生長(zhǎng)抑素治療急性胰腺炎的研究進(jìn)展

郭現(xiàn)芳　勇　彤　張偉平

生長(zhǎng)抑素治療急性胰腺炎的研究進(jìn)展

郭現(xiàn)芳1勇彤2張偉平2

【提要】本文綜述了生長(zhǎng)抑素治療急性胰腺炎的研究進(jìn)展，重點(diǎn)討論其治療機(jī)理，同時(shí)評(píng)價(jià)其治療效果，對(duì)此領(lǐng)域的科學(xué)研究和臨床診治有參考價(jià)值。

生長(zhǎng)抑素；急性胰腺炎；治療機(jī)理；治療效果

近年來，世界各國(guó)胰腺炎發(fā)病人數(shù)逐年增加，增長(zhǎng)速度快，病死率高；急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）已成為人類生命的嚴(yán)重威脅。因此，對(duì)AP的預(yù)防和治療已經(jīng)成為醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的重要問題。AP是一個(gè)多種病因及一些病因不清所引起的疾病，膽結(jié)石、酒精、高脂血癥、高鈣血癥、藥物或毒素、逆行胰膽管造影（ERCP）、創(chuàng)傷、胰腺癌和Oddi括約?。⊿O）功能紊亂等都可能是AP的病因，但是，仍有大約10%～30%的病人為原因不清的特發(fā)性胰腺炎。其發(fā)病是多種因素引起的胰酶在胰腺器官內(nèi)被激活而導(dǎo)致胰腺組織自身消化、水腫、出血、甚至壞死的炎癥反應(yīng)。病情輕重不等，輕者表現(xiàn)為胰腺水腫，病情可呈自限性，預(yù)后良好。然而重癥急性胰腺炎患者表現(xiàn)為胰腺出血性壞死，累及多個(gè)臟器，病情兇險(xiǎn)，發(fā)展迅速，病死率高。常并發(fā)休克、全身炎性反應(yīng)綜合征（SIRS）和多臟器功能衰竭（MODS）。是高危急腹癥之一，約占AP的15%～20%［1］，病情非常危險(xiǎn)，在標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范的治療下死亡率仍高達(dá)20%～36%［2-3］。近年來隨著對(duì)AP的發(fā)病機(jī)理及病程演變過程的進(jìn)一步深入研究，加上影像診斷技術(shù)、抗生素和抑酶藥物的發(fā)展，同時(shí)參照2002年國(guó)際胰腺病學(xué)會(huì)采用循證醫(yī)學(xué)方法制定的《AP外科處理指南》的ll條建議［4］，對(duì)AP的治療已經(jīng)逐漸統(tǒng)一于個(gè)體化的治療方案原則和以保守治療為主、適時(shí)外科干預(yù)的綜合治療模式。一些有效的干預(yù)措施如：內(nèi)鏡下括約肌切開術(shù)或膽管引流術(shù)在治療膽源性胰腺炎是有效的［5］；然而內(nèi)鏡下逆行胰膽管造影并不適應(yīng)所有病人。已經(jīng)提出的其他的治療AP模式仍存在爭(zhēng)議。

在AP的臨床治療及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究中，生長(zhǎng)抑素（somatostatin，SS）及其類似物被廣泛應(yīng)用，SS類似物主要是指八肽（奧曲肽、善寧、善得定）及十四肽（思他寧）。但其對(duì)AP的治療作用機(jī)制尚未完全明了。

SS是1973年首先從下丘腦分離出的一個(gè)具有14個(gè)氨基酸的肽類激素，是一種抑制多種激素釋放的調(diào)節(jié)肽；具有抑制垂體分泌生長(zhǎng)激素，抑制胰、膽以及胃腸道消化酶的分泌，可抑制胃酸分泌，升高胃內(nèi)pH值，松弛Oddis括約肌，刺激網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)，保護(hù)細(xì)胞功能等。因此，SS主要用于治療AP、胰腺損傷或胰腺手術(shù)后應(yīng)激性胰酶的分泌和并發(fā)癥［6］；另外，還能抑制門脈高壓引起的食管胃底靜脈曲張破裂出血、應(yīng)激性潰瘍及其他原因引起的消化道出血。在國(guó)內(nèi)關(guān)于AP，尤其是重癥胰腺炎治療指南中，對(duì)SS及其類似物在抑制胰酶和細(xì)胞因子級(jí)聯(lián)反應(yīng)中的地位給予肯定性的評(píng)價(jià)［7-8］。但在歐美等一些國(guó)家AP治療指南中，SS卻并不被推薦使用。

