小劑量低分子肝素鈣聯(lián)合傳統(tǒng)安胎法治療D-D異常升高復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的療效觀察

馬斐飛

浙江蕭山醫(yī)院婦產(chǎn)科，浙江杭州311201

小劑量低分子肝素鈣聯(lián)合傳統(tǒng)安胎法治療D-D異常升高復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的療效觀察

馬斐飛

浙江蕭山醫(yī)院婦產(chǎn)科，浙江杭州311201

目的研究小劑量低分子肝素鈣聯(lián)合傳統(tǒng)安胎法治療D-二聚體（D-D）異常升高復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的療效。方法選取2014年1～12月我院收治的124例D-D異常升高復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者，依照隨機(jī)數(shù)字法分為觀察組和對(duì)照組各62例，對(duì)照組采用阿司匹林+黃體酮+維生素E保胎治療，觀察組在此基礎(chǔ)上應(yīng)用小劑量低分子肝素鈣治療，觀察并對(duì)比兩組患者的臨床治療效果。結(jié)果觀察組患者孕期腰骶酸痛、陰道流血、下腹疼痛或墜脹等現(xiàn)象顯著少于對(duì)照組（P＜0.05），妊娠成功率高于對(duì)照組，妊娠失敗患者最長(zhǎng)妊娠時(shí)間及平均妊娠時(shí)間均顯著長(zhǎng)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者不良反應(yīng)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論小劑量低分子肝素鈣聯(lián)合傳統(tǒng)安胎法治療D-D異常升高復(fù)發(fā)性流產(chǎn)具有安全、有效的特點(diǎn)，有利于提高妊娠成功率，值得推廣應(yīng)用。

低分子肝素鈣；傳統(tǒng)安胎法；D-二聚體；復(fù)發(fā)性流產(chǎn)

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)是指在妊娠28周前出現(xiàn)的2次或2次以上的流產(chǎn)現(xiàn)象，其病發(fā)原因復(fù)雜，近年來(lái)的發(fā)病率有逐漸上升的趨勢(shì)，且難以完全在檢查中發(fā)現(xiàn)[1]。血栓前狀態(tài)是指機(jī)體內(nèi)纖溶系統(tǒng)和抗凝系統(tǒng)功能失調(diào)導(dǎo)致血液中血栓形成因素改變的情況，在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的發(fā)生和發(fā)展中具有重要意義[2]。而在傳統(tǒng)的治療過(guò)程中，應(yīng)用阿司匹林治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)雖有一定療效，但單獨(dú)應(yīng)用的效果并不顯著，為改善反復(fù)性流產(chǎn)患者的治療效果，提高妊娠成功率，越來(lái)越多的臨床醫(yī)生逐漸采用小劑量低分子肝素鈣聯(lián)合阿司匹林進(jìn)行治療[3]。本研究旨在探究小劑量低分子肝素鈣聯(lián)合傳統(tǒng)安胎法治療D-D異常升高復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的療效，特選取我院收治的124例復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者進(jìn)行分組研究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取我院2014年1～12月收治的124例D-D異常升高復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：①至少2次連續(xù)自然流產(chǎn)；②纖溶凝血實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)（D-D、凝血酶時(shí)間、纖溶酶原激活物抑制物1）檢查至少1項(xiàng)陽(yáng)性；③內(nèi)分泌功能及甲狀腺功能正常；④患者知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①不符合D-D異常升高復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②有其他原發(fā)性疾病；③存在精神病史，無(wú)法自主配合治療。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字法將其分為觀察組和對(duì)照組。觀察組中患者62例，年齡21～36歲，平均（28.0±5.6）歲，流產(chǎn)次數(shù)2～5次，平均（3.2±1.1）次；對(duì)照組中患者62例，年齡21～36歲，平均（27.0±5.4）歲，流產(chǎn)次數(shù)2～5次，平均（3.1±1.0）次。兩組患者在年齡、流產(chǎn)次數(shù)等方面，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本次研究已獲得醫(yī)院的倫理委員會(huì)審批通過(guò)。

1.2 治療方法

1.2.1 對(duì)照組對(duì)照組在妊娠前給予阿司匹林片（上海信誼藥廠有限公司生產(chǎn)，規(guī)格25 mg，批號(hào)：20120812）25 mg每日1次口服，在確定患者宮內(nèi)妊娠后加用黃體酮注射液（河南科倫藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，規(guī)格：1mL∶20 mg，批號(hào)：20120512）20 mg每日1次肌注；同時(shí)維生素E膠丸（廣州白云山制藥股份有限公司廣州白云山制藥總廠生產(chǎn)，規(guī)格：0.1 g，批號(hào)：20120308）100mg每天3次口服，藥物持續(xù)到妊娠第12周或者超過(guò)以往發(fā)生流產(chǎn)的月份，觀察患者的治療效果。

