǒng)常見病，盡管目前國(guó)內(nèi)外對(duì)兒童哮喘發(fā)病的研究已取得較大的進(jìn)展，但其確切的發(fā)病機(jī)制仍未完全清楚。近年來(lái)研究結(jié)果顯示，細(xì)胞因子白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-27可以增強(qiáng)輔助性T細(xì)胞(helper T cell，Th)1免疫反應(yīng)，降低Th2免疫反應(yīng)，抑制過度的炎癥反應(yīng)，抑制Th17細(xì)胞分化及其細(xì)胞因子的產(chǎn)生，并且作用于調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，提示IL-27可能在哮喘的治療過程中起重要作用[1]。本文現(xiàn)對(duì)近年來(lái)有關(guān)IL-27在兒童支氣管哮喘治療中作用的相關(guān)研究作一綜述。

1 兒童支氣管哮喘與免疫反應(yīng)

目前，兒童支氣管哮喘與免疫的關(guān)系已經(jīng)成為研究重點(diǎn)，從免疫學(xué)方面可以分為3個(gè)階段:第一階段為致敏，第二階段為慢性過敏性炎癥，第三階段為慢性炎癥引起的氣道組織重構(gòu)。

1.1 兒童哮喘早期致敏與T細(xì)胞激活 研究證實(shí)，T細(xì)胞激活需要識(shí)別信號(hào)和激活信號(hào)[2]。識(shí)別信號(hào)具有抗原特異性，而激活信號(hào)無(wú)抗原特異性限制;識(shí)別信號(hào)的完成主要是B7(屬IgSF)和CD28(免疫球蛋白超家族成員)的結(jié)合。接受致敏原刺激的兒童哮喘患者與不接受體外致敏原刺激的過敏性哮喘患者相比，其B細(xì)胞表面的CD86(免疫球蛋白超家族成員)表達(dá)明顯增高。B7-1(即CD80，屬B7家族成員)僅在激活抗原遞呈細(xì)胞(antigen presenting cell，APC)后才表達(dá)，而B7-2主要持續(xù)表達(dá)于已經(jīng)激活的B細(xì)胞表面。CD28家族包括CD28分子和細(xì)胞毒性T細(xì)胞相關(guān)抗原(cytotoxic T lymphocyte associated antigen，CTLA)。在致敏原刺激下，B7與CD28結(jié)合后，在各種細(xì)胞表面有不同程度的表達(dá)，并且其可溶性成分在兒童哮喘患者血清中的濃度明顯增高。提示T細(xì)胞激活的重要原因有可能與B7和CD28的結(jié)合密切相關(guān)。

1.2 免疫功能紊亂與慢性過敏性炎癥階段的關(guān)系

1.2.1 CD4-T細(xì)胞分為 Th1和Th2兩類 Th1/Th2細(xì)胞平衡失調(diào)，導(dǎo)致機(jī)體免疫耐受損傷，是兒童哮喘發(fā)病的重要發(fā)病基礎(chǔ)[3-5]。Th1又稱炎癥T細(xì)胞，主要介導(dǎo)細(xì)胞免疫和炎癥反應(yīng)，對(duì)哮喘患者有保護(hù)作用。Th2主要參與B細(xì)胞增殖、抗體產(chǎn)生與速發(fā)型超敏反應(yīng)，參與哮喘的發(fā)病和氣道炎癥的形成[6-7]。研究發(fā)現(xiàn)，兒童哮喘發(fā)病時(shí)，Th1型免疫反應(yīng)減弱，Th2型免疫反應(yīng)則異常增強(qiáng)[8-9]。而且Th1占優(yōu)勢(shì)時(shí)，感染局限，預(yù)后良好;Th2占優(yōu)勢(shì)時(shí)，感染擴(kuò)散，預(yù)后不良。哮喘發(fā)病時(shí)，Th1型免疫反應(yīng)減弱，Th2型免疫反應(yīng)則異常增強(qiáng)。由此可見，Th2細(xì)胞的過度增高促使哮喘疾病的發(fā)生。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，B7/CD28協(xié)同刺激信號(hào)對(duì)Th2細(xì)胞的增多有十分重要的作用，阻斷B7/CD28可以使Th0型淋巴細(xì)胞向Th1和Th1型淋巴細(xì)胞分化，所以阻斷此途徑可以糾正Th1/Th2平衡失調(diào)，抑制哮喘的氣道炎癥、氣道高反應(yīng)性。[10]

