糖尿病和冠心病多支病變患者的冠狀動脈血運重建

Dipak Mall （長江大學醫(yī)學院，湖北 荊州434000）

吳紅艷 （長江大學臨床醫(yī)學院 荊州市第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，湖北 荊州434000）

冠心病是糖尿病患者的主要死因。與非糖尿病患者相比，糖尿病患者患冠心病風險更高，而且多為多支病變，更可能發(fā)生無癥狀心肌缺血。由于這些因素和其它原因，患糖尿病的冠心病患者的遠期生存率比非糖尿病患者更低。冠心病的藥物治療和血運重建治療，包括血運重建的指征，在糖尿病和非糖尿病患者中通常是相似的。然而，在糖尿病患者中通過經(jīng)經(jīng)皮冠狀動脈介入（PCI）或冠狀動脈旁路移植術(shù)（CABG）進行血運重建的近期和遠期結(jié)局往往更差。選擇最佳的心臟血運重建策略對于患有糖尿病的冠脈多支病變患者結(jié)局的改善是至關(guān)重要的。無論有無癥狀，同時患有糖尿病和冠心病的患者血運重建后的心血管事件風險更高［1］。下面的綜述總結(jié)了目前在糖尿病患者中各種血運重建方法療效的循證醫(yī)學證據(jù)。

1 球囊血管成形術(shù)和金屬裸支架

1.1 再次血運重建和遠期結(jié)局

再狹窄的發(fā)生和血管成形術(shù)后的再次血運重建隨著介入方法和技術(shù)的進展已經(jīng)顯著下降，但是糖尿病是一個例外。許多研究已經(jīng)表明糖尿病患者在介入治療后的頭6個月內(nèi)再次血運重建的風險更高，與此對應(yīng)的是在此期間再狹窄也是最活躍的。1985年美國心肺血液研究所血管成形術(shù)研究的首次報告指出糖尿病患者的血管造影術(shù)再狹窄率是47%，非糖尿病患者是32%。糖尿病患者的再狹窄過程更加致命，更加容易引起冠脈支架后血管完全閉塞，導(dǎo)致心肌梗塞，左心室功能減少，心力衰竭和遠期死亡。

1.2 再狹窄與糖尿病

在各種研究中有大量的臨床的、解剖學的和程序性的變量與再狹窄有關(guān)。與患者相關(guān)的變量包括人口統(tǒng)計資料、伴發(fā)的內(nèi)科疾病、血清學標記物、遺傳多態(tài)性等。然而，與再狹窄最一致的患者相關(guān)危險因素是糖尿病。在1個或多個主要支架試驗的合并分析中，Cutlip等發(fā)現(xiàn)糖尿病是再狹窄的最強的臨床預(yù)測因子，在1年的隨訪中靶病變的血運重建的危險增加了近50%［2］。

1.3 再狹窄的機制

再狹窄是機械性血管損傷的一個特征性反應(yīng)。內(nèi)皮裸露和功能紊亂激活和促進局部血栓形成，先是表面的炎癥反應(yīng)，然后是深部的炎癥反應(yīng)，它們引起平滑肌細胞增殖，最終導(dǎo)致基質(zhì)重構(gòu)和細胞外基質(zhì)沉積。高血糖、高胰島素血癥或控制不良的糖尿病可以加速上述進程。高血糖促進炎癥反應(yīng)，誘導(dǎo)生長因子的產(chǎn)生，后者促進再狹窄、增加基質(zhì)基因的轉(zhuǎn)錄。糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）在糖尿病患者的血管內(nèi)積聚的速度加快。AGEs形成的加速與葡萄糖濃度和高血糖暴露的時間相關(guān)。AGEs和與再狹窄過程有關(guān)的所有細胞（包括炎癥細胞和平滑肌細胞）上的特定受體結(jié)合（RAGE）。AGEs－RAGE在血管壁上的結(jié)合可以導(dǎo)致炎癥，平滑肌細胞增殖和細胞外基質(zhì)生成，最終導(dǎo)致嚴重的內(nèi)膜增生和再狹窄。在糖尿病患者的血管成形術(shù)引起的動脈損傷部位可以發(fā)現(xiàn)內(nèi)膜增生增強，特別是在再狹窄病變部位。再狹窄動物模型提示RAGE促進單核吞噬細胞和平滑肌細胞對于動脈損傷的應(yīng)答［3］。

