超藥品說(shuō)明書用藥的相關(guān)法律問(wèn)題

江依帆 趙敏

◆藥事法苑

超藥品說(shuō)明書用藥的相關(guān)法律問(wèn)題

江依帆 趙敏

藥品說(shuō)明書是一定時(shí)期內(nèi)醫(yī)療水平的總結(jié)或診療指導(dǎo)規(guī)范袁滯后于臨床實(shí)踐的發(fā)展與更新袁需要不斷地更新遙超藥品說(shuō)明書用藥的現(xiàn)象一直存在袁這種行為存在法律風(fēng)險(xiǎn)遙通過(guò)制訂全國(guó)統(tǒng)一的超藥品說(shuō)明書用藥的相關(guān)指南堯建立超藥品說(shuō)明書用藥的醫(yī)院內(nèi)部審查制度堯加強(qiáng)超說(shuō)明書用藥時(shí)患者知情同意權(quán)的保護(hù)堯強(qiáng)化藥品生產(chǎn)企業(yè)完善藥品說(shuō)明書的法律義務(wù)堯規(guī)范醫(yī)師臨床用藥行為及建立和推廣超藥品說(shuō)明書用藥的醫(yī)療意外保險(xiǎn)等措施袁以從根本上規(guī)范醫(yī)生的相關(guān)行為袁更合理地保護(hù)醫(yī)患雙方的合法權(quán)益遙

超藥品說(shuō)明書用藥；法律問(wèn)題；法律解決

在我國(guó)，臨床醫(yī)師需要按照藥品說(shuō)明書的內(nèi)容開具處方，藥品說(shuō)明書對(duì)于安全用藥關(guān)系重大。但由于藥品說(shuō)明書的內(nèi)容具有滯后性和不完整性的特點(diǎn)，因此存在超說(shuō)明書用藥問(wèn)題。在2012年6月召開的第二屆合理用藥大會(huì)上發(fā)布的報(bào)告指出，全球21%已批準(zhǔn)藥物有超說(shuō)明書用藥情形；其中，在成人用藥中占7.5%～40%，在兒科用藥中的比例高達(dá)50%～90%。

超藥品說(shuō)明書用藥具有一定的合理性和必要性甚至合法性，它在一定程度上有利于挽救公眾的生命健康，但須給予醫(yī)務(wù)人員明確的制度規(guī)制與法律保障，才能使超藥品說(shuō)明書用藥趨利避害，發(fā)揮預(yù)期效果。

一、“超藥品說(shuō)明書用藥”的概念及其現(xiàn)狀與臨床表現(xiàn)

（一）野超藥品說(shuō)明書用藥冶的概念

藥品說(shuō)明書規(guī)定了藥品的最基本的信息，《藥品管理法》第五十四條明確規(guī)定了藥品說(shuō)明書所應(yīng)該包括的內(nèi)容，如藥品的成分、規(guī)格、用法用量、適應(yīng)證或功能主治、禁忌、不良反應(yīng)及注意事項(xiàng)等內(nèi)容，是經(jīng)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理部門審核批準(zhǔn)的公開性藥品指導(dǎo)文件，是指導(dǎo)臨床正確使用藥品的技術(shù)性資料和法律依據(jù)。

本文所討論的“超藥品說(shuō)明書用藥”是指超出藥品監(jiān)管部門批準(zhǔn)的藥品說(shuō)明書規(guī)定的藥品適應(yīng)證、使用劑量、療程、給藥途徑或人群等的藥品用法。

（二）超藥品說(shuō)明書用藥的現(xiàn)狀

在實(shí)踐中，醫(yī)師常常會(huì)對(duì)病情進(jìn)行最全面評(píng)估后，按照臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)給患者用藥，有時(shí)會(huì)超出藥品說(shuō)明書規(guī)定的適應(yīng)證、用法用量甚至禁忌來(lái)使用藥物；當(dāng)前，國(guó)內(nèi)外藥物治療中超說(shuō)明書用藥是普遍現(xiàn)象，普通成人用藥中有7.5%～40%；[1]《美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)會(huì)志》披露，在美國(guó)，每一年約有40%～60%的處方藥被用于“未經(jīng)FDA批準(zhǔn)的用途”。統(tǒng)計(jì)顯示，住院兒科患者中超說(shuō)明書用藥占有50%～90%。2013年中國(guó)藥理學(xué)會(huì)治療藥物監(jiān)測(cè)研究專業(yè)委員會(huì)藥品風(fēng)險(xiǎn)管理學(xué)組對(duì)全國(guó)45家醫(yī)院進(jìn)行“超說(shuō)明書用藥調(diào)查”，結(jié)果顯示，24家醫(yī)院填報(bào)的1652項(xiàng)超說(shuō)明書用藥涉及的998個(gè)藥品，超適應(yīng)證用藥的有90.4%，超用藥劑量和頻率有21.1%，超用藥途徑有9.3%，超藥品的使用人群的有3.9%。[2]有時(shí)超說(shuō)明書用藥會(huì)給患者帶來(lái)不良反應(yīng)、造成死亡等嚴(yán)重的后果和醫(yī)療糾紛，有時(shí)也可以帶來(lái)好的療效。明確規(guī)定超說(shuō)明書用藥的條件及程序，有助于規(guī)范醫(yī)師的臨床治療行為，既利于維護(hù)醫(yī)師的治療權(quán)的實(shí)現(xiàn)，也有利于更好維護(hù)患者的生命健康權(quán)利。

