SLE患者中維生素D水平變化及臨床意義

李 云 朱 蕓 李 明 張竹青 陳錫燕

1.濰坊醫(yī)學(xué)院內(nèi)科學(xué)教研室，山東濰坊261053；2.濰坊醫(yī)學(xué)院附屬濰坊市人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，山東濰坊261053

SLE患者中維生素D水平變化及臨床意義

李 云1△朱 蕓2▲李 明2張竹青2陳錫燕1

1.濰坊醫(yī)學(xué)院內(nèi)科學(xué)教研室，山東濰坊261053；2.濰坊醫(yī)學(xué)院附屬濰坊市人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，山東濰坊261053

目的檢測血清維生素D在初診系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）患者中的水平變化，并探討其臨床意義。方法采用化學(xué)發(fā)光免疫分析法，檢測2014年5月～2015年8月35例初診SLE患者（SLE組）和35例健康體檢者（對照組）血清中25（OH）D3的水平，分析25（OH）D3與SLEDAI評分、腎臟受累、光過敏及SLE患者相關(guān)臨床指標(biāo)的相關(guān)性。結(jié)果SLE患者血清25（OH）D3水平較對照組明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-3.97，P＜0.001），且SLE組25（OH）D3水平不足與缺乏的發(fā)生率明顯高于對照組（χ2=11.46，P＜0.05），影響因素有腎臟受累、光過敏、抗dsDNA抗體；25（OH）D3水平與疾病活動性、ESR、IgG、補(bǔ)體C3、尿微量白蛋白、24 h尿蛋白定量相關(guān),P均＜0.05；與抗Sm抗體、CRP、IgM、IgA、補(bǔ)體C4無相關(guān)性。結(jié)論初診SLE患者血清25（OH）D3水平明顯降低，可能參與了SLE的發(fā)生、發(fā)展，可作為SLE病情活動的預(yù)測指標(biāo)。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡；維生素D；疾病活動性；腎炎；光過敏

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是一種病因及發(fā)病機(jī)制尚不明確，且累及多器官、多系統(tǒng)并有多種自身抗體出現(xiàn)的異質(zhì)性自身免疫性疾病。維生素D是一種類固醇激素，與其受體（VDR）結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，而VDR主要表達(dá)于T細(xì)胞、B細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞，這也許是維生素D介導(dǎo)免疫調(diào)節(jié)的靶點(diǎn)[1]，維生素D的主要循環(huán)形式是25（OH）D3，血清中25（OH）D3的水平更能反映維生素D的攝入和轉(zhuǎn)化，且其在循環(huán)中更易測得，故本實(shí)驗(yàn)通過測定血清25（OH）D3的水平來反映維生素D水平，并探討其臨床意義，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2014年5月～2015年8月就診于濰坊市人民醫(yī)院（以下簡稱“我院”）風(fēng)濕免疫科門診及住院初診SLE患者35例，符合美國風(fēng)濕病學(xué)會（ACR）1997年推薦的SLE分類診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]，排除激素、骨化三醇等藥物及人為減少光照的干擾，并排除甲功異常、糖尿病、腫瘤及其他自身免疫性疾病，其中男3例，女32例，年齡15～39歲，平均（24.53±5.41）歲。收集同期來我院健康體檢的性別和年齡相匹配的正常人作為對照組，共35例，其中男4例，女31例，年齡17～40歲，平均（25.63±5.82）歲。SLE組與對照組之間年齡及性別構(gòu)成比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 研究方法

（1）25（OH）D3的測定：采集SLE組與對照組非抗凝靜脈血5mL，室溫下凝固后分離血清，采用LIAISONRXL全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀檢測血清25（OH）D3水平，檢測過程嚴(yán)格按照說明書操作步驟。參照Hamza等[3]標(biāo)準(zhǔn)，25（OH）D3水平低于10 ng/mL定義為維生素D缺乏，（10～30）ng/mL定義為維生素D不足，30 ng/mL以上定義為維生素D充足。

（2）常用臨床指標(biāo)的測定：采用國際公認(rèn)的常規(guī)檢測方法，數(shù)據(jù)來源于我院檢驗(yàn)科。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

所有數(shù)據(jù)均應(yīng)用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，正態(tài)分布計(jì)量資料以（x±s）表示，均數(shù)比較采用兩組獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 SLE組與對照組血清25（OH）D3水平比較

SLE組血清25（OH）D3水平為（19.07±8.04）ng/mL低于健康對照組（26.42±7.43）ng/mL，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-3.97，P＜0.001）。

2.2 兩組25（OH）D3缺乏及不足分布情況

SLE組25（OH）D3水平不足及缺乏的患者共26例（74.28%），對照組12例（34.28%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 SLE組與對照組血清25（OH）D3不足及缺乏情況比較[n（%）]

2.3 SLE組血清25（OH）D3水平與SLEDAI評分的相關(guān)性

SLE組根據(jù)系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動性指數(shù)積分表（systemic lupus erythematosus disease activity index，SLEDAI）計(jì)算SLEDAI進(jìn)行評分，Pearson相關(guān)分析顯示，SLE患者25（OH）D3水平與SLEDAI評分呈負(fù)相關(guān)（r=-0.673，P＜0.001），見圖1。

