Peutz-Jeghers綜合征與信號(hào)通路

曾 笛 王志青 徐曉平 李 冉 吳保平

Peutz-Jeghers綜合征與信號(hào)通路

曾 笛 王志青 徐曉平 李 冉 吳保平

本文通過介紹Peutz-Jeghers綜合征（PJS）的臨床特征及其致病基因LKB1，著重闡述了m TOR、Wnt/βcatenin、Hedgehog信號(hào)通路與PJS的聯(lián)系，明確信號(hào)通路的改變?cè)赑JS致病過程中所起的重要作用；目前已有一些信號(hào)通路抑制劑投入臨床應(yīng)用。因此，對(duì)信號(hào)通路的深入研究對(duì)PJS的靶向性治療具有重要意義。

Peutz-Jeghers綜合征；LKB1；信號(hào)通路

Peutz-Jeghers綜合征（Peutz-Jeghers syndrome,PJS）是以多發(fā)性錯(cuò)構(gòu)瘤樣胃腸道息肉和特定部位皮膚粘膜色素沉著為主要臨床表現(xiàn)，并具有高度腫瘤易感性的常染色體顯性遺傳性疾病，其臨床發(fā)病率約為1/50 000~1/200 000之間[1]。PJS患者10歲以前即可出現(xiàn)黑色素斑，而出現(xiàn)胃腸道癥狀及發(fā)現(xiàn)息肉的平均年齡在20歲左右，其主要胃腸道癥狀為胃腸道出血、梗阻、套疊、息肉惡變，且病情反復(fù)遷延[2]。目前主要治療手段為內(nèi)鏡下息肉切除和外科手術(shù)治療，但這些治療手段只能暫時(shí)解除患者的癥狀，并不能從病因上根治息肉的生長(zhǎng)。PJS患者需要反復(fù)入院進(jìn)行息肉切除而息肉卻持續(xù)生長(zhǎng)，直至息肉惡變的一個(gè)循環(huán)；這既耗費(fèi)了大量的財(cái)力和醫(yī)療資源，又不能使PJS患者的生活質(zhì)量得到明顯改善。細(xì)胞信號(hào)通路的異常通常是引起疾病發(fā)生的重要機(jī)制，隨著對(duì)PJS研究的深入，越來越多與PJS相關(guān)的細(xì)胞信號(hào)通路被發(fā)現(xiàn)。對(duì)這些細(xì)胞信號(hào)通路的研究有助于我們尋找更好的治療PJS的途徑，并進(jìn)一步從分子水平研究藥物對(duì)PJS的作用機(jī)制。本文簡(jiǎn)介PJS的基本特征及致病基因，重點(diǎn)闡述了目前與PJS有關(guān)的信號(hào)通路的研究進(jìn)展。

一、PJS的基本特征及致病基因

PJS是一種常染色體顯性遺傳綜合征，PJS的早期臨床表現(xiàn)為口唇粘膜的皮膚色素沉著伴胃腸道多發(fā)息肉，后期PJS患者表現(xiàn)為多器官組織的癌變。PJS息肉散布于胃腸道的各個(gè)部位，其息肉的病理學(xué)特征為：過度增生的黏膜肌層伸展入固有肌層而形成樹枝樣分叉，含有較多的杯狀細(xì)胞，并分泌粘液，即息肉呈典型的錯(cuò)構(gòu)瘤樣改變。近年研究表明，錯(cuò)構(gòu)瘤本身可能演變?yōu)橄倭龊桶创嬖谥慑e(cuò)構(gòu)瘤-腺瘤-腺癌的演變過程，也可能通過de novo的惡變途徑發(fā)生胃腸道及其它臟器的惡性腫瘤[1,3]。PJS患者發(fā)生良、惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于正常人群（HR 8.96），多數(shù)患者死于癌癥（67%）[4]。國(guó)外最新研究顯示，PJS患者首次被診斷出癌癥的平均年齡為45歲；其在40歲時(shí)累積患癌風(fēng)險(xiǎn)為20%；70歲時(shí)累積患癌風(fēng)險(xiǎn)則增加到76%，且女性患者患癌風(fēng)險(xiǎn)高于男性（HR 20.40）[4]；其家族惡性腫瘤發(fā)病率也較普通人群高15倍[5]。

