C反應(yīng)蛋白水平與阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征的關(guān)系研究

帖永新 付月云 徐 震 彭 燕

阻塞性睡眠呼吸暫停（obstructive sleep apnea，OSA）是指睡眠過程中反復(fù)發(fā)生上氣道的部分或完全堵塞，伴隨缺氧和反復(fù)醒覺導(dǎo)致的睡眠不連續(xù)。臨床研究表明，OSA與動脈粥樣硬化及心血管疾病的發(fā)生發(fā)展有關(guān)[1]，成為高血壓、腹部肥胖、血脂異常等疾病危險因素。且相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，OSA與胰島素抵抗即糖耐量異常相關(guān)[2]，呼吸暫停低通氣指數(shù)(apnea hypopnea index，AHI)的程度增加，就將導(dǎo)致心血管疾病死亡率的增加。C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)是一種炎癥性標(biāo)志物，炎癥在動脈粥樣硬化的發(fā)展中起基礎(chǔ)作用[3]。目前已證實，在冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、糖尿病、吸煙、高血壓等人群中CRP較正常人群升高。本研究通過檢測OSA患者血漿CRP水平，對二者關(guān)系進行相關(guān)研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2011年12月～2012年12月新鄉(xiāng)市中心醫(yī)院呼吸內(nèi)科就診，經(jīng)多導(dǎo)睡眠圖監(jiān)測確診的OSAS患者30例作為觀察組，男21例，女9例，年齡38～75歲，平均年齡（68.27±8.32）歲，OSA診斷符合2011年中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會睡眠呼吸障礙學(xué)組制訂的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[4]。并根據(jù)呼吸暫停低通氣指數(shù)(apnea hypopnea index，AHI)分為輕、中、重度3組。AHI 5～15次/h為輕度，AHI 16～30次/h為中度，AHI 31次/h及以上為重度。其中輕度10例，中度11例，重度9例。對照組20例，經(jīng)多導(dǎo)睡眠圖監(jiān)測正常（AHI＜5次/h），男14例，女6例，年齡41～71歲，平均年齡（56.30±8.52）歲。有明確感染性疾病、長期慢性疾病，免疫性疾病及高血壓、糖尿病、甲狀腺疾病及近期4周內(nèi)曾住院等可導(dǎo)致CRP水平升高情況者除外。

1.2 方法 睡眠呼吸監(jiān)測：采用北京怡和嘉業(yè)技術(shù)研究中心YH-2000A型多導(dǎo)睡眠監(jiān)測儀整夜連續(xù)睡眠監(jiān)測7h，包括檢查記錄腦電圖、眼球電圖、肌電圖、心電圖、鼻氣流壓力傳感器、體位、脈搏血氧飽和度、鼾聲、腿動等。監(jiān)測當(dāng)日禁用茶、咖啡等刺激性飲料，不飲酒，不服用鎮(zhèn)靜安眠類藥物。

血清CRP檢測：采集多導(dǎo)睡眠監(jiān)測次日清晨07：00～08：00空腹肘靜脈血5mL，-20℃冰箱保存待檢，用乳膠比濁法進行測定，采用西班牙Biosystems S.A公司C反映蛋白檢測試劑盒及美國DXC800全自動生化分析儀。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 對本組研究的數(shù)據(jù)采用SPSS13.0統(tǒng)計軟件進行分析。正態(tài)計量資料采用“”表示；2組正態(tài)計量數(shù)據(jù)的組間比較采用t檢驗。計數(shù)資料用例數(shù)（n）表示，計數(shù)資料組間率（%）的比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 OSAS組血清CRP（5.33±2.11）mg/L顯著高于對照組血清CRP（2.35±0.90）mg/L,差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。見圖1。2組年齡、體質(zhì)量、心率、平均動脈壓及BMI比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表1。

表1 治療組和對照組臨床資料對比

圖1 OSA組及對照組CRP水平比較（P=0.000）

2.2 OSA輕、中、重三組血漿CRP結(jié)果比較 單因素方差分析結(jié)果顯示，3組CRP水平不全相同（F=3.93，P=0.03），組間兩兩比較，輕、中組（P=0.140）及中、重組（P=0.178）差異無統(tǒng)計學(xué)意義，輕、重組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.009）。

3 討論

C反應(yīng)蛋白是一種非特異性的炎癥標(biāo)記物，呈環(huán)狀五聚體蛋白，由肝臟合成并受到白介素-6等細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)。一般情況血漿C反應(yīng)蛋白水平在24h內(nèi)保持相對穩(wěn)定，能夠反應(yīng)炎癥反應(yīng)。流行病學(xué)研究顯示，C反應(yīng)蛋白水平的升高是健康人群發(fā)生心血管疾病的強烈預(yù)示因子[5]，幾個大型試驗已經(jīng)證實C反應(yīng)蛋白水平升高是急性心肌梗死、腦卒中、外周血管疾病等的獨立危險因素[6]。現(xiàn)有的證據(jù)表明動脈粥樣硬化代表一個慢性炎癥過程[7]，在動脈粥樣硬化病變區(qū)有高濃度的C反應(yīng)蛋白。C反應(yīng)蛋白不僅是心血管疾病的預(yù)后指標(biāo)因子，它也在動脈粥樣硬化發(fā)展及內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂中發(fā)揮作用。OSA表現(xiàn)有夜間睡眠打鼾伴呼吸暫停和白天嗜睡。由于呼吸暫停引起反復(fù)發(fā)作的夜間低氧和高碳酸血癥，可導(dǎo)致高血壓、冠心病、糖尿病和腦血管疾病等并發(fā)癥及交通事故，甚至出現(xiàn)夜間猝死。因此OSA是一種有潛在致死性的睡眠呼吸疾病。