（三）超藥品說(shuō)明書用藥的臨床表現(xiàn)

超說(shuō)明書用藥在臨床中主要表現(xiàn)為以下五種情形：

第一，超適應(yīng)證用藥。即將藥品用于該藥說(shuō)明書適應(yīng)證中沒(méi)有的病癥。超適應(yīng)證用藥在臨床上出現(xiàn)的最多。如甲氨蝶呤在藥典中規(guī)定用于治療惡性腫瘤和銀屑病，但臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，其有很好的抗炎和免疫抑制作用，且副作用小和安全性大，近年來(lái)已廣泛用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，我國(guó)藥典至今還未增加此用法，而美國(guó)FDA于1991年批準(zhǔn)甲氨蝶呤用于治療成人嚴(yán)重的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。還如，環(huán)孢菌素A對(duì)比1997年的用法，2003年的說(shuō)明書用法除了預(yù)防腎、肝、心臟的同種移植后的排斥反應(yīng)之外增加了兩種，就是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和銀屑病。而這兩種用法在2003年之前都屬于說(shuō)明書之外的用法。

第二，超劑量用藥。即超出說(shuō)明書用藥的規(guī)定劑量用藥。如只有用足夠大劑量的阿托品才能使患者達(dá)到“阿托品化”的指征而解除有機(jī)磷中毒癥狀，但這樣會(huì)超過(guò)極量。

第三，超給藥途徑用藥。藥物有多種給藥途徑，包括口服、靜脈注射、直腸灌注、滴眼等。每種給藥途徑均有其特殊目的，不能隨意改變，否則會(huì)影響療效。改變用藥途徑就是將藥品說(shuō)明書規(guī)定的一種給藥途徑如注射改變?yōu)槠渌缈诜鹊取Ｈ缏然涀⑸湟罕緛?lái)是靜脈滴注的給藥途徑但臨床上也有用于口服的。

第四，超適應(yīng)人群用藥。藥品說(shuō)明書上一般都會(huì)寫明本藥品的適應(yīng)人群，如成人或兒童。超適應(yīng)人群用藥是指超出說(shuō)明書規(guī)定的適應(yīng)人群范圍用藥。如將原本適用于成人的藥物用于兒童。如氟西汀（百憂解）說(shuō)明書規(guī)定的適應(yīng)人群是成人，但美國(guó)FDA已經(jīng)批準(zhǔn)用于8歲及以上兒童重度抑郁癥的治療；我國(guó)廣東省藥學(xué)會(huì)發(fā)布的《超藥品說(shuō)明書用藥目錄》（2015版）也推薦適用于8歲以上兒童及青少年。

第五，超聯(lián)合用藥范圍用藥。在臨床治療中，涉及到許多藥物的聯(lián)合使用，一些藥品說(shuō)明書會(huì)寫明本藥品能與某種藥物聯(lián)合使用，或者與某類藥物聯(lián)合使用存在禁忌。超聯(lián)合用藥范圍用藥就是指超出了說(shuō)明書規(guī)定的聯(lián)合用藥的種類來(lái)用藥。如多西他賽說(shuō)明書規(guī)定預(yù)服藥物只包括糖皮質(zhì)激素類，如地塞米松；但美國(guó)FDA批準(zhǔn)與順鉑、氟尿嘧啶聯(lián)合用于成人晚期胃癌的治療；我國(guó)廣東省藥學(xué)會(huì)發(fā)布的《超藥品說(shuō)明書用藥目錄》（2015版）也推薦了聯(lián)合5-氟尿嘧啶和順鉑的用藥規(guī)范。

二、超藥品說(shuō)明書用藥的原因

（一）藥品說(shuō)明書的原因

藥品管理的相關(guān)法律嚴(yán)格規(guī)定了藥品說(shuō)明書記載的項(xiàng)目和內(nèi)容，但說(shuō)明書本身仍然不可避免地存在著滯后于臨床實(shí)踐的缺陷，并影響臨床指導(dǎo)用藥。醫(yī)學(xué)是在實(shí)踐中不斷發(fā)展的學(xué)科，而藥品說(shuō)明書的內(nèi)容需要長(zhǎng)期的臨床論證。許多具備循證醫(yī)學(xué)證據(jù)對(duì)患者治療有利、已經(jīng)在臨床普遍使用的用法尚未加進(jìn)說(shuō)明書，而在臨床論證期間就屬于超范圍用藥。

（二）醫(yī)師原因

一些醫(yī)師因?yàn)槠鋵I(yè)的局限性，主要關(guān)注藥物的藥理作用和治療效果，而對(duì)于藥物的理化性質(zhì)比如酸堿度、氧化性、還原性、滲透壓等不太了解和熟悉，不能準(zhǔn)確判斷藥物的使用；甚至深受醫(yī)藥代表對(duì)藥品療效介紹的影響，濫用了藥物。

（三）患者原因

有些患者受到外界因素如藥品廣告和其他病友的影響，以及自身疾病疼痛難以忍受或醫(yī)保報(bào)銷的因素，盲目強(qiáng)調(diào)自己的知情同意選擇的權(quán)利，強(qiáng)烈要求醫(yī)師尊重自己的決定，要求醫(yī)師超藥品說(shuō)明書用藥。