LKB1（Liver Kinase B1）/STK11基因是目前公認(rèn)的PJS的致病基因[6]，該基因定位于19pl3.3；整個(gè)基因跨度為23 kb，包括10個(gè)外顯子，其中9個(gè)為編碼區(qū)，編碼一種為60KD的含有433個(gè)氨基酸殘基的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，其催化活性結(jié)構(gòu)域位于第49-309位氨基酸。LKB1作為一種抑癌基因，通過細(xì)胞信號(hào)通路傳導(dǎo)在細(xì)胞生長(zhǎng)、蛋白質(zhì)合成、細(xì)胞凋亡、自噬以及能量代謝的應(yīng)答調(diào)控等方面發(fā)揮重要作用[7]。LKB1基因的胚系突變是PJS的主要致病因素，也是易于罹患腫瘤的重要遺傳性基礎(chǔ)[8]。

二、PJS與信號(hào)通路

1.PJS與mTOR信號(hào)通路

哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin,mTOR）是一種高度保守的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，由2 549個(gè)氨基酸組成，分子量為289 kDa，屬于PIKK家族（PtdIns3K-related）。m TOR信號(hào)通路是細(xì)胞啟動(dòng)翻譯及細(xì)胞由G0/G1期進(jìn)入S期所必需的，是細(xì)胞合成和分解代謝的調(diào)節(jié)中心，與蛋白合成、細(xì)胞周期的調(diào)控密切相關(guān)[9]。目前研究認(rèn)為mTOR有兩種復(fù)合體存在于細(xì)胞中，即m TORC1與mTORC2；其中LKB1受細(xì)胞內(nèi)能量供應(yīng)、胞內(nèi)氧含量、營(yíng)養(yǎng)因子及LKB1基因本身突變的影響來激活其下游的蛋白激酶（AMPactivated protein kinase，AMPK），使AMPK磷酸化，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)m TORC1活性的負(fù)性調(diào)控[10]。激活后的mTORC1作用于其下游的兩個(gè)主要靶蛋白：p70核糖體蛋白S6激酶（p70 ribosomalprotein S6 kinases,p70S6K）和真核生物翻譯起始因子4E結(jié)合蛋白-1（4E-binding protein-1,4EBP1），而這兩種蛋白正是蛋白翻譯的重要調(diào)控因子。

p70S6K是核糖體40S小亞基S6蛋白激酶，可以激活S6，而S6可以提高5′-TOR（5′-term inal oligopyrim idine tract）mRNA的翻譯效率和表達(dá)；該類mRNA的翻譯產(chǎn)物包括多種翻譯元件成分，如核糖體蛋白、延伸因子EF1α等[11]；mTOR在磷酸化后激活p70S6K，而p-p70S6K是核糖體40S小亞基易于結(jié)合翻譯復(fù)合體，同時(shí)增加含5′-TOR的mRNA的翻譯效率及其表達(dá)[12]，進(jìn)而促進(jìn)了細(xì)胞的增殖。4E-BP1通過和eIF-4E的mRNA帽結(jié)合亞單位的結(jié)合抑制翻譯起始。4E-BP1和eIF-4E的結(jié)合依賴于4E-BP1的磷酸化狀態(tài)，正常情況下4E-BP1主要是非磷酸化的狀態(tài)。當(dāng)被相關(guān)刺激因素激活后，4E-BP1被m TOR磷酸化，降低了與eIF-4E的結(jié)合親和力，使分離出來的eIF-4E能與eIF-4A/-4B/-4G結(jié)合形成多亞單位的eIF-4F復(fù)合物，從而導(dǎo)致蛋白質(zhì)翻譯的起始[11]。在二者的作用下，使得mTOR通路在調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄水平、翻譯水平時(shí)核糖體的形成及蛋白質(zhì)的合成、細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖中起了重要作用。Corradetti等[13]人將LKB1基因轉(zhuǎn)染進(jìn)293T細(xì)胞及Hela細(xì)胞后發(fā)現(xiàn)，經(jīng)處理過的細(xì)胞明顯抑制m TOR、S6K、4E-BP1的磷酸化。PJS的病因就是LKB1基因發(fā)生突變，進(jìn)而導(dǎo)致LKB1所編碼的蛋白失活或者活性降低，即在PJS患者中LKB1/AMPK/m TOR信號(hào)通路會(huì)處于一個(gè)相對(duì)活化的狀態(tài)。Yalniz Z等[14]發(fā)現(xiàn)在PJS病人中LKB1基因的突變可明顯激活mTOR通路，使LKB1抑制細(xì)胞增殖的功能減弱。Am in等[15]則發(fā)現(xiàn)LKB1基因的突變通過激活mTOR，使HIF-1α（缺氧誘導(dǎo)因子-1α）表達(dá)增強(qiáng)，進(jìn)而使VEGF（血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子）的分泌增加，促進(jìn)病變處血管的生成。Shackelford、Robinson等[16-17]在PJS小鼠模型中證實(shí)了mTOR介導(dǎo)了相關(guān)腫瘤的形成。以上研究均表明，m TOR信號(hào)通路的異?；罨赑JS的形成中扮演了重要的角色。