2 藥物洗脫支架

2.1 藥物洗脫支架及其結(jié)局

藥物洗脫支架（DES）在所有患者中減少血管再狹窄和再次血運重建。這一收益在糖尿病患者中似乎是類似的。西羅莫斯洗脫支架（SES）使糖尿病患者病變血管造影再狹窄的相對發(fā)生率從59.5%減少到17.6%（相對減少率65%），使非糖尿病患者病變血管造影再狹窄的相對發(fā)生率從30.7%減少到6.1%（相對減少率80%）。TAXUS－IV隨機對照試驗把紫杉醇洗脫支架（PES）與金屬裸支架對比。PES使9個月時的二等分血管再狹窄（也就是隨訪時治療段的血管狹窄＞50%）率減少81%（6.4%比34.5%），12個月時的靶病變血運重建減少65%（7.4%比20.9%）。

由于再狹窄是糖尿病患者使用BMS的主要限制，DES被許多人認為是糖尿病患者放置支架的標準治療。然而，這些DES試驗排除了最復(fù)雜的糖尿病患者（例如多血管和彌漫性病變），有待更進一步的研究來證實DES的效果在糖尿病患者中是否持久。糖尿病患者的血小板反應(yīng)性較高于非糖尿病患者，進一步增加血栓形成的風險。抗血小板治療近年的最新進展已被證明有利于糖尿病和非糖尿病患者動脈粥樣硬化的預(yù)防［4］。

2.2 藥物洗脫支架植入后支架血栓

DES后支架血栓（ST）發(fā)生率的增加已經(jīng)是一個關(guān)注的問題，它明顯與糖尿病有關(guān)。炎癥反應(yīng)增強，超敏和表面重構(gòu)可以一直延長支架的血栓形成易損窗。與BMS相比較，DES與糖尿病和非糖尿病患者再狹窄發(fā)生率的減少都相關(guān)［5，6］。依維莫司洗脫支架（EES）與西羅莫司洗脫支架（SES）在糖尿病患者中的比較（ESSENCE－DIABETES）試驗在糖尿病患者中比較EES和SES，EES與節(jié)段內(nèi)管腔丟失、再狹窄率和ST的減少相關(guān)，同時安全性與SES相似［7］。

2.3 PES，SES和ZES（佐他莫司洗脫支架）的比較

Endeavor支架（E－ZES）和Cypher支架（SES）在非選擇性心絞痛患者中的隨機臨床比較（SORT OUT）Ⅲ試驗把E－ZES與SES進行直接比較，證明E－ZES治療與18個月時糖尿病和非糖尿病患者兩者的主要聯(lián)合終點事件、靶血管血運重建和靶病變血運重建的增加都相關(guān)，但是這些增加在糖尿病人群中更多。相比之下，Endeavor支架與Cypher支架的患者相關(guān)結(jié)局的比較試驗（PROTECT）顯示在E－ZES和SES治療的糖尿病患者中和非糖尿病人群中3年時明確的ST都是水平相當?shù)模?］。

2.4 Resolute ZES

最新一代的Resolute ZES（R－ZES）成為第一個獲得FDA批準用于糖尿病患者的DES。R－ZES在E－ZES的基礎(chǔ)上進行改進，控制藥物在較長時間內(nèi)釋放，同時保持與在E－ZES觀察到的相當?shù)陌踩裕?］。FDA的批準是基于糖尿病患者中的一個預(yù)設(shè)的性能目標［10］。

支架技術(shù)的進展，包括生物可吸收支架，可進一步降低靶病變失敗的風險和ST的長期風險［11］。此外，病變嚴重性的侵入性評估（血流儲備分數(shù)）將有助于識別血流動力學上的重要病變，這些病變的血運重建受益最大。在把明顯3支病變的患者重新分類為功能1級或2級CAD時，這樣的策略可能有重要的預(yù)測效用［12，13］。

3 多支血管血管成形術(shù)對比CABG

3.1 CABG對比支架植入的PCI

動脈血運重建治療研究（ARTS）把冠脈多支病變患者的支架植入治療和CABG治療進行比較。支架植入治療的糖尿病患者的1年無并發(fā)癥生存較CABG治療的患者減少（63%比84%，P＜0.001），較支架植入治療的非糖尿病患者也減少（76%，P＝0.04）；它們之間的差異主要是由于再次血運重建患者增加所造成的。支架植入治療的糖尿病患者的5年主要心腦血管不良事件（MACCE）是55%，非糖尿病患者是39%，仍然主要歸因于更高的再次血運重建率（43%比28%）。與此相反，CABG治療的糖尿病和非糖尿病患者之間的5年MACCE無統(tǒng)計學差異（25%vs21%）。