1.2.2 觀察組觀察組采用小劑量低分子肝素鈣聯(lián)合傳統(tǒng)安胎法進(jìn)行治療，具體內(nèi)容如下：在妊娠前，給抗心磷脂抗體呈陽(yáng)性的患者服用阿司匹林片25 mg每日1次口服，在經(jīng)確診“宮內(nèi)妊娠”后，加用低分子肝素鈣（Glaxo Wellcome Production生產(chǎn)，規(guī)格：1.0 mL：5000AXa單位，批號(hào)：2012008）4100IU每日1次皮下注射，黃體酮針20 mg每日1次肌注，維生素E膠丸100 mg每天3次口服；每1～2周定期復(fù)查血常規(guī)、凝血功能、D-二聚體的情況，隨時(shí)調(diào)整低分子肝素鈣用藥間隔、觀察患者治療效果。在患者妊娠12周后便停止使用或超過(guò)以往發(fā)生流產(chǎn)的月份。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察兩組患者孕期腰骶酸痛、陰道流血、下腹疼痛或墜脹。治療前或治療時(shí)，每周監(jiān)測(cè)血HCG、孕酮、雌激素值，在停經(jīng)50 d、停經(jīng)3個(gè)月時(shí)，對(duì)患者進(jìn)行B超檢查，了解胚胎發(fā)育情況，根據(jù)B超大小推算胎停育時(shí)間、觀察最長(zhǎng)妊娠時(shí)間及平均妊娠時(shí)間及不良反應(yīng)等現(xiàn)象。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者孕期主要癥狀及體征比較

觀察組患者孕期腰骶酸痛、陰道流血、下腹疼痛或墜脹的現(xiàn)象均顯著少于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者孕期主要癥狀及體征比較[n（%）]

2.2 兩組患者臨床治療效果的比較

隨訪1年，觀察組妊娠成功59例，失敗3例，妊娠成功率為95.16%；對(duì)照組妊娠成功40例，失敗22例，妊娠成功率為64.52%，觀察組成功率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=18.086，P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者臨床治療效果的比較[n（%）]

2.3 兩組治療失敗患者最長(zhǎng)妊娠時(shí)間及平均妊娠時(shí)間的比較

觀察組妊娠失敗患者最長(zhǎng)妊娠時(shí)間及平均妊娠時(shí)間均顯著長(zhǎng)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組治療失敗患者最長(zhǎng)妊娠時(shí)間及平均妊娠時(shí)間的比較（x±s，d）

2.4 兩組不良反應(yīng)比較

觀察組皮下出血2例，皮疹3例，胃腸道反應(yīng)4例，停用藥物后好轉(zhuǎn)，對(duì)照組出血4例，皮疹4例，胃腸道反應(yīng)5例，停用藥物后好轉(zhuǎn)；兩組不良情況相比無(wú)顯著性差異（χ2=0.884，P＞0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組不良反應(yīng)比較[n（%）]

3 討論

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)是在妊娠的28周前連續(xù)出現(xiàn)2次或兩次以上的自然流產(chǎn)，發(fā)生率約占生育期婦女的5%左右，而流產(chǎn)3次或者3次以上者通常占總孕婦比例的1%～3%，對(duì)患者心理及生理影響較大[4，5]。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)病因較為復(fù)雜，包括子宮畸形、免疫失常、內(nèi)分泌失調(diào)、感染、遺傳性異常、血栓形成傾向及心理環(huán)境等。但在臨床治療中，大約有30%～40%的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者的病因不明[6，7]。近年來(lái)，有研究發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者中有血小板聚集度增高的現(xiàn)象，而D-D的增高是血栓出現(xiàn)的一個(gè)前兆[8]。目前，對(duì)于D-D異常升高導(dǎo)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)原因仍不清楚，一般認(rèn)為可能是患者體內(nèi)纖溶、凝血系統(tǒng)功能異常，血栓形成導(dǎo)致胎盤(pán)血流灌注降低，阻斷胚胎營(yíng)養(yǎng)供給，進(jìn)而形成流產(chǎn)[9]。為防治患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的現(xiàn)象，傳統(tǒng)的臨床治療方法為給予患者阿司匹林+黃體酮+維生素E進(jìn)行保胎治療。通過(guò)阿司匹林抗凝作用，穩(wěn)定患者體內(nèi)纖溶、凝血系統(tǒng)功能，進(jìn)而降低復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)。然而單一阿司匹林難以有效改善患者流產(chǎn)現(xiàn)象，因而越來(lái)越多的醫(yī)生開(kāi)始使用小劑量低分子肝素鈣聯(lián)合阿司匹林進(jìn)行治療[10]。