1.2.2 Th2產(chǎn)生和增殖與樹突細(xì)胞、轉(zhuǎn)錄因子GATA-3的關(guān)系 樹突細(xì)胞(dendritic cells，DC)在體內(nèi)有許多亞群，各自發(fā)揮著不同的作用。研究發(fā)現(xiàn)，DC具有很強(qiáng)的異質(zhì)性，是機(jī)體免疫應(yīng)答的始動(dòng)者。在肺中，DC主要位于支氣管上皮和上皮下組織及支氣管淋巴組織中，上皮下組織中DC與T細(xì)胞形成特征性小簇[11]，在誘導(dǎo)肺部Th1/Th2免疫應(yīng)答以及誘導(dǎo)肺部免疫耐受中起重要作用。它主要往返于回流淋巴結(jié)和抗原之間，并在淋巴結(jié)處使T淋巴細(xì)胞活化。轉(zhuǎn)錄因子GATA-3是一種鋅指蛋白GATA家族成員，是Th1向Th2轉(zhuǎn)換的關(guān)鍵因子，只在Th2中表達(dá)，為Th2分化所必需。對(duì)小鼠研究中發(fā)現(xiàn)，分別將卵清蛋白和主要組織相容性復(fù)合體(major histocompatibility complex，MHC)-Ⅱ類卵清蛋白注射在小鼠氣管下，卵清蛋白組嗜酸粒細(xì)胞(EOS)和炎癥反應(yīng)增多，而MHC-Ⅱ類卵清蛋白組僅有輕微的EOS增高及炎癥反應(yīng)[12]。兩組小鼠縱隔淋巴結(jié)腫大，Th2分泌細(xì)胞因子增多，而肺組織產(chǎn)生的Th1遠(yuǎn)遠(yuǎn)少于縱隔淋巴結(jié)細(xì)胞。表明DC能通過調(diào)整回流至肺淋巴結(jié)的淋巴細(xì)胞和激活Th2反應(yīng)而產(chǎn)生哮喘樣反應(yīng)，且肺部機(jī)體環(huán)境有助于Th0向Th2轉(zhuǎn)化。因?yàn)樵陟o息狀態(tài)下，氣道上皮細(xì)胞可分泌前列腺素E2(prostaglandin E2，PGE2)，PGE2在生理濃度下就可啟動(dòng)Th2反應(yīng)[13]。因此，DC在Th2產(chǎn)生和增殖過程中有重要意義。文獻(xiàn)報(bào)道，轉(zhuǎn)錄因子GATA-3通過對(duì)IL-5基因的表達(dá)來(lái)控制EOS的產(chǎn)生，可見GATA-3與哮喘的發(fā)病有一定關(guān)系[14]。研究表明，GATA-3基因在哮喘大鼠肺組織中GATA-3基因異常表達(dá)，明顯高于正常人[15]。通過上述結(jié)果可以推測(cè)，GATA-3可正調(diào)控Th2細(xì)胞分化，負(fù)調(diào)控Th1細(xì)胞分化，以影響Th2細(xì)胞為主。Chakir等[16]在鼠脾淋巴細(xì)胞研究中發(fā)現(xiàn)T-bet通過抑制GATA-3的表達(dá)，阻斷GATA-3與Th2細(xì)胞因子作用，從而誘導(dǎo)Th2向Th1逆向轉(zhuǎn)化，也為兒童哮喘的治療提供了新的思路。