（四）藥師原因

實(shí)踐中，大多數(shù)醫(yī)院極少?gòu)?qiáng)調(diào)藥師對(duì)于醫(yī)師用藥的監(jiān)督與制約，難以做到對(duì)藥物臨床使用的把關(guān)，藥師依然只是單純地憑方發(fā)藥。其實(shí)《處方管理辦法》第三十六條明確規(guī)定了藥師審核處方的職責(zé)，“藥師經(jīng)處方審核后，認(rèn)為存在用藥不適宜時(shí)，應(yīng)當(dāng)告知處方醫(yī)師，請(qǐng)其確認(rèn)或者重新開具處方。藥師發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不合理用藥或者用藥錯(cuò)誤，應(yīng)當(dāng)拒絕調(diào)劑，及時(shí)告知處方醫(yī)師，并應(yīng)當(dāng)記錄，按照有關(guān)規(guī)定報(bào)告。”所以藥師應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)履行自身職責(zé)的意識(shí)，提高自身專業(yè)水平，承擔(dān)起審方的職責(zé)；對(duì)于不符合用藥規(guī)范的處方，明確指出，并告知患者要求醫(yī)生更改處方并簽名。

（五）藥品生產(chǎn)企業(yè)原因

藥品上市前研究的病例較少，研究時(shí)間短，實(shí)驗(yàn)對(duì)象、年齡嚴(yán)格控制和研究目的單一，使得上市藥品安全性信息和適應(yīng)證不可能非常完整；隨著藥品上市，臨床適用病例的增加，藥品適應(yīng)證和主治功效都會(huì)有所變化，這就要求說(shuō)明書隨之修改；但上市藥品如果要修改說(shuō)明書，藥品生產(chǎn)者需要為藥品新的用法用量提供大量安全性和有效性的數(shù)據(jù)，由此耗費(fèi)大量的時(shí)間和成本，造成很多制藥公司沒(méi)有積極地修改說(shuō)明書。

三、超藥品說(shuō)明書用藥的法律問(wèn)題

（一）目前缺乏直接關(guān)于超藥品說(shuō)明書用藥的法律規(guī)范

1.欠缺相關(guān)法律規(guī)定。

實(shí)踐中的超說(shuō)明書用藥合理與不合理的情況都存在，甚至有的超說(shuō)明書用藥的安全性和療效更優(yōu)。我國(guó)現(xiàn)有法律法規(guī)只籠統(tǒng)規(guī)定了遵守法律法規(guī)及診療護(hù)理規(guī)范，而說(shuō)明書就屬于診療護(hù)理規(guī)范的范疇，

那說(shuō)明書中的“可遵醫(yī)囑用藥”的規(guī)定也就具有了法律意義。但醫(yī)囑的用藥是必須遵守藥品說(shuō)明書的規(guī)定，還是可以根據(jù)臨床醫(yī)療水平的發(fā)展超說(shuō)明書用藥，并沒(méi)有具體而明確的規(guī)定；也未提及可以超說(shuō)明書使用藥物的前提條件和責(zé)任義務(wù)。超藥品說(shuō)明書的界定標(biāo)準(zhǔn)仍不明確，而醫(yī)師超藥品說(shuō)明書范圍指導(dǎo)患者用藥，是否都是違反相關(guān)法律規(guī)定仍存在爭(zhēng)議。

2.各類行政法規(guī)規(guī)定缺乏可操作性。

《執(zhí)業(yè)醫(yī)師法》第二十二條：“醫(yī)師在職業(yè)活動(dòng)中履行下列義務(wù):遵守法律、法規(guī)，遵守技術(shù)操作規(guī)范?！薄短幏焦芾磙k法》第十四條也規(guī)定:“醫(yī)師應(yīng)當(dāng)根據(jù)醫(yī)療、預(yù)防、保健需要，按照診療規(guī)范、藥品說(shuō)明書中的藥品適應(yīng)證、藥理作用、用法、用量、禁忌、不良反應(yīng)和注意事項(xiàng)等開具處方。”以上法律法規(guī)均強(qiáng)調(diào)醫(yī)師在執(zhí)業(yè)活動(dòng)中應(yīng)當(dāng)遵循法律法規(guī)和藥品說(shuō)明書、診療規(guī)范等相關(guān)文件的內(nèi)容，對(duì)藥品說(shuō)明書臨床用藥指導(dǎo)作用的重要性予以肯定。

但《處方管理辦法》第六條第九款又規(guī)定：“藥品用法用量應(yīng)當(dāng)按照藥品說(shuō)明書規(guī)定的常規(guī)用法用量使用，特殊情況需要超劑量使用時(shí)，應(yīng)當(dāng)注明原因并再次簽名?！贝藯l法律規(guī)定許可了臨床醫(yī)師在特殊情況可以超劑量用藥，為超藥品說(shuō)明書使用藥物提供了法律依據(jù)。但這個(gè)規(guī)定沒(méi)有對(duì)超說(shuō)明書用藥時(shí)所指的“特殊情況”進(jìn)行明確規(guī)定，使得臨床醫(yī)師在臨床實(shí)踐中無(wú)法準(zhǔn)確判斷超說(shuō)明書用藥的法律界限和情形，更多地依賴自己的臨床經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行醫(yī)學(xué)的判斷，這增加了用藥風(fēng)險(xiǎn)，也不利于保障醫(yī)師及患者的利益。