SS治療AP是否有效一直存在爭(zhēng)議，在德國(guó)進(jìn)行的一項(xiàng)評(píng)估SS對(duì)重型胰腺炎療效的雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（治療組36例，對(duì)照組41例）未能證實(shí)SS對(duì)血清淀粉酶、血白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血清鈣和止痛劑的需要有顯著影響，治療組死亡率稍低但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，結(jié)論為SS對(duì)治療無任何好處［9］。

但也有許多報(bào)道明確證明SS可顯著降低重癥胰腺炎的并發(fā)癥和死亡率，對(duì)治療有效［10］。其治療機(jī)制如下。

一、治療機(jī)理研究

1.SS能抑制胰腺分泌，松弛括約肌，降低胰管內(nèi)壓力，還能減少胰管內(nèi)胰液進(jìn)入胰腺組織，從而減輕胰腺的自身消化作用［11-12］。SS對(duì)奧迪氏括約肌活性有抑制性作用；SS可明顯下降奧迪氏括約肌基礎(chǔ)壓從而使胰腺分泌物自由進(jìn)入十二指腸，而在奧迪氏括約肌基礎(chǔ)壓下降后十二指腸液反流的現(xiàn)象卻鮮有報(bào)道［13］。SS能與胰腺細(xì)胞表面的SS受體結(jié)合，通過抑制腺苷環(huán)化酶的活性和減少乙酰膽堿的釋放，可直接降低胰腺外的分泌功能，減少AP的出血量，從而達(dá)到抑制炎癥，減輕胰腺的自身消化，緩解臨床癥狀的作用，是治療AP的有效藥物［14］。

2.刺激肝網(wǎng)狀系統(tǒng)從而減少內(nèi)毒素血癥

SS能一定程度刺激患者體內(nèi)的網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞系統(tǒng)，增加其細(xì)胞的吞噬功能，有效地消除患者血液中的內(nèi)毒素，進(jìn)而降低因內(nèi)毒素的緣故而誘發(fā)細(xì)胞因子的釋放過量，有效緩解全身的炎癥反應(yīng)［15］。

3.抑制血小板活化因子釋放［16］

AP發(fā)病過程中常伴有凝血和纖溶系統(tǒng)的功能障礙，血小板參數(shù)出現(xiàn)一定程度的改變；AP早期，血小板水平降低，而活性增加［17］。血小板數(shù)目的減少與全身炎癥反應(yīng)綜合癥有關(guān)［18］。SS治療后可使血小板活性降低，從而阻止AP的進(jìn)一步惡化，使病情逐漸好轉(zhuǎn)，改善AP的預(yù)后。

4.對(duì)胰腺的細(xì)胞保護(hù)作用

通過調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的作用環(huán)節(jié)和前列腺素的產(chǎn)生來降低毒素對(duì)胃黏膜、胰腺及肝臟細(xì)胞損害，促進(jìn)胰腺細(xì)胞損傷的愈合［19］。

