腦膠質瘤浸潤程度的擴散張量成像研究進展

基金項目：

山東省自然科學基金“膠質瘤的多模MR影像遺傳學研究”(編號：ZR2014HL084)

作者單位：

1.貴陽醫(yī)學院，貴陽 550004

2.煙臺毓璜頂醫(yī)院放射科，煙臺264000

通訊作者：

高波，E-mail：gygb2004@163.com

收稿日期：2014-09-13

接受日期：2014-11-25

文獻標識碼：A

DOI: 10.3969/j.issn.1674-8034.2015.03.013

申旭東, 沈桂權, 高波. 腦膠質瘤浸潤程度的擴散張量成像研究進展. 磁共振成像, 2015, 6(3): 221-224.

[摘要] 膠質瘤是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見的腦內腫瘤，其中多數(shù)為惡性。腫瘤表觀遺傳學和浸潤性生長的異質性是造成腦膠質瘤缺乏有效治療、預后較差的主要原因。近年來應用DTI技術定量研究膠質瘤的病理學分級、浸潤程度以及表觀遺傳學均有較多進展，作者就其最新研究成果作一綜述。

Research progress of diffusion tensor imaging in gliomas invasion

SHEN Xu-dong 1, SHEN Gui-quan 1, GAO Bo 2*

Guiyang Medical College, Guiyang 550004, China

Department of Radiology, Yantai Yuhuangding Hospital, Yantai 264000, China

*Correspondence to: Gao B, E-mail: gygb2004@163.com

Received 13 Sep 2014, Accepted 25 Nov 2014

Abstract Gliomas are the most common intracranial neoplasm of central nervous system, most of which are malignant tumors. The heterogeneities of their infiltration and epigenetics contribute to lack of effective treatment and unfavorable prognosis. In recent years, the applications of DTI technique to glioma grading, infiltration and epigenetics have gained much progress, the latest researches of which were reviewed. Key words Gliomas; invasion; Magnetic resonance imaging

腦膠質瘤患者預后與腫瘤是否被徹底切除密切相關，但其浸潤性使膠質瘤難以被徹底切除 [1]。明確膠質瘤浸潤范圍對臨床醫(yī)師制定最佳治療方案以及判斷預后具有重要意義。目前評價膠質瘤浸潤程度主要采用常規(guī)MR檢查，但常規(guī)MRI檢查顯示的腫瘤邊界并非是腫瘤真正的邊界。擴散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)通過評價腦膠質瘤對白質纖維束水分子擴散運動狀態(tài)的改變判斷其浸潤程度 [2]；擴散張量纖維束成像(diffusion tensor tractography，DTT)還可顯示腫瘤與纖維束的關系 [3]；DTI定量參數(shù)與腫瘤基因型進行關聯(lián)分析可推測腫瘤基因突變情況。這些研究對進一步判斷膠質瘤浸潤程度具有重要臨床應用價值。

1　DTI各項參數(shù)在評價膠質瘤浸潤性中的價值

評估腫瘤的浸潤范圍對最大程度地切除腫瘤及術后的放、化療非常重要 [4]。高級別膠質瘤呈浸潤性生長，造成白質纖維束髓鞘和軸突膜的破壞，腫瘤中央壞死導致神經(jīng)纖維崩解。DTI評價膠質瘤浸潤性包括擴散的各向異性程度和受限程度兩方面 [5]。