3.藥品生產(chǎn)企業(yè)無(wú)法律依據(jù)了解醫(yī)療機(jī)構(gòu)用藥環(huán)節(jié)。

《藥品管理法》《藥品注冊(cè)管理辦法》和《藥品標(biāo)簽說(shuō)明書管理辦法》從規(guī)定藥品生產(chǎn)者義務(wù)的角度規(guī)定了藥品說(shuō)明書的完整性和科學(xué)性要求，但對(duì)于醫(yī)療機(jī)構(gòu)是否嚴(yán)格遵守藥品說(shuō)明書的規(guī)定使用藥物及其后果，生產(chǎn)企業(yè)無(wú)法及時(shí)了解臨床用藥信息也無(wú)法據(jù)此進(jìn)行進(jìn)一步的用藥研究。

4.“臨床用藥的專家共識(shí)”法律效力有限。

《執(zhí)業(yè)醫(yī)師法》第二十二條及《處方管理辦法》第十四條的兩款規(guī)定，可以理解為認(rèn)可臨床醫(yī)師在臨床工作中將技術(shù)操作規(guī)范或診療規(guī)范與藥品說(shuō)明書并列作為臨床工作的依據(jù)，而以上技術(shù)操作規(guī)范或診療規(guī)范包括食品藥品監(jiān)督管理部門審核批準(zhǔn)的藥品說(shuō)明書、國(guó)家藥典委員會(huì)編撰的《臨床用藥須知》，也可以包括醫(yī)藥書刊或由專業(yè)委員會(huì)制訂的具有權(quán)威性的“處方集”或“專家共識(shí)”。那么“臨床用藥的專家共識(shí)”作為對(duì)臨床用藥實(shí)踐的評(píng)估與總結(jié)，應(yīng)該屬于診療規(guī)范，對(duì)“共識(shí)”的遵守可以認(rèn)為是對(duì)執(zhí)業(yè)醫(yī)師義務(wù)的合理履行?！芭R床用藥的專家共識(shí)”在一定范圍內(nèi)可以作為臨床醫(yī)師超說(shuō)明書用藥的依據(jù)及免責(zé)條款，但其法律效力很低，能否在司法實(shí)踐中被采信尚存疑問(wèn)。更何況，目前已有的“臨床用藥的專家共識(shí)”還是地方性或?qū)W術(shù)團(tuán)體的行為。如廣東省藥學(xué)會(huì)印發(fā)的《超說(shuō)明書用藥目錄(2015年版)》，雖然其中提供的超說(shuō)明書用藥的依據(jù)包括了FDA說(shuō)明書、循證醫(yī)學(xué)證據(jù)、歐美等國(guó)已批準(zhǔn)的用藥途徑、國(guó)內(nèi)相關(guān)疾病診斷及治療指南等，但因?yàn)橹皇菑V東省的專家共識(shí)，不具有全國(guó)的適用性。

（二）目前司法實(shí)踐中苛求醫(yī)師責(zé)任

由于《處方管理辦法》中并沒(méi)有針對(duì)超藥品說(shuō)明書用藥的“特殊情況”進(jìn)行具體的說(shuō)明，臨床醫(yī)師還是無(wú)法準(zhǔn)確掌握超與不超、用與不用的界限。這也導(dǎo)致鑒定機(jī)構(gòu)沒(méi)有明確的法律依據(jù)來(lái)判斷超說(shuō)明書用藥是否存在過(guò)錯(cuò)，也讓法院無(wú)法判斷；又或者很多不是臨床專業(yè)的鑒定人員機(jī)械依據(jù)說(shuō)明書或者藥典而不是依據(jù)臨床實(shí)踐進(jìn)行評(píng)判和鑒定，以“藥品說(shuō)明書=診療規(guī)范”，超說(shuō)明書用藥就是不符合規(guī)范的思維邏輯，往往認(rèn)定超說(shuō)明書用藥存在過(guò)錯(cuò)，法院也據(jù)此往往判決醫(yī)方敗訴，承擔(dān)賠償責(zé)任。但從醫(yī)療損害責(zé)任的構(gòu)成條件及舉證責(zé)任的分配上來(lái)講，患者用藥后發(fā)生損害，沒(méi)有充分的證據(jù)證明醫(yī)師超說(shuō)明書用藥是不安全不合理的就認(rèn)定醫(yī)方存在過(guò)錯(cuò)，判決醫(yī)院承擔(dān)賠償責(zé)任，這不合理也不應(yīng)受到法律的保護(hù)。

因此，不能簡(jiǎn)單地將超說(shuō)明書用藥就算“違法”作為籠統(tǒng)的過(guò)錯(cuò)判定標(biāo)準(zhǔn)來(lái)確定賠償責(zé)任，這樣不利于醫(yī)療事業(yè)的發(fā)展及患者健康權(quán)益的保護(hù)。

（三）超藥品說(shuō)明書用藥存在倫理問(wèn)題

1.臨床試驗(yàn)超說(shuō)明書用藥。

雖然有臨床試驗(yàn)研究的相關(guān)立法和管理規(guī)范，但臨床試驗(yàn)過(guò)程卻缺乏相應(yīng)的監(jiān)督，醫(yī)師成為臨床試驗(yàn)中的主導(dǎo)者。即使患者簽署了臨床試驗(yàn)的知情同意書，但在實(shí)驗(yàn)過(guò)程的每一環(huán)節(jié)，醫(yī)師很少再去進(jìn)行詳細(xì)的說(shuō)明告知；而且也不能避免有些醫(yī)師為了臨床科學(xué)研究而超說(shuō)明書給患者用藥，從而侵犯患者的相關(guān)權(quán)利。