5.免疫調(diào)節(jié)作用

AP病程中存在一個(gè)炎癥免疫過激和免疫抑制先后并存的病理過程，這一免疫異常也反映在AP的臨床過程中。胰腺炎發(fā)病初期為急性炎癥反應(yīng)期，臨床主要表現(xiàn)為全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS）和多器官功能不全與衰竭；兩周后免疫過激逐漸平息，而因免疫抑制所致的胰腺和全身感染成為疾病的主要趨勢(shì)。由此可見，免疫異常在急性胰腺炎的病程演變中起著極其重要的作用；而調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)強(qiáng)度使炎癥和抗炎癥反應(yīng)維持在一種低水平的平衡狀態(tài)，乃是治療胰腺炎的最為合理的措施［20］。AP時(shí)細(xì)胞因子的增加與AP的全身炎癥反應(yīng)過激有關(guān)，SS抑制多種細(xì)胞因子活性故能緩解AP炎癥過激反應(yīng)，從而減少AP時(shí)的器官功能損害等并發(fā)癥。SS的免疫調(diào)節(jié)作用是一種雙向調(diào)節(jié)作用，既抑制致炎細(xì)胞因子TNF-n、IL-6的活性，同時(shí)也抑制了抗炎細(xì)胞因子TGF-13和IL-10的活性，從而維持機(jī)體的炎癥與抗炎反應(yīng)處于一種低水平的平衡狀態(tài)，有助于緩解可能發(fā)生的SIRS和代償抗炎癥反應(yīng)綜合征（CARS）［21］。這可能是SS治療AP另一重要的作用機(jī)制。

6.恢復(fù)正常的胃腸動(dòng)力

AP常常并發(fā)胃腸功能紊亂，出現(xiàn)腸麻痹、胃儲(chǔ)留等，SS能使胃腸功能盡快恢復(fù)，能保護(hù)胃腸黏膜和改善胃腸動(dòng)力，有效防止了AP的進(jìn)一步發(fā)展和并發(fā)癥的發(fā)生［22］。

7.細(xì)胞凋亡作用

AP不同模型中炎癥嚴(yán)重程度與細(xì)胞凋亡呈負(fù)相關(guān)［23］。細(xì)胞凋亡時(shí)細(xì)胞內(nèi)成分（包括多種酶原）釋放到細(xì)胞外大大減少，因而周圍炎癥反應(yīng)減輕。因此，誘導(dǎo)損傷的胰腺細(xì)胞凋亡以減輕炎癥反應(yīng)不失為治療AP的新策略。臨床應(yīng)用SS治療AP已有多年，對(duì)其作用機(jī)制頗有爭(zhēng)議，如SS的抑酶作用，AP時(shí)血胰酶增高主要為胰腺細(xì)胞消化酶溢出之故，而非合成、分泌增加［24］。AA治療AP的機(jī)制可能是誘導(dǎo)損傷的胰腺細(xì)胞凋亡以減輕炎癥反應(yīng)［25］。

8.對(duì)胰腺微循環(huán)作用

近年來諸多研究表明，胰腺微循環(huán)障礙是SAP機(jī)制中的始動(dòng)、持續(xù)和加劇損害的因素。SS的干預(yù)可以改善胰腺微循環(huán)的血流灌注量，還可改善血流及胰腺組織中的前列腺素R（PGB）、血栓素B2（TXB2）和6-酮-前列腺素F1a（6-Keto-PGFla）的水平，減少微循環(huán)內(nèi)微血栓的形成，通過對(duì)花生四烯酸衍生物異常代謝的矯正，改善胰腺組織的微循環(huán)，并起到細(xì)胞保護(hù)的作用［26］。然而，也有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，SS并不改善重度急性胰腺炎的胰腺組織的氧分壓、平均動(dòng)脈壓、動(dòng)脈血?dú)饧凹t細(xì)胞比容，認(rèn)為SS的干預(yù)并不改善重度急性胰腺炎的微循環(huán)［27］，其作用有待于進(jìn)一步研究探討。

二、治療效果評(píng)價(jià)