在第5年隨訪時，SES治療的患者的MACCEs率比預(yù)先隨機分配到BMS的患者要低，但是CABG仍優(yōu)于這兩種PCI。與CABG相比較，SES也與5年時再次血運重建的風險增加相關(guān)［14］。與許多其他研究一致，本研究發(fā)現(xiàn)，與非糖尿病患者相比較，糖尿病患者的MACCEs率和血運重建率增加［15］。PCI可能是疾病復(fù)雜性較低的糖尿病患者CABG的一個可以接受的的替代方案［16］。

Hlatky等最近對10個把CABG和PCI的效果作比較的隨機對照研究的資料進行了合并分析。在5.9年的中位隨訪期內(nèi)，在糖尿病患者（CABG，n＝615；PCI，n＝618）中CABG組的死亡率比PCI組低30%。在非糖尿病患者中兩組的死亡率是類似的。

3.2 CABG對于糖尿病患者死亡結(jié)局的影響

BARI研究者發(fā)現(xiàn)了CABG在糖尿病患者中的2個保護效應(yīng)。首先，在患過1次心肌梗塞的糖尿病患者中存在一個提高生存率的很強的保護效應(yīng)。在糖尿病患者中發(fā)生無癥狀Q波心肌梗塞后死亡風險有驚人的下降（相對危險度，0.09；95%可信區(qū)間：0.03～0.29），占CABG后獲益的總死亡率減少的大約50%；其次，大多數(shù)沒有再發(fā)心肌梗塞的糖尿病患者在整個隨訪期內(nèi)存在一個少量的但是持續(xù)的死亡率減少。CABG的這些保護性效應(yīng)可能與糖尿病患者的血管成形術(shù)后再狹窄率的增加和與多支病變血管成形術(shù)相關(guān)的不完全血運重建有關(guān)［17］。有人認為這可能是由于糖尿病患者的無保護的心肌和無血運重建的心肌的面積更大，糖尿病患者冠狀動脈的高狹窄率共同導(dǎo)致在急性無癥狀性心肌梗塞中心肌缺血的面積更大。由于新的動脈狹窄和冠脈病變的進展，不完全血運重建的影響在糖尿病患者中甚至可能更加嚴重，更加廣泛，從而導(dǎo)致遠端冠脈病變和微循環(huán)障礙。

4 糖尿病患者血運重建術(shù)后的藥物治療

雖然糖尿病患者在血運重建術(shù)后心血管事件的復(fù)發(fā)風險高，大量的研究表明，這些患者都沒有對可變危險因素進行充分地控制［18］。CABG和PCI后都必須密切關(guān)注降低二次風險，其目標與目前指南指導(dǎo)的治療一致：控制高血壓、膽固醇和糖化血紅蛋白以及戒煙。目前針對糖尿病患者的指南推薦：血壓＜130／80mmHg，低密度脂蛋白＜100mg／dL（確定的CAD）、＜70mg／dL（高危患者），立即戒煙和重點考慮阿司匹林治療［19］。最近的一個研究還表明二甲雙胍可能與PCI后再內(nèi)皮化受損相關(guān)，然而沒有臨床研究調(diào)查二甲雙胍是否增加再狹窄率或PCI后靶病變失?。?0］。

5 結(jié)語

患冠心病的糖尿病患者面臨多重危險、挑戰(zhàn)和并發(fā)癥。糖尿病患者對血管成形術(shù)的耐受不是很好，血管成形術(shù)也不是糖尿病患者的最佳選擇，成熟的旁路移植在多支病變時比球囊和支架介入更有優(yōu)勢。從以上提到的研究和許多其它研究中可以看到CABG的死亡率和血運重建率更低。與PCI－DES相比，CABG對于患有糖尿病和多支冠脈病變的患者在全因死亡、非致命性心肌梗塞和再次血運重建方面具有優(yōu)勢。

［1］Dagenais G R，Lu J，F(xiàn)axon D P，et al.Prognostic impact of the presence and absence of angina on mortality and cardiovascular out－comes in patients with type 2diabetes and stable coronary artery disease：results from the BARI 2D（Bypass Angioplasty Revascularization Investigation 2Diabetes）trial［J］.J Am Coll Cardiol，2013，61：702～711.

［2］Kip K E，F(xiàn)axon D P，Detre K M，et al.Coronary angioplasty in diabetic patients.The national heart，lung，and blood institute percutaneous transluminal coronary angioplasty registry［J］.Circulation，1996，94：1818～1825.

［3］Takeda R，Suzuki E，Satonaka H，et al.Blockade of endogenous cytokines mitigates neointimal formation in obese Zucker rats［J］.Circulation，2005，111：1398～1406.