2.無(wú)科學(xué)依據(jù)超說(shuō)明書用藥。

醫(yī)學(xué)是一門不斷發(fā)展的循證科學(xué)，疾病的種類也是紛繁復(fù)雜且千變?nèi)f化，而臨床診療常規(guī)和治療指南更新速度很慢。醫(yī)師有時(shí)通過(guò)個(gè)人臨床經(jīng)驗(yàn)的積累判斷病情予以治療，導(dǎo)致可能沒(méi)有完善且合理的醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)依據(jù)就進(jìn)行用藥，加大了患者的就醫(yī)風(fēng)險(xiǎn)。

3.超說(shuō)明書用藥侵犯患者知情同意權(quán)。

目前患者的知情同意權(quán)的保護(hù)并沒(méi)有全面的落實(shí)，大型醫(yī)院的手術(shù)前談話及特殊治療前溝通做得比較好。但在超藥品說(shuō)明書用藥方面，許多醫(yī)院及醫(yī)師不會(huì)對(duì)患者進(jìn)行特別的解釋和說(shuō)明。

（四）藥企未依法更新藥品說(shuō)明書

國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理部門對(duì)藥品說(shuō)明書內(nèi)容的改變有較嚴(yán)格的規(guī)定，如果要增加新的適應(yīng)證進(jìn)入原有的藥品說(shuō)明書，需要生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行相關(guān)的臨床前及臨床研究，提供大量相關(guān)數(shù)據(jù)，這就需要耗費(fèi)很多的研究資金，還需經(jīng)漫長(zhǎng)的審批過(guò)程。雖然《藥品說(shuō)明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》第十四條規(guī)定:“藥品說(shuō)明書應(yīng)當(dāng)充分包含藥品不良反應(yīng)信息，詳細(xì)注明藥品不良反應(yīng)。”但我國(guó)藥企普遍自主研發(fā)新藥能力較差，一般直接引進(jìn)或改良藥物，缺乏對(duì)已上市藥物進(jìn)行進(jìn)一步研究的動(dòng)力，導(dǎo)致很多藥品說(shuō)明書不能及時(shí)更新，說(shuō)明書對(duì)指導(dǎo)臨床合理用藥的價(jià)值隨著上市時(shí)間的推移而大大降低。很多藥企為了便宜省事、規(guī)避責(zé)任都會(huì)在藥品說(shuō)明書中注明“請(qǐng)遵醫(yī)囑或在醫(yī)師指導(dǎo)下購(gòu)買”；且由于缺乏相應(yīng)人群的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，在藥品說(shuō)明書中籠統(tǒng)地用“兒童用量酌減”“老年人及肝腎功能不全者用量酌減”等詞句，但具體怎么“酌減”沒(méi)有更詳細(xì)的說(shuō)明。

四、國(guó)外超藥品說(shuō)明書用藥的法律規(guī)制及其啟示

全世界目前只有美國(guó)、德國(guó)、意大利、荷蘭、新西蘭、印度和日本7個(gè)國(guó)家對(duì)于超說(shuō)明書用藥相關(guān)問(wèn)題進(jìn)行了立法，除印度禁止超說(shuō)明書用藥外，其余6國(guó)均允許合理的超說(shuō)明書用藥，但僅英國(guó)和愛爾蘭明確規(guī)定了超說(shuō)明書處方權(quán)。美國(guó)FD、ASHP、英國(guó)HMRA、德國(guó)聯(lián)邦藥品法、意大利、荷蘭MEB、澳大利亞、新西蘭、日本、南非及中國(guó)廣東省藥學(xué)會(huì)等10個(gè)國(guó)家或地區(qū)的政府部門或?qū)W術(shù)組織發(fā)布了與超藥品說(shuō)明書用藥的相關(guān)指南或建議。

（一）美國(guó)

美國(guó)醫(yī)院藥師協(xié)會(huì)（AHFS）規(guī)定超藥品說(shuō)明書用藥是指適應(yīng)證、給藥方法或劑量在美國(guó)食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)的藥品說(shuō)明書之外的用法。1982年4月，美國(guó)FDA為了支持藥企研究藥品的更多用法在藥品公報(bào)上發(fā)表了一則題為“獲批準(zhǔn)藥物用于非標(biāo)簽適應(yīng)證的使用”的聲明：只要藥品獲得批準(zhǔn)上市銷售，醫(yī)生使用該藥物不局限于說(shuō)明書內(nèi)容。且美國(guó)FDA認(rèn)為如果超說(shuō)明書用藥是合理的并可能是標(biāo)準(zhǔn)的治療方案的，那么醫(yī)師可以從藥品公司獲得說(shuō)明書之外用法的相關(guān)資料。因?yàn)橛袝r(shí)“非標(biāo)簽規(guī)定的”用法也是有效的并被廣泛報(bào)道過(guò)的，所以FDA不強(qiáng)制醫(yī)師行為。美國(guó)藥典委員會(huì)定期更新的Drug Information，由美國(guó)藥典委員會(huì)顧問(wèn)小組根據(jù)當(dāng)前的文獻(xiàn)資料、臨床實(shí)踐中的用法及合理用藥等知識(shí)，將“藥品說(shuō)明書用法”和“說(shuō)明書之外的用法”列為“已接受的用法”，而“不合適的用法（inappropriate uses）”“未被驗(yàn)證的用法（unproveduses）”及“過(guò)時(shí)的用法（obsolete uses）”等，則被列入“不可接受的用法（unaccepted uses）”。