2.PJS與W nt/β-catenin通路

Wnt信號(hào)通路是生物在進(jìn)化過程中的一條極其保守的信號(hào)傳導(dǎo)通路，它在細(xì)胞的分化、增殖和凋亡等生理活動(dòng)中，以及癌變、腫瘤侵襲等病理過程中均發(fā)揮了重要的調(diào)控作用[18-19]。經(jīng)典的WNT信號(hào)通路由β-鏈接素（β-catenin）、上皮鈣粘附蛋白（E-Cad）、周期素D1（cyclin-D1）、支架蛋白Axin（axisinhibition）、APC蛋白（adenomatouspolyposis coli）、和糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β）等組成。W nt信號(hào)通路被激活時(shí)，胞內(nèi)Dsh蛋白活化，并抑制由β-catenin、Axin、APC蛋白、GSK-3β等形成的降解復(fù)合體中關(guān)鍵成分GSK-3β的活性，使得GSK-3β不能磷酸化β-catenin，進(jìn)而避免了泛素蛋白酶對(duì)β-catenin的識(shí)別和降解，促使其在細(xì)胞質(zhì)中逐漸積聚。當(dāng)β-catenin在胞漿內(nèi)積累到一定量時(shí)就開始向細(xì)胞核內(nèi)轉(zhuǎn)移，并與核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子TCF/LEFs結(jié)合形成復(fù)合體，進(jìn)而啟動(dòng)通路下游基因產(chǎn)物表達(dá)（如：CyclinD1、c-myc等），并在細(xì)胞增殖、分化、凋亡及癌變過程中起重要作用[9]。當(dāng)Wnt信號(hào)通路失活時(shí)，β-catenin被蛋白酶降解，使得進(jìn)入核內(nèi)啟動(dòng)轉(zhuǎn)錄因子的β-catenin減少，失去對(duì)細(xì)胞的正常調(diào)控[9,20]。Ossipova等[21]研究表明LKB1是影響W nt/β-catenin通路的關(guān)鍵分子，并證實(shí)LKB1雖不能直接引發(fā)wnt通路的激活，但可作為β-catenin的上游調(diào)控因子調(diào)控Wnt通路相關(guān)基因的表達(dá)，是經(jīng)典W nt通路激活的必需因子；而Jian SF等[22]在此基礎(chǔ)上則證實(shí)了LKB1還可以直接與APC結(jié)合來調(diào)節(jié)Wnt/ β-catenin通路。Ma Y等[23]發(fā)現(xiàn)了Wnt/β-catenin信號(hào)通路在PJS息肉中激活，并認(rèn)為該通路的激活與LKB1的表達(dá)及PJS息肉的惡變有密切關(guān)系。夏歐東等[24]則發(fā)現(xiàn)在PJS息肉中Axin的表達(dá)低于正常腸粘膜組織，而Axin正是W nt通路的負(fù)性調(diào)控因子之一，其表達(dá)也與β-catenin的細(xì)胞核累積呈負(fù)相關(guān)；Axin表達(dá)降低致其誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡能力降低而導(dǎo)致胃癌發(fā)生，并與腫瘤的分期和淋巴轉(zhuǎn)移有關(guān)[25]。Nathalie Lin-Marq等[26]人則在PJS病人中發(fā)現(xiàn)了LKB1基因的突變體使得GSK-3β無法激活，進(jìn)而抑制wnt信號(hào)通路，也反映了PJS患者LKB1基因突變可以改變正常的Wnt/β-catenin通路從而致病。