1.1 DTI各向異性參數(shù)對膠質瘤浸潤性的評價

腦腫瘤對白質纖維結構的改變理論上均可導致水分子擴散各向異性程度不同程度增加。DTI各向異性參數(shù)包括各向異性分數(shù)(fractional anisotropy，F(xiàn)A)和相對各向異性指數(shù)(relative anisotropy index，RAI)等，F(xiàn)A、RAI值均代表水分子在擴散主向量軸上的運動強度。Price等 [6-7]應用DTI分析腦腫瘤的浸潤性作了一系列研究，他們對20例膠質瘤和轉移瘤患者行DTI和T2WI掃描，比較不同腫瘤級別、不同感興趣區(qū)之間RAI值的差異，發(fā)現(xiàn)高級別膠質瘤DTI顯示的異常明顯大于T2WI顯示的水腫范圍，DTI表現(xiàn)異常而T2WI表現(xiàn)正常的水腫外區(qū)RAI降低，作者推測水腫外區(qū)RAI降低可能間接反映白質的破壞，而這種破壞最有可能是腫瘤細胞浸潤導致的。同時他們還選擇不同類型幕上腫瘤行DTI掃描，研究結果表明DTI各向異性參數(shù)可作為評估腫瘤浸潤程度的指標，并指出選擇不同的研究區(qū)域作組織活檢，進行腫瘤細胞計數(shù)和細胞密度分析，可能是深入研究DTI各向異性參數(shù)臨床意義的最佳途徑。膠質母細胞瘤(glioblastoma multiforme，GBM)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性程度最高的腫瘤。Gupta等 [8]研究顯示膠質母細胞瘤FA值從低到高依次是中央壞死區(qū)、腫瘤實質強化區(qū)及瘤周正常白質區(qū)，GBM囊變壞死區(qū)、腫瘤實質區(qū)及瘤周水腫區(qū)的FA值均與正常白質區(qū)有顯著統(tǒng)計學差異。Toh等 [9]對15例GBM和26例囊性腦轉移瘤研究發(fā)現(xiàn)：轉移瘤和GBM囊性部分FA值、線性張量(linear tensor Cl)、平面張量(planar tensor Cp)和球張量(spheric tensor Cs)值較腫瘤水腫區(qū)域、腫瘤強化區(qū)域和正常白質有顯著統(tǒng)計學差異；腫瘤強化區(qū)域是惟一可將腦GBM和囊性轉移瘤進行鑒別的區(qū)域，相對囊性轉移瘤，膠質母細胞瘤腫瘤強化區(qū)域有顯著更高的FA值，較高的線性張量、較高的平面張量和更低的球形張量值。這些研究表明，各向異性參數(shù)可間接反映腫瘤浸潤程度，各向異性參數(shù)值反映了腫瘤病理學改變，從而對不同類型的腫瘤進行鑒別。

1.2 DTI擴散受限參數(shù)對膠質瘤浸潤性的評價

DTI擴散受限參數(shù)可用表觀擴散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)和平均擴散率(mean diffusivity，MD)等表示，代表水分子擴散運動能力。Stadlbauer等 [10]通過對20例膠質瘤患者77處ROI進行MD值測定，同時對這些區(qū)域進行活檢，并對腫瘤細胞數(shù)目、腫瘤細胞浸潤百分比進行測定，發(fā)現(xiàn)MD值與腫瘤細胞數(shù)目、腫瘤細胞浸潤百分比呈負相關。一般認為腫瘤擴散系數(shù)的決定因素主要有腫瘤細胞密度、腫瘤基質以及纖維化、膠質成分等，其中膠質細胞密度是最主要的決定因素 [11]。吳靜等 [12]將GBM腫瘤實變區(qū)、瘤內壞死囊變區(qū)、瘤周水腫區(qū)以及對側正常白質區(qū)進行研究，發(fā)現(xiàn)腫瘤相關區(qū)域的ADC值均較對側白質區(qū)高，而腫瘤壞死囊變區(qū)平均ADC最高，壞死囊變區(qū)平均ACD值相對其他三個區(qū)域具有顯著性差異，從而認為ADC值可用于區(qū)分GBM周圍正常白質、水腫區(qū)和腫瘤強化邊緣。因此，腦腫瘤細胞增生及對周圍組織結構的破壞可導致腫瘤組織及腫瘤周圍組織水分子擴散運動能力改變，MD、ADC值可反映了腫瘤病理特征及浸潤性。

1.3 擴散張量纖維束成像評價膠質瘤對白質纖維束的浸潤程度

擴散張量纖維束成像評估腫瘤對白質纖維束的影響可通過測量纖維束局部水分子擴散各向異性程度、運動受限程度參數(shù)、纖維密度指數(shù)(fiber density index，F(xiàn)Di)以及腫瘤引起白質纖維束的改變(壓迫、浸潤、破壞)等方法衡量。DTT研究主要集中在皮質脊髓束和胼胝體聯(lián)合纖維，因為皮質脊髓束的損傷可導致四肢骨骼肌運動障礙，可為臨床醫(yī)生評價術前肌力降低和術后肌力恢復情況提供參考；如果腫瘤細胞沿胼胝體聯(lián)合纖維擴散到對側大腦半球，就會影響患者的預后和治療 [13]。Stadlbauer等 [14]對48例膠質瘤研究，發(fā)現(xiàn)患側胼胝體纖維FDi較對側顯著降低，患側高級別膠質瘤和低級別膠質瘤FDi有差異，高級別膠質瘤瘤周纖維束N-乙酰天冬氨酸(NAA)峰減低、FDi減少，代表神經(jīng)結構及纖維束完整性受到破壞。Kallenberg等 [13]對31例膠質瘤研究發(fā)現(xiàn)：31例腦腫瘤患者胼胝體聯(lián)合纖維ADC值顯著大于健康對照組，相對健康對照組22例無胼胝體受累病人FA值無顯著差異，9例胼胝體纖維受累病人FA值較對照組減低，有統(tǒng)計學差異；通過常規(guī)T1WI、T2WI 和FLAIR序列掃描觀察到胼胝體聯(lián)合纖維有浸潤組和無浸潤組患者中位生存期無顯著差異，但31例腫瘤患者中胼胝體ADC值最低的5例患者較ADC值最高的5例患者生存時間長，有統(tǒng)計學差異。DTT可顯示腦腫瘤與白質纖維束的空間關系，通過量化指標評估纖維束浸潤的程度，可評價患者生存質量、預測生存期。