另外美國(guó)醫(yī)院藥師協(xié)會(huì)(ASHP)和醫(yī)療保險(xiǎn)協(xié)會(huì)不僅支持合理的超說(shuō)明書用藥行為，還積極合作解決有關(guān)報(bào)銷問(wèn)題。美國(guó)超藥品說(shuō)明書用藥的官方舉例來(lái)自于AHFS用藥手冊(cè)(AHFS DI)還有其他?？扑幬锸謨?cè)，如各協(xié)會(huì)聯(lián)合發(fā)布的抗腫瘤藥物超說(shuō)明書用藥信息。因此有人建議設(shè)立全國(guó)統(tǒng)一的獨(dú)立機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)統(tǒng)計(jì)藥品各種信息并及時(shí)更新藥品說(shuō)明書。

（二）英國(guó)

英國(guó)《藥品法》(The Medicines Act1968)規(guī)制藥品生產(chǎn)、銷售或供應(yīng)，后來(lái)《藥品法》并入歐洲法律(EEC Directive65/65)。英國(guó)規(guī)定醫(yī)生、牙醫(yī)、獨(dú)立的非醫(yī)學(xué)處方者及補(bǔ)充處方者均可超說(shuō)明書用藥，并由藥師進(jìn)行調(diào)配。藥品生產(chǎn)企業(yè)會(huì)承擔(dān)使用因藥品本身缺陷發(fā)生不良事件和說(shuō)明書內(nèi)用法的相關(guān)責(zé)任。因超說(shuō)明書用藥受到傷害的生產(chǎn)企業(yè)不承擔(dān)責(zé)任，而應(yīng)該向醫(yī)生或藥師索賠。英國(guó)在《英國(guó)國(guó)家處方集》和《英國(guó)國(guó)家兒童處方集》舉例相關(guān)藥品。英國(guó)國(guó)家醫(yī)療服務(wù)體系（National Health Service，NHS）制定了《NHS未批準(zhǔn)及超標(biāo)簽用藥指南》，該指南為那些未獲準(zhǔn)進(jìn)入英國(guó)市場(chǎng)的藥品以及藥品的超說(shuō)明書使用提供指導(dǎo)性方針、操作程序及參照標(biāo)準(zhǔn)。

（三）印度

雖然印度禁止超說(shuō)明書用藥，但印度國(guó)內(nèi)存在較大爭(zhēng)議。印度醫(yī)學(xué)會(huì)和印度產(chǎn)科和婦科醫(yī)師聯(lián)盟支持允許具有科學(xué)依據(jù)的超說(shuō)明書用藥。但有觀點(diǎn)認(rèn)為，首先超說(shuō)明書用藥不安全，可能會(huì)會(huì)導(dǎo)致藥品濫用，從而增加藥物不良事件，導(dǎo)致患者死亡；其次印度經(jīng)濟(jì)不發(fā)達(dá)，居民受教育程度低，難以落實(shí)知情同意，所以不能在印度完全照搬西方國(guó)家做法。[3]

（四）意大利

意大利相關(guān)法律規(guī)定:有有效性證據(jù)表示的長(zhǎng)期嚴(yán)重不良預(yù)后，影響生活質(zhì)量且目前尚無(wú)藥物治療的疾病，可以嘗試試驗(yàn)性藥物。[4]

（五）日本

日本厚生勞動(dòng)省文件指出:超說(shuō)明書用藥可以國(guó)外實(shí)例及國(guó)外藥品說(shuō)明書或相關(guān)政府機(jī)構(gòu)發(fā)布的最新藥品安全性信息為依據(jù)。[5]

日本厚生勞動(dòng)省規(guī)定:有醫(yī)學(xué)研究的學(xué)術(shù)論文資料，且在海外已被證實(shí)的超說(shuō)明處方，可酌情免除修改說(shuō)明書所需進(jìn)行的臨床試驗(yàn)。

（六）澳大利亞

澳大利亞新南威爾士治療咨詢組New South Wales Therapeutic Advisory Group(NSW TAG)于2003年和2006年發(fā)布了2部關(guān)于超藥品說(shuō)明書用藥的建議，在建議里對(duì)超說(shuō)明書用藥的“患者知情同意權(quán)”作出了詳細(xì)而明確的規(guī)定：其一，建議根據(jù)支持超藥品說(shuō)明書用藥的證據(jù)級(jí)別實(shí)施不同的知情同意；其二，有高質(zhì)量證據(jù)的，就實(shí)施一般知情同意；其三，無(wú)高質(zhì)量證據(jù)支持時(shí)，重點(diǎn)考量藥物潛在利益和風(fēng)險(xiǎn)，獲得特殊使用同意，即不僅應(yīng)該獲得患者的書面同意，還應(yīng)該通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)的審查；其四，在患者簽署書面同意書以后，可以單獨(dú)為患者進(jìn)口一種藥以便治療。

