主觀性耳鳴的藥物治療

曾祥麗

·專家筆談·

主觀性耳鳴的藥物治療

曾祥麗1

通過藥物治療使耳鳴減輕或消失是醫(yī)患雙方的共同期待，因而尋找有效治療耳鳴的藥物一直是耳鳴研究的重點之一。國內(nèi)外學(xué)者在耳鳴的藥物治療方面進行著不懈的探索，所得結(jié)果不盡相同，尚未能形成藥物治療方面的共識［1～3］；而且，至今沒有任何藥物被FDA（food and drug administration）或者EMEA（european medicines agency）標(biāo)識為“耳鳴治療用藥”［4］，醫(yī)生始終在為沒有療效確切的藥物可用于治療耳鳴而苦惱。出現(xiàn)這種現(xiàn)狀的原因之一是迄今為止對耳鳴病理生理機制的認識還無法深入到每一個環(huán)節(jié)，人體內(nèi)眾多的病理過程可能與耳鳴的發(fā)生及慢性化有關(guān)，然而，僅有不到0.5%的耳鳴患者可成功地追溯到真正的病因［1］；原因之二是耳鳴為患者的主觀感受，其嚴(yán)重程度及治療效果均無客觀的統(tǒng)一評估標(biāo)準(zhǔn)。因而，對各種單種藥物或藥物組合治療方案的療效研究，因缺乏令人信服的療效判斷標(biāo)準(zhǔn)而難以被其他研究者重復(fù)并成功地應(yīng)用于臨床。

然而，不容否認的事實是，臨床上確有部分耳鳴患者可通過藥物治療獲得滿意療效，藥物的治療效果源于其作用于特定的病理改變。關(guān)于耳鳴的發(fā)生機理目前已有的初步共識為：耳蝸或聽神經(jīng)的不同程度損傷導(dǎo)致的異常生物電為耳鳴的起源，這種異常的神經(jīng)活動對中樞形成長期刺激，中樞對這些不良刺激產(chǎn)生適應(yīng)性變化，最終引起大腦某些區(qū)域突觸超微結(jié)構(gòu)的改變而出現(xiàn)功能重組，耳鳴得以維持，即慢性化；聽覺皮層與邊緣系統(tǒng)及植物神經(jīng)系統(tǒng)的重組使耳鳴失代償（即伴發(fā)情緒障礙及植物神經(jīng)癥狀而使患者無法忍受耳鳴）。故臨床上耳鳴的藥物治療方向可概括為：①使耳鳴聲消失或減輕；②減輕耳鳴患者的焦慮、抑郁等情緒障礙及睡眠障礙；③幫助患者適應(yīng)耳鳴。

1 用于減輕耳鳴聲響度的藥物治療

1.1 急性耳鳴 病史三個月之內(nèi)的耳鳴為急性耳鳴，其中，部分與突發(fā)性聾、梅尼埃病等耳蝸損傷同時出現(xiàn)者，其耳蝸性聽力損失治愈后，部分患者耳鳴隨之消失或減輕，部分遷延為慢性耳鳴。對于伴有語頻區(qū)聽力損失者，易于被患者重視而及時就醫(yī)；對于語頻區(qū)之外的單個或者局部頻率聽力損失伴發(fā)的耳鳴，或者僅能查到拓展高頻區(qū)聽力下降或耳聲發(fā)射異常而常規(guī)純音聽閾正常的耳鳴，早期常被患者甚至醫(yī)生忽略而貽誤最佳治療時機［5］。因此，對于急性期耳鳴患者，無論其是否有聽力損失主訴，均應(yīng)進行詳細的聽力學(xué)檢查，如有純音聽閾及耳聲發(fā)射異常，囑患者脫離噪聲環(huán)境、避免過度疲勞，同時給予改善耳蝸微循環(huán)、神經(jīng)營養(yǎng)等治療，大部分患者耳鳴可消失或減輕，同時聽力或耳聲發(fā)射也恢復(fù)正常。臨床常用的藥物有葛根素注射液、復(fù)方丹參注射液、銀杏葉制劑、利多卡因、凱時、巴曲酶、西比靈、敏使朗和彌可保等，劑量及療程可參照突發(fā)性聾的多中心研究治療方案［6］。