隨著人們生活水平的提高和生活節(jié)奏的加快，AP已成為臨床較為常見的疾??；所有年齡的人群均可發(fā)病。AP的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，目前認(rèn)為主要是由多種誘因引起各種胰酶的異常激活，致使胰腺細(xì)胞自身溶解和破壞，出現(xiàn)全身炎癥反應(yīng)綜合征，使機(jī)體處于免疫變態(tài)反應(yīng)狀態(tài)。過度激活的白細(xì)胞，釋放大量氧自由基及炎癥遞質(zhì)，產(chǎn)生級(jí)聯(lián)放大反應(yīng)。加重了局部病理變化，并參與胰腺組織及胰外器官損傷，導(dǎo)致多器官功能不全綜合征，甚至多器官功能衰竭［28］。能否迅速有效地阻止胰酶的釋放和激化，阻斷胰腺自身消化，對(duì)AP的預(yù)后起著至關(guān)重要的作用。SS是一種較好的胰液及胰酶分泌抑制劑，在AP發(fā)病初期開始應(yīng)用［29-30］，適當(dāng)?shù)赜盟巹┝浚? 1］及給藥途徑［32］均能在一定程度上控制病情發(fā)展，減少并發(fā)癥的發(fā)生，從而縮短臨床治愈時(shí)間。SS在建立的試驗(yàn)性胰腺炎動(dòng)物模型中，能有效地降低胰腺炎的死亡率，促進(jìn)血淀粉酶恢復(fù)正常。隨著對(duì)AP及SS臨床研究的進(jìn)一步深入，及時(shí)運(yùn)用SS治療AP已經(jīng)成為AP治療的趨勢(shì)。SS已經(jīng)成為治療AP必須應(yīng)用的藥物之一已經(jīng)被多數(shù)學(xué)者認(rèn)同。然而許多臨床試驗(yàn)未能證實(shí)其降低AP死亡率有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此SS在臨床治療AP特別是急性重癥胰腺炎中的治療作用仍需做長(zhǎng)期全面的評(píng)估。而SS在使用上還有眾多的問題需要解決。因此加大對(duì)SS的給藥時(shí)間、用藥劑量、給藥途徑等方面研究的力度也很有必要。

1張建新，金洲祥，王向顯，等.APACHE-O評(píng)分系統(tǒng)對(duì)急性胰腺炎預(yù)測(cè)價(jià)值分析.外科理論與實(shí)踐，2007，12（6）：593-594.

2黃志強(qiáng).肝膽胰外科聚焦.北京：人民軍醫(yī)出版社，2005：434-440.

3Chiang DT，Anozie A，F(xiàn)leming WR，et a1.Comparative study on acute pancreatitis management.ANZ J Surg，2004，74（4）：218-221．

4冀志強(qiáng).急性胰腺炎的治療進(jìn)展.醫(yī)學(xué)理論與實(shí)踐，2009，22（5）：536-538.

5柴琛，曹農(nóng)，李強(qiáng)，等.內(nèi)鏡治療急性膽源性胰腺炎的系統(tǒng)評(píng)價(jià).世界華人消化雜志，2010，18（4）：404-408.

6秦興雷，石景森，張練，等.生長(zhǎng)抑素治療急性胰腺炎的臨床研究.中華普外科雜志，2000，15（10）：603-605.

7巫協(xié)寧.重癥急性胰腺炎治療指南.胃腸病學(xué)，2002，7（4）：232-233.

8中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)胰腺疾病學(xué)組.中國(guó)急性胰腺炎診治指南（草案）.中華消化雜志，2004，24（3）：190-192．

9Usuadel KH，Uberla KK，Leuschner M．Treatment of acute pancreatitis with somatostatin：results of the mulficenter double-blind trial（APTS-study）（Abstract）．Dig Dis Sei，1985，30：A32.

10 Wang G，Wen J，Wilbur RR，et al.The effect of somatostatin，ulinastatin and Salvia miltiorrhiza on severe acute pancreatitis treatment.Am J Med Sci，2013，346（5）：371-376.

11張?jiān)浦?，陳?生長(zhǎng)抑素治療急性胰腺炎臨床療效觀察.中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥，2011，6（19）：181-182.

12李麗欣.生長(zhǎng)抑素治療急性胰腺炎療效分析.現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生，2009，25（11）：1666.

13 Bauer W，Briner U，Doepfner W，et al.SMS 201-995：a very potent and selective octapeptide analogue of somatostatin with prolonged action.Life Sci，1982.31（11）：1133-1140.

14郭保華.生長(zhǎng)抑素治療重癥急性胰腺炎的療效觀察.昆明醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2010，13（4）：86-87.