低分子肝素鈣是臨床上常用的抗凝藥物，可以用于靜脈血栓形成中度或高度危險(xiǎn)的情況，預(yù)防靜脈血栓栓塞性疾病。相對(duì)于阿司匹林和肝素而言，低分子肝素鈣抗血栓和凝血功能更強(qiáng)，應(yīng)用后可以迅速降低患者血液粘滯度，恢復(fù)胎盤(pán)血流灌注。藥代動(dòng)力學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，低分子肝素鈣具有生物利用度高、藥物作用時(shí)間長(zhǎng)、對(duì)血小板影響小，不易透過(guò)胎盤(pán)等特點(diǎn)，適合D-D異常升高復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的治療。為探究小劑量低分子肝素鈣聯(lián)合傳統(tǒng)安胎法治療D-D異常升高復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的療效，特選取我院收治的124例D-D異常升高復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者進(jìn)行分組研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察組患者孕期腰骶酸痛、陰道流血、下腹疼痛或墜脹的現(xiàn)象顯著少于對(duì)照組，妊娠成功率高于對(duì)照組，妊娠失敗患者最長(zhǎng)妊娠時(shí)間及平均妊娠時(shí)間長(zhǎng)于對(duì)照組。提示小劑量低分子肝素鈣聯(lián)合傳統(tǒng)安胎法治療D-D異常升高復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的療效顯著。究其原因，考慮是因?yàn)檠焊吣隣顟B(tài)是致使產(chǎn)婦出現(xiàn)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的重要因素，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者多伴有血小板聚集度升高，存在高凝的狀態(tài)，胎盤(pán)易出現(xiàn)微循環(huán)障礙，促發(fā)胎盤(pán)中血管血栓的形成，引發(fā)胎盤(pán)的梗死、胚胎供血不足及灌注不良現(xiàn)象，導(dǎo)致流產(chǎn)的發(fā)生[12]。D-D是交聯(lián)纖維蛋白的產(chǎn)物，其出現(xiàn)或增高表明了纖溶及凝血系統(tǒng)的激活，是機(jī)體出現(xiàn)血栓的一個(gè)前兆。在治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者時(shí)，應(yīng)著重于對(duì)D-二聚體的治療[13，14]。而阿司匹林是一種經(jīng)典的抗凝藥物，血栓素、前列環(huán)素是在治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者時(shí)必不可少的兩種物質(zhì)，前者為舒血管物質(zhì)，后者為縮血管物質(zhì)，兩者平衡時(shí)，有利于維持血管張力及緩解血凝狀態(tài)。在前列腺素合成的過(guò)程中服用阿司匹林，可有效作用于環(huán)氧化酶，從而抑制血栓素及前列環(huán)素的合成，在一定程度上抑制患者血凝的現(xiàn)象[15，16]。低分子肝素鈣是由普通肝素解聚而成的一類分子量較低的肝素的總稱，主要特點(diǎn)是持續(xù)且快速抑制血栓的形成，并可補(bǔ)充患者的體活性，抑制抗體的生成及異常免疫的出現(xiàn)，極大改善了患者復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的癥狀[17]。而兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用可以發(fā)揮協(xié)同作用，取得較為顯著的效果。本研究還對(duì)兩組患者治療期間不良反應(yīng)進(jìn)行對(duì)比，結(jié)果發(fā)現(xiàn)觀察組皮下出血2例，皮疹3例，胃腸道反應(yīng)4例，對(duì)照組皮下出血4例，皮疹4例，胃腸道反應(yīng)5例。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率較低，停藥后好轉(zhuǎn)，兩組不良情況相比無(wú)顯著性差異，證實(shí)小劑量低分子肝素鈣聯(lián)合傳統(tǒng)安胎法治療D-D異常升高復(fù)發(fā)性流產(chǎn)安全有效。

綜上所述，小劑量低分子肝素鈣聯(lián)合傳統(tǒng)安胎法治療D-D異常升高復(fù)發(fā)性流產(chǎn)效果顯著，是一種有效的治療方法，值得在臨床中推廣。

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Observation of effect of small doses low molecular heparin combined traditional treatmentm ethod for the D-D abnormal increase in recurrent spontaneous abortion

MA Feifei
Department of Obstetrics and Gynecology，Zhejiang Xiaoshan Hospital，Hangzhou 311201，China

ObjectiveTo explore the effect of small dose lowmolecular heparin calcium combined traditional treatment method for the fetus D-dimer（D-D）abnormal increase in recurrent spontaneous abortion.MethodsSelected 124 cases of D-D abnormal increase in recurrent spontaneous abortion in our hospital from January to December 2014，who were randomly divided into observation group and control group，62 cases in each group，The control group was treated with aspirin+progesterone+vitamin E tocolytic therapy，the observation group added small dose low molecularweight heparin calcium in the treatment，the clinical effect between the two groupswas observed.ResultsPain during pregnancy lumbosacral，vaginal bleeding，abdominal pain or fall swell phenomenon in observation group were significantly lower than that of the control group（P＜0.05），the pregnancy success rate，the longest duration of gestation and mean time to pregnancy in observation group were significantly higher than those in control group，the difference were statistically significant（P＜0.05）.Two adverse reactions of two groups had no statistical significance（P＞0.05）.ConclusionSmall dose low molecular heparin calcium combined traditional treatmentmethod for the fetus D-D abnormally elevated in patients with recurrent abortion safe，effective，and it is helpful to improve the treatment success.

Low molecularweight heparin；Conventional tocolysismethod；D-dimer；Recurrent spontaneous abortion

R714.21

B

1673-9701（2015）36-0050-04

2015-08-14）

浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生科技計(jì)劃項(xiàng)目（2014KYA271）