1.2 慢性耳鳴

1.2.1 利多卡因 早在1937年，Lewy報道靜脈注射利多卡因治療耳鳴，其后，相繼有作者報道靜脈注射利多卡因可使大約60%的患者耳鳴減輕［1］，在眾多用于耳鳴治療的藥物中，利多卡因是為數(shù)不多的有可重復(fù)療效的藥物之一。Mirz等［7］通過正電子發(fā)射計算機斷層顯像（positron emission computed tomography，PET）觀察到，利多卡因使耳鳴減輕的同時，患者左側(cè)杏仁核及前扣帶回局部腦血流下降。利多卡因能有效減輕耳鳴可能源于如下機理：①耳蝸損傷后，聽覺神經(jīng)的自發(fā)放電率明顯提高，而聽皮層的抑制作用減小或喪失使得微弱的興奮性輸入信號變得非常明顯。靜脈注射利多卡因因抑制Na+通道，阻滯傳入沖動使耳鳴減輕；②慢性耳鳴與慢性疼痛（如幻肢痛）在理論上有相似性，提示兩種疾病存在類似的病理機制［8］。然而利多卡因

的如下特點在一定程度上限制了其臨床應(yīng)用：①其在體內(nèi)不穩(wěn)定，受益時間短；②只有靜脈注射有確切療效；③有效劑量潛在可能威脅生命的心血管副作用及惡心、頭暈。靜脈注射劑量為1～2 mg／kg用5%葡萄糖液或生理鹽水100～200 ml稀釋后靜脈滴注，1～2 ml／min，使用期間需密切觀察副作用，建議在心電監(jiān)護下用藥，Ⅱ-Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯以及心動過緩者禁用。

1.2.2 卡馬西平 研究發(fā)現(xiàn)耳鳴動物模型聽皮層神經(jīng)元的興奮性增加，神經(jīng)纖維的異常放電率增加，其病理機制類似于癲癇發(fā)作以及三叉神經(jīng)痛，治療濃度的卡馬西平能阻斷Na+通道，抑制神經(jīng)元的重復(fù)高頻放電，阻斷興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，使神經(jīng)細胞興奮性降低，文獻報道治療耳鳴的有效率為8%～80%不等［4］。成人治療開始時口服200～400 mg／d，由于其能誘導(dǎo)肝藥酶，使其代謝加快，因此通常于開始服藥1周后逐步增加劑量至600～800 mg／d，根據(jù)病情，療程可為1周～3個月。服藥初期可出現(xiàn)惡心、嘔吐、眩暈、嗜睡、復(fù)視和共濟失調(diào)等不良反應(yīng)，1周后可自然消失。偶見白細胞減少、血小板減少、再生障礙性貧血及肝腎功能異常，長期服用者，應(yīng)定期檢查肝功能、血常規(guī)、尿常規(guī)。

近來，臨床發(fā)現(xiàn)卡馬西平的少見不良反應(yīng)皮膚藥疹（體質(zhì)相關(guān)性）發(fā)生率有增加趨勢，可能與患者的健康狀態(tài)及多種藥物的協(xié)同作用有關(guān)，甚者可發(fā)展為致死的全身剝脫性皮炎，潛伏期10～15天，故使用前需反復(fù)確認患者的特異性體質(zhì)（藥物及食物過敏史）、治療期間同時服用的其它藥物，對于有藥物或食物過敏史的患者，尤須謹(jǐn)慎，可小劑量服用1周后觀察2周，無不良反應(yīng)再進行完整療程的治療。

2 情緒障礙及睡眠障礙的治療

人體內(nèi)有數(shù)個神經(jīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)，具有神經(jīng)調(diào)節(jié)角色的非聽覺部位包括：基底節(jié)（NB，乙酰膽堿Ach系統(tǒng)）、藍斑（去甲腎上腺素能系統(tǒng)）、腹側(cè)被蓋（多巴胺系統(tǒng)）以及中縫核（5-羥色胺系統(tǒng)）。這些區(qū)域的功能與喚醒、情感以及傷害感知相關(guān)。有證據(jù)表明這些系統(tǒng)參與情感相關(guān)的耳鳴感知的表達，與害怕、抑郁以及恐聲感覺相關(guān)［9，10］。關(guān)于耳鳴動物的代謝活動以及早期基因表達的研究提示杏仁核和藍斑核與耳鳴相關(guān)，杏仁核和藍斑核參與了耳鳴相關(guān)的情感調(diào)控［11，12］。