（七）啟示

以上對(duì)超藥品說(shuō)明書用藥進(jìn)行了明確立法的國(guó)家的許多做法，可以供我國(guó)借鑒：

第一，要通過(guò)法律明確規(guī)定是否肯定醫(yī)師及藥師超說(shuō)明書用藥的權(quán)利。在現(xiàn)有已經(jīng)對(duì)此進(jìn)行立法的國(guó)家，絕大多數(shù)明確允許了超說(shuō)明書用藥，授予了醫(yī)師在一定條件下超說(shuō)明書用藥的權(quán)利，這也是解決臨床醫(yī)學(xué)不斷發(fā)展而藥品說(shuō)明書相對(duì)滯后、更好適應(yīng)臨床實(shí)際需要的有效對(duì)策。

第二，超說(shuō)明書用藥必須要以循證醫(yī)學(xué)、國(guó)外藥品說(shuō)明書或相關(guān)政府機(jī)構(gòu)發(fā)布的最新藥品安全性信息為依據(jù)。超說(shuō)明書用藥畢竟存在較大風(fēng)險(xiǎn)，許多國(guó)家都非常強(qiáng)調(diào)超說(shuō)明書用藥的科學(xué)依據(jù)，指出醫(yī)生超說(shuō)明書用藥時(shí)，應(yīng)當(dāng)掌握科學(xué)全面的醫(yī)學(xué)證據(jù)，并以此作為是否允許超說(shuō)明書用藥的依據(jù)，而不是由醫(yī)師自由裁量。

第三，強(qiáng)調(diào)超說(shuō)明書用藥以患者知情同意為必要前提。有的國(guó)家更為具體地規(guī)定了根據(jù)支持超藥品說(shuō)明書用藥的證據(jù)級(jí)別實(shí)施不同的知情同意，有高質(zhì)量證據(jù)依據(jù)的，實(shí)施一般知情同意；無(wú)高質(zhì)量證據(jù)依據(jù)的，實(shí)施特殊的患者知情同意并通過(guò)倫理委員會(huì)的審查。其中美、英等要求需在經(jīng)倫理委員會(huì)或藥事管理委員會(huì)批準(zhǔn)后才能超說(shuō)明書用藥。

第四，強(qiáng)調(diào)超說(shuō)明書用藥往往是無(wú)替代藥品的情況下，為了保障患者健康或生命利益而使用。這就需要權(quán)衡患者獲得的利益大于可能出現(xiàn)的危險(xiǎn)，并保證該超說(shuō)明書的用法是最佳方案。

第五，規(guī)定了超說(shuō)明書用藥的嚴(yán)格程序。許多國(guó)家都明確規(guī)定了超說(shuō)明書用藥的嚴(yán)格程序，并明確了超藥品說(shuō)明書用藥的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)及責(zé)任承擔(dān)。如規(guī)定了超藥品說(shuō)明書用藥前提(倫理原則)及規(guī)程、醫(yī)務(wù)人員職責(zé)、企業(yè)職責(zé)、保險(xiǎn)及賠償制度、監(jiān)測(cè)超說(shuō)明書用藥過(guò)程中不良反應(yīng)等等。

五、解決超藥品說(shuō)明書用藥問(wèn)題的辦法

（一）完善超藥品說(shuō)明書用藥的法律規(guī)制

我國(guó)已先后制訂了《藥品說(shuō)明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》《藥品管理法》《藥品管理法實(shí)施條例》《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》《處方管理辦法》等多部法規(guī)來(lái)規(guī)范臨床藥品的使用，但到現(xiàn)在為止也沒(méi)有法律法規(guī)針對(duì)超說(shuō)明書用藥問(wèn)題做出具體而明晰的規(guī)范。但2012年3月，我國(guó)第一部由專業(yè)協(xié)會(huì)發(fā)布的超說(shuō)明書用藥規(guī)范即廣東省藥學(xué)會(huì)印發(fā)的《藥品未注冊(cè)用法專家共識(shí)》還是對(duì)我國(guó)立法有很強(qiáng)的借鑒作用，它作為診療規(guī)范，反映了當(dāng)時(shí)的臨床醫(yī)療水平，具有一定的法律效力，可以在司法裁判時(shí)作參考。

完善相關(guān)立法：第一，對(duì)超說(shuō)明書用藥進(jìn)行法律規(guī)定，明確超說(shuō)明書用藥的適用條件、評(píng)估條件。超藥品說(shuō)明書用藥適用情況：首先是患者有生命危險(xiǎn)或生活質(zhì)量受影響狀態(tài)；其次是沒(méi)有任何合理的可替代藥物；再次適用有合理的科學(xué)依據(jù)，如循證醫(yī)學(xué)依據(jù)、他國(guó)藥典或藥品說(shuō)明書規(guī)定、會(huì)診意見或相關(guān)政府機(jī)構(gòu)發(fā)布的最新藥品安全性信息、充分的臨床實(shí)踐相關(guān)研究報(bào)道等等是超說(shuō)明書用藥的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)，并且不是為了試驗(yàn)研究；最后由醫(yī)院藥事管理與藥物治療學(xué)委員會(huì)及倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，并要征得并保護(hù)患者的知情同意權(quán)。第二，明確規(guī)定超說(shuō)明書用藥的患者知情同意權(quán)行使與限制。根據(jù)科學(xué)依據(jù)的權(quán)威性差別，分別規(guī)定不同的患者知情同意權(quán)。第三，明確規(guī)定超說(shuō)明書用藥的法律責(zé)任的判斷標(biāo)準(zhǔn)及責(zé)任承擔(dān)。適用過(guò)錯(cuò)責(zé)任原則，明確規(guī)定超藥品說(shuō)明書用藥合理性判定及操作規(guī)范，即醫(yī)學(xué)實(shí)踐的科學(xué)信息作為判斷超說(shuō)明書用藥是否存在過(guò)錯(cuò)的依據(jù)。醫(yī)師有高質(zhì)量循證醫(yī)學(xué)依據(jù)的超說(shuō)明書用藥，不應(yīng)判定存在過(guò)錯(cuò)，承擔(dān)賠償責(zé)任。第四，明確規(guī)定醫(yī)療機(jī)構(gòu)制定超說(shuō)明書用藥的內(nèi)部管理制度，同時(shí)規(guī)定超說(shuō)明書用藥的不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)制度；并督促藥企不斷搜集超說(shuō)明書用藥的信息，并進(jìn)行研究，及時(shí)更新藥品說(shuō)明書。