3.PJS與Hedgehog信號(hào)通路

Hedgehog信號(hào)通路是胚胎期的重要信號(hào)通路之一，能夠有效調(diào)節(jié)細(xì)胞分化、增殖、上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化、干細(xì)胞自我更新以及協(xié)調(diào)組織器官的正常發(fā)育[27]。在人體存在3個(gè)Hedgehog的同源基因，分別是sonic hedgehog（SHH）、desert hedgehog（DHH）和indian hedgehog（IHH），其中以SHH最為保守，也最為人們所關(guān)注[27]。Hedgehog信號(hào)通路的主要蛋白有：HH配體蛋白、跨膜蛋白受體Patched（PTCH）、跨膜蛋白Smoothened（SMO），以及下游轉(zhuǎn)錄因子GLI（GLI1、GLI2、GLI3）[27]。HH通路激活有兩種激活方式:配體依賴性和非配體依賴性。配體依賴性激活方式為SHH過度表達(dá)，作用于PTCH后解除對(duì)Smo的抑制，被激活的Smo使已活化的HH通路下游轉(zhuǎn)錄因子GLI蛋白水解被抑制，GLI以全長(zhǎng)形式進(jìn)入細(xì)胞核，同時(shí)通過5個(gè)鋅指結(jié)構(gòu)域結(jié)合到靶基因的一段保守序列5′-TGG GTGGTC-3′上從而激活HH信號(hào)通路下游靶基因。非配體依賴性激活途徑因細(xì)胞膜受體PTCH發(fā)生基因突變致使相關(guān)功能缺失或細(xì)胞膜受體SMO發(fā)生功能獲得性基因突變，引發(fā)細(xì)胞一系列的功能改變，導(dǎo)致通路激活。而激活的通路抑制細(xì)胞凋亡、促進(jìn)細(xì)胞增殖。目前已在胃癌、食管癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌中發(fā)現(xiàn)了HH信號(hào)通路配體的異常激活[28]。結(jié)腸干細(xì)胞在結(jié)腸上皮隱窩底部不斷進(jìn)行不對(duì)稱分裂增殖，Hedgehog信號(hào)通路作為調(diào)節(jié)干細(xì)胞自我更新和調(diào)控上皮范圍內(nèi)細(xì)胞分化的重要通路之一，在組織的損傷和修復(fù)中發(fā)揮著啟動(dòng)正常干細(xì)胞自我更新的功能，而過渡的激活或是長(zhǎng)久的興奮卻可能誘使正常干細(xì)胞轉(zhuǎn)化成癌細(xì)胞，導(dǎo)致癌的發(fā)生[29]。蘇娟等[30]發(fā)現(xiàn)SHH蛋白及GLI1蛋白在PJS息肉中的表達(dá)量明顯高于正常腸粘膜組織，提示SHH/GLI1信號(hào)通路可能與PJS息肉的發(fā)生及惡變有關(guān)。Zhuang Z[31]等則通過體內(nèi)、體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)在靜默LKB1基因后，SMO、SHH和GLI1的表達(dá)明顯上升，提示LKB1是SMO下游的一個(gè)環(huán)節(jié)，而且LKB1可通過HH信號(hào)通路來抑制一些腫瘤的形成。

三、信號(hào)通路抑制劑可能成為PJS的靶向治療手段

PJS的發(fā)生、發(fā)展是一個(gè)十分復(fù)雜的過程，目前對(duì)它致病形成的認(rèn)知仍有局限性。其治療上的一個(gè)特點(diǎn)就是通過各種醫(yī)療手段切除息肉，但息肉卻無限制的反復(fù)生長(zhǎng)；因此，對(duì)PJS的預(yù)防性干預(yù)將會(huì)是該病的治療趨勢(shì)。細(xì)胞信號(hào)通路屬于復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)調(diào)控過程，其可通過存在的各種信號(hào)通路相互聯(lián)系、相互協(xié)同、相互抑制，并受其他細(xì)胞刺激等因素的調(diào)節(jié)；隨著對(duì)信號(hào)通路研究的不斷深入，也發(fā)現(xiàn)了PJS病變可引起多條信號(hào)通路的改變，這也為治療PJS提供了一個(gè)新的解決途徑：應(yīng)用通路抑制劑來治療PJS。WeiC等[32]發(fā)現(xiàn)mTOR抑制劑-雷帕霉素治療LKB1基因突變的小鼠時(shí)可顯著療效減少腸道錯(cuò)構(gòu)瘤樣息肉的發(fā)生。Robinson J等[17]則發(fā)現(xiàn)對(duì)LKB1（+/-）小鼠予以雷帕霉素后，小鼠腸道息肉的腫瘤血管化水平有明顯降低。這些研究均證明雷帕霉素對(duì)抑制PJS息肉發(fā)生發(fā)展具有靶向作用，盡管目前雷帕霉素有引起類糖尿病癥狀等副作用[33]，但這類藥物為PJS的靶向治療帶來了希望。而HH通路抑制劑Vismodegib已經(jīng)通過美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于高級(jí)基底細(xì)胞癌[34]。隨著對(duì)細(xì)胞信號(hào)通路在PJS致病原因中的不斷探索及轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的持續(xù)發(fā)展，將會(huì)出現(xiàn)更多與PJS致病的有關(guān)信號(hào)通路的抑制劑，并作為分子靶向藥物應(yīng)用于臨床。

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2015-01-12）

（本文編輯：肖冰）

10.3969/j.issn.1672-2159.2015.01.034

510515南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院消化內(nèi)科

吳保平，E-mail：bpwu@263.net

廣東省科技計(jì)劃項(xiàng)目（2013B021800144）