目前，關(guān)于CRP水平與OSA關(guān)系的相關(guān)文獻報道是有爭議的，本研究中OSA組患者CRP水平較對照組顯著升高，并且OSA輕、重組差異有統(tǒng)計學(xué)意義，這與Roche[8]等的研究結(jié)果類似。也有研究發(fā)現(xiàn)，血漿CRP和白介素-6水平在OSA患者中均升高，通過持續(xù)氣道正壓通氣治療，OSA癥狀改善，二者水平均有下降，說明CRP水平與OSA嚴(yán)重程度存在一定關(guān)系。而Guileminault等[9]研究發(fā)現(xiàn)CRP與OSA嚴(yán)重度沒有關(guān)聯(lián)。Kaditis等[10]研究發(fā)現(xiàn)兒童CRP水平與是否患有OSA無關(guān)。

目前認(rèn)為，OSA導(dǎo)致CRP水平增高的機制包括反復(fù)的缺氧應(yīng)激和睡眠剝奪，反復(fù)的缺氧應(yīng)激和睡眠剝奪可以引起細(xì)胞因子釋放及噬中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞等炎性細(xì)胞的激活。研究表明，OSA與動脈粥樣硬化及心血管疾病的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，成為高血壓、腹部肥胖、血脂異常等疾病危險因素。且相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)OSA與胰島素抵抗即糖耐量異常相關(guān)。OSA患者有較高的心血管疾病發(fā)病率和死亡率，與OSA有關(guān)的炎癥過程或許提升了心血管疾病的發(fā)病率，機制包括增加交感神經(jīng)活性及內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂。OSA患者發(fā)生的反復(fù)缺氧和系統(tǒng)性炎癥過程可以導(dǎo)致動脈粥樣硬化及心腦血管疾病死亡率增加[11]。

綜上所述，OSA患者有較高的心血管疾病發(fā)病率和死亡率，是否與其肥胖、胰島素抵抗、高齡、酒精攝入、吸煙等因素有關(guān)仍不得而知。相關(guān)研究顯示CRP在普通所謂健康人群中發(fā)生心血管疾病的預(yù)警作用，人群將通過對OSA的積極有效治療獲益，對CRP水平的檢測也將進一步指導(dǎo)OSA的治療，并對研究OSA與心腦血管及糖尿病等疾病關(guān)系提供幫助。

[1] Young T,Finn L,Peppard PE,et al.Sleep disordered breathing and mortality:eighteen-year follow-up of the Wisconsin Sleep Cohort[J].Sleep,2008,31(8):1071-1078.

[2] Yaggi HK,Araujo AB,McKinlay JB.Sleepduration as a risk factor for the development of type 2 diabetes[J].Diabetes Care,2006,29(3):657-661.

[3] Kokturk O,Ciftci TU,Mollarecep E,et al.Elevated C-reactive protein levels and increased cardiovascular risk in patients with obstructive sleep apnea syndrome[J].Int heart J,2005,46(5):801-809.

[4] 中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會睡眠呼吸疾病學(xué)組.阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南(2O11年修訂版)[J].柳州醫(yī)學(xué)，2012，25(3)：162-165.

[5] Meier-Ewert HK,Ridker PM,Rifai N,et al.Absence of diurnal variation of C-reactive protein concentrations in healthy human subjects[J].Clin Chem,2001,47(3):426-430.

[6] Ridker PM,Stampfer MJ,Rifai N.Novel risk factors for systemic atherosclerosis:a comparison of C-reactive protein,fibrinogen,homocysteine,lipoprotein,and standard cholesterol screening as predictors of peripheral arterial disease[J].JAMA,2001,285(19):2481-2485.

[7] Danesh J,Whincup P,Walker M,et al.Low grade inflammation and coronary heart disease:prospective study and updated meta-analyses[J].BMJ,2000,321(7255):199-204.

[8] Roche F,Gaspoz JM,Pichot V,et al,Association between C-reactive protein and unrecognised sleep disordered breathing in the elderly[J].Eur Respir J,2009,33(4):797-803.

[9] Guileminault C,Kirisoglu C,Ohayon MM.C-reactive protein and sleepdisordered breathing[J].Sleep,2004,27(8):1507-1511.

[10] Kaditis AG,Alexopoulos EI,Kalampouka E,et al.Morning levels of C-reactive protein in children with obstructive sleep-disordered breathing[J].Am J Respir Crit Care Med,2005,171(3):282-286.

[11] Lui MM,Lam JC,Mak HK,et al.C-reactive protein is associated with obstructive sleep apnea independent of visceral obesity[J].Chest,2009,135(4):950-956.