2.4 SLE組中臨床及自身抗體因素對血清25（OH）D3水平的影響

SLE患者腎炎判定：蛋白尿＞0.5 g/d或+++，或者管型（顆粒管型、紅細(xì)胞管型、血紅蛋白管型或混合性管型）；將SLE組按影響因素分組比較，腎臟損害組、光過敏組、抗dsDNA抗體陽性組血清25（OH）D3水平較低（P＜0.05），而抗Sm抗體對其水平無影響。見表2。

圖1 SLE患者血清25（OH）D3水平與SLEDAI評分呈負(fù)相關(guān)

表2 SLE組中臨床及自身抗體對血清25（OH）D3水平的影響（x±s）

2.5 SLE組血清25（OH）D3水平與活動指標(biāo)及免疫指標(biāo)的關(guān)系

SLE組血清25（OH）D3水平與ESR、IgG、尿微量白蛋白、24 h尿蛋白呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05），與C3呈正相關(guān)（P=0.002）。與CRP、補(bǔ)體C4、IgA、IgM均無相關(guān)性。見表3。

表3 SLE患者25（OH）D3水平與活動及免疫指標(biāo)的相關(guān)性分析

3 討論

維生素D屬于類固醇激素，近年來發(fā)現(xiàn)其也是一種新的神經(jīng)內(nèi)分泌-免疫調(diào)節(jié)激素，通過與VDR結(jié)合，除調(diào)節(jié)鈣磷代謝，防治骨質(zhì)疏松外，還可影響多種細(xì)胞的增殖、分化，調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)[4]。大部分維生素D都是通過皮膚中7-脫氫膽固醇經(jīng)紫外線照射異構(gòu)而來，少部分由食物獲得，再分別經(jīng)肝、腎25、1位羥化為活性維生素D3。Penna etal[5]通過對人類外周血DCs模型研究發(fā)現(xiàn)，維生素D能抑制DC分化成熟，增加抗炎因子IL-10的合成，減少IL-12的產(chǎn)生；可直接作用于Th1、Th2和Th17細(xì)胞；抑制抗原誘導(dǎo)性T細(xì)胞增生與細(xì)胞因子的產(chǎn)生；另外，其可抑制活性B淋巴細(xì)胞增殖，減少漿細(xì)胞與記憶性B細(xì)胞的產(chǎn)生及免疫球蛋白的分泌，從而誘導(dǎo)B細(xì)胞的凋亡[6]。因此，我們推測25（OH）D3缺乏是SLE發(fā)生、發(fā)展的危險因素。

本研究對象為初診SLE患者，消除了應(yīng)用藥物、人為減少陽光暴露等因素影響。結(jié)果顯示：SLE組25（OH）D3水平較對照組明顯降低，與郭培霞[7]等的研究相一致。國內(nèi)外研究報道SLE患者維生素D不足與缺乏發(fā)生率在50%～75%[8，9]。本實(shí)驗(yàn)SLE組25（OH）D3水平不足與缺乏的發(fā)生率為74.29%，與文獻(xiàn)結(jié)果一致。有研究發(fā)現(xiàn)25（OH）D3水平與SLEDAI評分呈顯著負(fù)相關(guān)[10]，且疾病活動性較高的SLE患者血清中低水平維生素D與IL-1、TNF-α的表達(dá)有高度相關(guān)性。本實(shí)驗(yàn)中25（OH）D3水平SLEDAI評分呈明顯負(fù)相關(guān)，提示25（OH）D3可能對SLE病情有緩解作用。而Fragoso et al[11]的研究卻沒有發(fā)現(xiàn)維生素D與疾病活動性的關(guān)系，這可能與研究樣本大小、種族、入組病例季節(jié)不同有關(guān)。

幾乎所有的SLE患者均有病理基礎(chǔ)上的腎臟受損，但只有部分患者出現(xiàn)相關(guān)臨床表現(xiàn)，本實(shí)驗(yàn)中典型腎炎組和非腎炎組比較，25（OH）D3水平顯著降低，可能因腎臟產(chǎn)生的1－α羥化酶是活化25（OH）D3所必需的酶，腎臟受損這一生物轉(zhuǎn)化受到抑制，有研究報道SLE患者合并LN，特別是腎功能不全更易發(fā)生維生素D缺乏[12]。王文姬等[13]研究發(fā)現(xiàn)，維生素D3具有明顯腎臟保護(hù)作用。通過研究MRL/lpr小鼠SLE模型發(fā)現(xiàn)維生素D3能顯著減少尿蛋白，有效改善腎臟病變并延長壽命。本實(shí)驗(yàn)中25（OH）D3水平與24 h尿蛋白、尿微量白蛋白水平呈負(fù)相關(guān)，可能也反映了腎臟功能與25（OH）D3水平的關(guān)系。本實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)有光過敏者25（OH）D3較無光過敏者顯著降低，這可能與光過敏者日光照射不足導(dǎo)致皮膚生成的內(nèi)源性維生素D減少有關(guān)。動物實(shí)驗(yàn)也證實(shí)補(bǔ)充維生素D可減輕狼瘡鼠的皮膚損害，石慧等[14]比較86例SLE患者和62例健康對照組的維生素D水平，發(fā)現(xiàn)SLE患者維生素水平明顯降低，且維生素D水平與腎臟受損、光敏感有關(guān)。