［4］Roffi M，Angiolillo D J，Kappetein A P.Current concepts on coronary revascularization in diabetic patients［J］.Eur Heart J，2011，32：2748～2757.

［5］Sinning J M，Baumgart D，Werner N，et al.Five－year results of the multicenter randomized controlled open－label study of the cypher sirolimus－eluting stent in the treatment of diabetic patients with de novo native coronary artery lesions（scorpius）study：a German multicenter investigation on the effectiveness of sirolimus－eluting stents in diabetic patients［J］.Am Heart J，2012，163：446～453.

［6］Grube E，Chevalier B，Guagliumi G，et al.The SPIRIT V diabetic study：a randomized clinical evaluation of the XIENCE V everolimuseluting stent vs the TAXUS Libertépaclitaxel－eluting stent in diabetic patients with de novo coronary artery lesions［J］.Am Heart J，2012，163：867～875.

［7］Kim W J，Lee S W，Park S W，et al.Randomized comparison of everolimus－eluting stent versus sirolimus－eluting stent implantation for de novo coronary artery disease in patients with diabetes mellitus（ESSENCE－DIABETES）：results from the ESSENCE－DIABETES trial［J］.Circulation，2011，124：886～892.

［8］Camenzind E，Wijns W，Mauri L，et al.Stent thrombosis and major clinical events at 3years after zotarolimus－eluting or sirolimus－eluting coronary stent implantation：a randomised，multicentre，open－label，controlled trial［J］.Lancet，2012，380：1396～1405.

［9］Vasaiwala S，Mauri L.Clinical review of the resolute zotarolimus－eluting stent for the treatment of coronary artery disease［J］.Interv Cardiol，2012，4：33～43.

［10］Silber S，Serruys P W，Leon M B，et al.Clinical outcome of patients with and without diabetes mellitus after percutaneous coronary intervention with the resolute zotarolimus－eluting stent：2－year results from the prospectively pooled analysis of the international global RESOLUTE program［J］.JACC Cardiovasc Interv，2013，6：357～368.

［11］Diletti R，Serruys P W，F(xiàn)arooq V，et al.ABSORB II randomized controlled trial：a clinical evaluation to compare the safety，efficacy，and performance of the Absorb everolimus－eluting bioresorbable vascular scaffold system against the XIENCE everolimus－eluting coronary stent system in the treatment of subjects with ischemic heart disease caused by de novo native coronary artery lesions：rationale and study design［J］.Am Heart J，2012，164：654～663.

［12］Park S J，Kang S J，Ahn J M，et al.Visual－functional mismatch between coronary angiography and fractional flow reserve［J］.JACC：Cardiovasc Interv，2012，5：1029～1036.

［13］Nam C W，Mangiacapra F，Entjes R，et al.Functional syntax score for risk assessment in multivessel coronary artery disease［J］.J Am Coll Cardiol，2011，58：1211～1218.

［14］Onuma Y，Wykrzykowska J J，Garg S，et al.5－year follow－up of coronary revascularization in diabetic patients with multivessel coronary artery disease：Insights from ARTS（arterial revascularization therapy study）－II and ARTS－I trials［J］.JACC：Cardiovasc Interv，2011，4：317～323.

［15］Kappetein A P，Head S J，Morice M C，et al.Treatment of complex coronary artery disease in patients with diabetes：5－year results comparing outcomes of bypass surgery and percutaneous coronary intervention in the syntax trial［J］.Eur J Cardiothorac Surg，2013，43：1006～1013.

［16］Mack M J，Banning A P，Serruys P W，et al.Bypass versus drug－eluting stents at three years in syntax patients with diabetes mellitus or metabolic syndrome［J］.Ann Thorac Surg，2011，92：2140～2146.

［17］Hlatky M A，Boothroyd D B，Bravata D M，et al.Coronary artery bypass surgery compared with percutaneous coronary interventions for multivessel disease：a collaborative analysis of individual patient data from ten randomised trials［J］.Lancet，2009，373：1190～1197.

［18］Farkouh M E，Boden W E，Bittner V，et al.Risk factor control for coronary artery disease secondary prevention in large randomized trials［J］.J Am Coll Cardiol，2013，61：1607～1615.

［19］American Diabetes Association.Standards of medical care in diabetes—2013［J］.Diabetes Care，2013，36：S11～S66.

［20］Habib A，Karmali V，Polavarapu R，et al.Metformin impairs vascular endothelial recovery after stent placement in the setting of locally eluted mammalian target of rapamycin inhibitors via S6kinase－dependent inhibition of cell proliferation American Diabetes Association.Standards of medical care in diabetes—2013 ［J］.J Am Coll Cardiol，2013，61：971～980.