臨床上，失代償慢性耳鳴患者多伴有不同程度的焦慮、抑郁、睡眠障礙、注意力差、記憶力減退及心緒煩亂等非聽覺癥狀。筆者在耳鳴臨床診斷中使用THI（tinnitus handicap inventory）量表對耳鳴患者進行耳鳴嚴(yán)重程度評估，發(fā)現(xiàn)全部慢性耳鳴患者對第19號問題“您是否感到自己無法控制耳鳴？”作出肯定選擇（即回答“是”，或“有時”）［13］；同時，臨床研究表明，慢性耳鳴的嚴(yán)重程度與耳鳴的響度無關(guān)，但與其情緒障礙程度密切相關(guān)。因此，當(dāng)人們還沒有尋找到讓耳鳴聲消失的有效手段時，耳鳴患者情緒障礙的治療顯得尤為重要。

臨床上用于慢性耳鳴情緒障礙的藥物有：

多塞平（doxepin，多慮平）：抑制中樞神經(jīng)突觸前膜對去甲腎上腺素（NA）和5-HT的再攝取，使突觸間隙的NA濃度升高，促進突觸傳遞功能而產(chǎn)生抗抑郁作用。口服25 mg／次，3次／天。部分患者開始服用時出現(xiàn)明顯的乏力、嗜睡，如果反應(yīng)嚴(yán)重，可以從12.5 mg qn開始，每3天增加12.5 mg，至有效劑量。

氟西汀（fluoxetine，百憂解）：為選擇性5-HT再攝取抑制劑（selective serotoninreuptake inhibitors，SSRIs），非三環(huán)類新型抗抑郁藥，選擇性抑制腦內(nèi)5-HT再攝取，具有療效高、毒副反應(yīng)少、患者易接受等特點，不良反應(yīng)有惡心、頭痛、失眠、震顫等?？诜?0～80 mg／天，1次／天。臨床常用的同類藥物有帕羅西汀、舍曲林和西酞普蘭。

近年的臨床研究表明，安定類藥物用于改善耳鳴患者的情緒障礙和睡眠障礙能使70%以上的耳鳴患者獲益，常用藥物有地西泮、硝西泮、阿普唑倫等，小劑量的規(guī)范使用，僅部分患者出現(xiàn)如困頓、疲倦等輕微副作用，停藥后即可消失［14，15］。

3 幫助患者適應(yīng)耳鳴

習(xí)服治療為使慢性耳鳴患者適應(yīng)耳鳴的主要措施，但療程長，見效慢，部分患者因此失去信心和耐心，治療的依從性下降。因此，習(xí)服治療過程中輔助抗焦慮治療有助于患者獲得信心，同時，“藥到病除”是國人習(xí)慣的治療思維，如果只給心理咨詢及聲治療等而不予藥物治療，部分患者會解讀為“耳鳴是無藥可治”的疾病而加重心理負擔(dān)，輔以藥物治療的習(xí)服治療更易于得到患者認同，如維生素類，此時藥物主要起安慰劑作用。

4 關(guān)于耳鳴藥物治療的思考及建議

既然慢性耳鳴與幻肢痛及癲癇在發(fā)病機理上有諸多類似之處，相應(yīng)的藥物治療則應(yīng)該遵循上述疾病的治療原則，如癲癇的治療要求長期規(guī)律治療、個體化治療及長期監(jiān)控，部分患者需監(jiān)測血藥濃度以維持有效治療水平；5-HT再攝取抑制劑通常在服用兩周后開始起效，而用于耳鳴的治療，既往有不少醫(yī)生只是試一試，無論是劑量還是療程均不規(guī)范，如短時間內(nèi)未獲得理想療效即無可奈何地放棄，最終醫(yī)患雙方均可能失去信心。

雖然對耳鳴發(fā)病機制的認識尚未深入到每一個環(huán)節(jié)，但醫(yī)生對藥物的選擇仍然應(yīng)盡可能做到“有依據(jù)、有目標(biāo)”，是著眼于減輕耳鳴聲響、情緒障礙的治療、睡眠障礙的治療還是作為安慰劑使用，或者綜合治療，要做到心中有數(shù)，避免抱著試試看的心態(tài)隨意用藥；同時，用藥方案要細化并明確告知患者，如起始劑量、平臺劑量、減量步驟、維持時間，以便取得患者的充分配合，治療過程中要檢查患者對治療方案的執(zhí)行情況，并根據(jù)患者的反應(yīng)進行調(diào)整、完善。

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（2014-10-08收稿）

（本文編輯 周濤）

10.3969／j.issn.1006-7299.2015.03.001

時間：2015-3-4 10：26

R764.5

A

1006-7299（2015）03-0217-03

1 中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科耳內(nèi)科（廣州510630）

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