本研究顯示抗dsDNA抗體陽性組血清25（OH）D3水平明顯下降，與國外的研究結(jié)果[15]一致，這可能與維生素D對B細(xì)胞的抑制有關(guān)。此外，在SLE患者中發(fā)現(xiàn)抗維生素D抗體，并且該抗體與抗dsDNA抗體有顯著相關(guān)性[16]。有研究發(fā)現(xiàn)25（OH）D3與SLEDAI評分、低補(bǔ)體血癥、高滴度dsDNA顯著相關(guān)[17]，本實(shí)驗(yàn)顯示維生素D與C3呈正相關(guān)，但未發(fā)現(xiàn)與C4有相關(guān)性，有待于進(jìn)一步研究。

Chen等[6]研究發(fā)現(xiàn)，維生素D可抑制B細(xì)胞增殖、分化，抑制漿細(xì)胞產(chǎn)生IgG、IgM等，并可抑制B細(xì)胞功能，加速其凋亡，體外研究發(fā)現(xiàn)骨化三醇可有效減少IgG、IgM的產(chǎn)生。本實(shí)驗(yàn)中，SLE組25（OH）D3水平與IgG呈負(fù)相關(guān)，與IgM、IgA無明顯相關(guān)性，研究結(jié)果的差異性也說明SLE免疫機(jī)制復(fù)雜，目前尚不能明確。多項(xiàng)隨機(jī)對照研究得出，SLE患者的炎癥本身可能會加速維生素D的分解代謝[4]，維生素D水平低下可能會引起一個持續(xù)的炎癥過程。本實(shí)驗(yàn)中維生素D與ESR呈負(fù)相關(guān)，與CRP無明顯相關(guān)性，與石慧[18]等研究結(jié)果一致。

維生素D缺乏與不足在SLE患者中普遍存在，其缺乏與不足可增強(qiáng)自身免疫反應(yīng)的程度。SLE患者中維生素D的缺乏與不足，可能與因光過敏需要避免陽光，腎臟受累致合成不足，以及抗維生素D抗體存在有關(guān)。檢測維生素D水平可作為判斷SLE患者病情的一個臨床指標(biāo)，Doria[19]等研究認(rèn)為維生素D是潛在的免疫調(diào)節(jié)因子，具有改善SLE患者病情甚至治療SLE的能力。

綜上所述，SLE患者在確診時就普遍存在維生素D缺乏及不足的問題，其與疾病活動性以及常見臨床指標(biāo)的相關(guān)性提示了維生素D有望作為SLE早期診斷、病情評估的手段，監(jiān)測及適當(dāng)補(bǔ)充維生素D對治療SLE有益。本研究與國內(nèi)外的研究都屬于回顧性研究，不能較好的反映血清維生素D與SLE之間的因果關(guān)系，維生素D缺乏與不足在SLE發(fā)病機(jī)制中的作用尚不清楚，且尚無大樣本前瞻性的關(guān)于SLE患者維生素D補(bǔ)充的臨床研究，所以仍有許多工作尚待完善。

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Change of Vitam in D level in SLE patients and its clinical significance

LIYun1ZHU Yun2LIMing2ZHANG Zhuqing2CHEN Xiyan1
1.Department of Internal Medicine,Weifang Medical School,Weifang 261053,China;2.Department of Rheumatism Immunity,Weifang Medical School Affiliated Weifang People’s Hospital,Weifang 261053,China

ObjectiveTo detect the change of vitamin D level in first-diagnosed SLE patients and to discuss its clinical significance.MethodsThemethod of chemiluminescence immunoassay was applied to detect the 25(OH)D3level in 35 SLE patients(SLE group)first diagnosed during May 2014 and August 2015,and 35 healthy volunteers(control group).The relations of 25(OH)D3to SLEDAI scores,renal involvement,photosensitization,and clinical indicators of SLE patientswere analyzed.ResultsThe serum 25(OH)D3level in SLE patients was significantly lower than that in the control group(t=-3.97,P＜0.001).The incidence of insufficient 25(OH)D3was higher than that in the control group (χ2=11.46,P＜0.05),with impacting factors including renal involvement,photosensitization,and anti-dsDNA antibody. The 25(OH)D3levelwas related to disease activity,ESR,IgG,complement C3,urinemicroalbumin,and 24-hour urinary protein quantity(P＜0.05);and was not related to anti-Sm antibody,CRP,IgM,IgA,and complement C4.ConclusionThe 25(OH)D3level in first-diagnosed SLE patients is significantly reduced,which is probably involved in the development of SLE and can be considered as the predictive index of SLE disease activity.

Systemic lupus erythematosus;Vitamin D;Disease activity;Nephritis;Photosensitization

R593.22

B

1673-9701（2015）36-0021-04

2015-11-02）

△在讀碩士研究生

▲通訊作者