15宋執(zhí)華，金偉，張銀華，等.國(guó)產(chǎn)十四肽生長(zhǎng)抑素治療重癥急性胰腺炎的臨床研究.中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2010，19（29）：172-173。

16鐘英強(qiáng)，文卓夫.生長(zhǎng)抑素對(duì)急性胰腺炎患者血小板參數(shù)的影響.臨床消化病雜志，2000，12（2）：56-58.

17王昌成，馬興剛，徐淮，等.血清IL26，IL28和TNF2α在早期診斷重癥急性胰腺炎中的價(jià)值.中華急診醫(yī)學(xué)雜志，2001，10（4）：252-253.

18鐘榮德，龔福林，方景云.復(fù)方丹參注射液和生長(zhǎng)抑素聯(lián)用治療急性胰腺炎36例.臨床薈萃，2010，25（19）：1722-1723.

19李弼民，束萱，王纓.思他寧治療急性胰腺炎的臨床研究.實(shí)用臨床醫(yī)學(xué).2003，4（5）：4-6．

20陳曉理，吳浩，黃興蘭，等.生長(zhǎng)抑素對(duì)急性胰腺炎免疫異常的雙向調(diào)節(jié)作用，華西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2002，33（2）：238-240.

21葉欣，趙洪川.急性重癥胰腺炎與全身炎癥反應(yīng)綜合征的發(fā)病機(jī)制及相互關(guān)系.中日友好醫(yī)院學(xué)報(bào)，2010，24（4）：248-249．

22陳志清，楊霞，吳中.急性胰腺炎治療中生長(zhǎng)抑素對(duì)胃腸動(dòng)力的作用分析.中國(guó)衛(wèi)生產(chǎn)業(yè)，2013（8）：158，160.

23 Kaise AM，Saluja AK，Sengupta A，et al.Relationship between severity，necrosis and apoptosis in five models of experimental acute pancreatitis.Am J Physiol，1995，269（5 Pt l）：C1295-C1304.

24 Buchler MW，Binder M，F(xiàn)riess H.Role of somatostatin and its analogues in the treatme-nt of acute and chronic pancreatitis.Gut，1994，35（3 suppl）S15-S19.

25袁耀宗，龔自華，樓愷嫻，等.生長(zhǎng)抑素對(duì)急性胰腺炎胰腺細(xì)胞凋亡作用機(jī)制的初步研究.上海醫(yī)學(xué)，2000，23（2）：67-69.

26 Wu JX，Yuan YZ，Xu JY，et a1.Changes in somatostatin receptor expression of the pancreas and effectiveness of octreotide in rats with acute necroting pancreafitis.Chin J Dig Dis，2004，5（1）：35-39.

27 Phi M，Alhan E，Kucuktuh U，et al.The effects of somatostatin on the microperfusion of the pancreas during acute necrotizing pancreatitis in rats.Hepatogastroenterology，2002，49（45）：833-837.

28 Norman J.The role of eytokines in the pathogeneais of acute pancreatitia.Am Jsurg，1998，175（1）：76.

29包宏.注射用生長(zhǎng)抑素對(duì)急性胰腺炎早期治療的療效觀察.中國(guó)社區(qū)醫(yī)師，2014，30（12）：43，45.

30 Kafali ME，Gul M，Alptekin H，et al.Is there a relationship between beginning time and efficiency of octreotide in the treatment of experimental acute pancreatitis？J Korean Surg Soc，2012；82（5）：296-301.

31 Wang R，Yang F，Wu H，et al.High-dose versus low-dose octreotide in the treatment of acute pancreatitis：a randomized controlled trial.Peptides，2013，40：57-64.

32 Zhou MT，Chen BC，Sun HW，et al.Continuous regional arterial infusion with fluorouracil and octreotide attenuates severe acute pancreatitis in a canine model.PLoS One，2012；7（5）：e37347.

2014-09-24）

（本文編輯：鞏蘭波）

10.3969/j.issn.1672-2159.2015.04.057

1 830054新疆建設(shè)職業(yè)技術(shù)學(xué)院醫(yī)務(wù)室；2 830000蘭州軍區(qū)烏魯木齊總醫(yī)院消化科

張偉平，E-mail：16491195@qq.com