1.3 氣道重塑與免疫的關(guān)系 氣道重塑是兒童支氣管哮喘氣道發(fā)生不可逆性氣流阻塞及氣道高反應(yīng)性的重要原因。氣道重塑時(shí)，肺組織內(nèi)有多種細(xì)胞及其分泌的細(xì)胞因子參與。王傳夏等[17]在研究中發(fā)現(xiàn)，基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)-9和基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑(tissue inhibitor of metalloproteinase，TIMP)-1在哮喘大鼠的氣道重塑階段有著重要的作用。隨著哮喘大鼠發(fā)病時(shí)間的延長(zhǎng)，MMP-9和TIMP-1也逐步升高，在哮喘大鼠的氣道重塑階段，MMP-9和TIMP-1與其呈正相關(guān)。國(guó)外研究認(rèn)為，肺泡巨噬細(xì)胞(alveolar macrophage，AM)是肺部的主要免疫防御細(xì)胞，高表達(dá)的抑制炎癥介質(zhì)(如前列腺素F2)以及損傷后繼發(fā)的局部修復(fù)，都可能部分抑制氣道炎癥，具有保持Th1/Th2平衡、抑制炎癥介質(zhì)以及損傷后局部修復(fù)的特性[18-20]。同時(shí)，胞嘧啶-磷酸-鳥嘌呤寡脫氧核苷酸(CpG-ODN)對(duì)氣道重塑也有一定的抑制作用，其機(jī)制可能是通過抑制氣道轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(transforming growth factor，TGF)β1 而介導(dǎo)，已發(fā)現(xiàn)兒童哮喘患者氣道TGF-mRNA的表達(dá)明顯高于正常人。TGF-β1可抑制MMP，增強(qiáng)細(xì)胞外基質(zhì)的沉積。目前認(rèn)為TGF-β1主要作用于纖維母細(xì)胞，促進(jìn)膠原及纖維結(jié)合素等間質(zhì)成分的產(chǎn)生。這些發(fā)現(xiàn)均提示免疫與兒童哮喘的氣道重塑有密切聯(lián)系。

2 IL-27抑制炎癥反應(yīng)的作用機(jī)制

IL-27發(fā)揮炎癥抑制作用的機(jī)制目前有多種假說，可能與其抑制Th2、Th17和Th1免疫反應(yīng)，以及抑制單核巨噬細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞和DC的功能有關(guān)。Yoshida等[21]認(rèn)為，IL-27可以使已分化的T細(xì)胞轉(zhuǎn)變成為調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的另一亞群Tr1，并分泌免疫抑制因子IL-10從而發(fā)揮免疫抑制作用。有研究結(jié)果顯示，IL-27可以直接促進(jìn)CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞合成IL-10而產(chǎn)生免疫抑制作用[22]。另有實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，IL-27的抑制作用與抑制性細(xì)胞因子信號(hào)3的高度表達(dá)相關(guān)，IL-27通過誘導(dǎo)抑制性細(xì)胞因子信號(hào)3表達(dá)，抑制IL-2產(chǎn)生及其免疫作用的發(fā)揮進(jìn)而控制炎癥反應(yīng)，如抑制哮喘患者氣道炎癥反應(yīng)[23-24]。IL-27還可以降低血清中免疫球蛋E(immune globulin，IgE)以及突變性單核細(xì)胞趨化蛋白-1 水平[25]，抑制促炎因子 IL-2、IL-4 等分泌，限制炎癥反應(yīng)強(qiáng)度[26]。研究顯示，WSX-1-/-小鼠血清IgE水平明顯升高，氣道免疫反應(yīng)增強(qiáng)。同時(shí)IL-27在下調(diào)氣道高反應(yīng)性和肺部炎癥浸潤(rùn)過程中也起著重要作用，WSX-1-/-小鼠哮喘癥狀明顯加重，并且鼻內(nèi)給予IL-27和卵清白蛋白可以抑制卵清白蛋白誘導(dǎo)的氣道炎癥。Chae等[1]在韓國(guó)兒童中發(fā)現(xiàn)，IL-27 p28的基因多態(tài)性與哮喘易感性相關(guān)。

3 兒童支氣管哮喘的治療藥物

近年來(lái)，治療兒童支氣管哮喘的藥物主要包括吸入和全身用糖皮質(zhì)激素、白三烯調(diào)節(jié)劑、長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑、緩釋茶堿及抗IgE抗體等。吸入糖皮質(zhì)激素仍是用于治療哮喘最基本的藥物[27]。目前，長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)藥物發(fā)展較快，如沙美特羅和福莫特羅的平喘作用可持續(xù)12 h以上，對(duì)氣道炎癥有一定抑制作用。

4 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，IL-27可能對(duì)兒童哮喘的治療有重要作用，同時(shí)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)IL-27的血清水平可以作為評(píng)估兒童哮喘控制的一個(gè)重要參考指標(biāo)。這進(jìn)一步表明，IL-27可能對(duì)哮喘的治療有積極的應(yīng)用前景，使用含IL-27的生物制劑有可能成為未來(lái)治療兒童哮喘的一個(gè)發(fā)展方向。

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