1.4 擴散峰度成像評價不同級別腦膠質瘤浸潤性的差異

擴散峰度成像(diffusion kurtosis imaging，DKI)是基于DTI技術的延伸，DKI為描繪組織內非正態(tài)分布水分子擴散的磁共振成像方法。近年來DKI對不同級別腦腫瘤浸潤差異的研究逐漸增多。Van Cauter等 [15-16]對不同級別腦膠質瘤浸潤性的差異做了一系列研究，他們測量17例高級別膠質瘤和11例低級別膠質瘤實質部分FA值、MD值、平均峰度(mean kurtosis，MK)值、徑向峰度(radial kurtosis，RK)值及軸向峰度(axial kurtosis，KA)值，高級別膠質瘤平均、徑向及軸向峰度值明顯高于低級別膠質瘤，F(xiàn)A值及MD值在高低級別膠質瘤無顯著差異。他們又測量22例高級別膠質瘤和14例低級別膠質瘤實質部分MD、FA及MK值，相對低級別膠質瘤，高級別膠質瘤MK值顯著增高，高級別膠質瘤MD值顯著降低，而FA值在高低級別膠質瘤中無顯著差異。相對DTI和DWI，DKI評價不同級別腫瘤浸潤差異明顯優(yōu)于前兩者，DKI對腫瘤分級方面較DTI可能更具優(yōu)勢。

2　影像遺傳學對腦膠質瘤浸潤性的評價

目前已有證據(jù)表明，組織特征相同或相似的膠質瘤可以具有不同的分子遺傳學表型，預測病人的治療結果和治療反應不能單憑組織病理學特性，分子遺傳學表型具有更大的預測價值和預后意義 [17]。影像遺傳學是指用影像學的方法來研究遺傳對不同個體所產(chǎn)生影響，是遺傳關聯(lián)分析方法的一種。06-甲基鳥嘌呤-DNA-甲基轉移酶(06-methylguanine-DNA methyhransferase，MGMT)定位于10q26，細胞的修復能力取決于MGMT在細胞內的含量和合成速率，而MGMT基因啟動子甲基化可以導致基因沉默和抑制蛋白合成，阻礙DNA的修復。Sunwoo等 [18]研究顯示：MGMT基因的表達與ADC值、生存期顯著相關，MGMT啟動子甲基化有較高的最低ADC值，而且他們存活時間比那些沒有MGMT啟動子甲基化患者存活時間長。Ki-67是一種用于標記細胞增殖狀態(tài)的抗原，可用于反映膠質瘤增殖活性和惡性程度，且可能影響腦膠質瘤患者預后。Sunwoo等 [18]也將ADC值與Ki-67進行研究，結果顯示ADC與Ki-67呈負相關。Zikou等 [19]應用DTI和磁共振腦灌注成像對17例膠質母細胞瘤術后研究后發(fā)現(xiàn)：Ki-67指數(shù)和ADC顯著相關，Ki-67與相對腦血容量(rCBV)及相對平均通過時間(rMTT)病灶/正常比值具有顯著相關的趨勢，ADC、rCBV及rMTT腫瘤/正常組織比值可能代表GBM細胞增生的指標?；谒肿訑U散運動原理的磁共振成像用于影像遺傳學研究可推測腫瘤基因突變情況、腫瘤分子生物學行為，這對膠質瘤患者治療和預后具有重要臨床意義。

3　DTI臨床應用價值及前景

臨床上腦膠質瘤的治療原則是最大程度地切除腫瘤 [20]，明確腦膠質瘤浸潤程度對徹底切除腫瘤具有指導意義。DTT對白質纖維束可視化成像可以指導外科醫(yī)師能夠更好地選擇手術方式和切除范圍 [21]，從而避免造成病人術后神經(jīng)功能障礙和腫瘤殘留 [22]。DTI新技術包括DKI和擴散頻譜成像(diffusion spectum imaging，DSI)等 [23]，DKI相對DTI能顯示更細微的組織結構，DSI可顯示大腦交叉走行的白質纖維。DTI定量參數(shù)與腫瘤基因的相關性研究，對從影像層面了解膠質瘤分子生物學行為和基因型表達有重要參考價值，這對指導治療、預測療效及評估預后具有重要意義。