（二）制訂全國(guó)統(tǒng)一的超藥品說(shuō)明書用藥的相關(guān)指南

借鑒廣東省藥學(xué)會(huì)的有益做法，國(guó)家衛(wèi)生行政部門推動(dòng)專業(yè)學(xué)術(shù)團(tuán)體如中華醫(yī)學(xué)會(huì)、中國(guó)藥理學(xué)會(huì)，根據(jù)臨床用藥實(shí)踐及國(guó)際藥物使用的科學(xué)發(fā)展，定期發(fā)布超說(shuō)明書用藥藥物目錄及指南，以此推動(dòng)我國(guó)的超藥品說(shuō)明書用藥的規(guī)范化進(jìn)程。

（三）建立超藥品說(shuō)明書用藥的醫(yī)院內(nèi)部審查制度

《三級(jí)綜合醫(yī)院評(píng)審標(biāo)準(zhǔn)實(shí)施細(xì)則（2011年版）》要求，各醫(yī)療機(jī)構(gòu)需建立超說(shuō)明書用藥管理的規(guī)定與程序，但臨床實(shí)踐中，有些超說(shuō)明書用藥是根據(jù)診療指南的推薦或有較充分的臨床證據(jù)，有些則是缺乏相關(guān)證據(jù)的盲目應(yīng)用，醫(yī)療機(jī)構(gòu)對(duì)超說(shuō)明書用藥缺乏統(tǒng)一的管理。醫(yī)院內(nèi)部應(yīng)當(dāng)制定相關(guān)規(guī)章制度，由醫(yī)院的藥事專家委員會(huì)及倫理委員會(huì)對(duì)超說(shuō)明書用藥進(jìn)行嚴(yán)格的科學(xué)性審查、倫理審查，審查擴(kuò)大適應(yīng)證的藥理學(xué)依據(jù)、藥物毒理、藥物風(fēng)險(xiǎn)。并全面實(shí)行備案管理，對(duì)具體醫(yī)療實(shí)例進(jìn)行備案，在此基礎(chǔ)上制訂醫(yī)院的超說(shuō)明書用藥的目錄及指南，指導(dǎo)醫(yī)師的臨床用藥。

（四）強(qiáng)調(diào)超說(shuō)明書用藥時(shí)患者知情同意權(quán)的保護(hù)

醫(yī)生在超說(shuō)明書用藥前，一定要履行說(shuō)明告知義務(wù)，告知患者有沒(méi)有替代方案或者保守治療的方案，使用各種治療方式的獲益和風(fēng)險(xiǎn)、包括治療步驟、預(yù)后情況及可能出現(xiàn)的危險(xiǎn)，然后由患者自己選擇。

如果說(shuō)明書之外的用法用量沒(méi)有被廣泛應(yīng)用，安全性不高，更應(yīng)該明確告知患者可能出現(xiàn)的各種不可預(yù)測(cè)的危險(xiǎn)。此時(shí)最好跟患者進(jìn)行認(rèn)真的視頻談話并簽署知情同意書。對(duì)滿足了科學(xué)性、倫理性、保障了患者知情同意權(quán)的超范圍用藥，不應(yīng)該苛以法律責(zé)任。

（五）強(qiáng)化藥品生產(chǎn)企業(yè)完善藥品說(shuō)明書的法律義務(wù)

藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)依法履行職責(zé)，跟蹤研究已上市藥品的臨床效果及適應(yīng)證的變化，對(duì)于新出現(xiàn)的適應(yīng)證、禁忌證及對(duì)癥人群進(jìn)行相應(yīng)研究，并根據(jù)研究結(jié)果對(duì)已上市藥品說(shuō)明書進(jìn)行更新修訂，避免因說(shuō)明書未更新而耽誤患者治療。

政府職能部門對(duì)藥品說(shuō)明書應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格審查，要求藥品說(shuō)明書盡可能詳盡地記載所有適應(yīng)證、禁忌、不良反應(yīng)等等，避免說(shuō)明書中出現(xiàn)明顯漏洞，大而化之、模棱兩可的情況出現(xiàn)。還應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)對(duì)醫(yī)藥代表和藥品廣告的管理，避免醫(yī)藥代表擴(kuò)大藥效超范圍推介藥物，避免虛假?gòu)V告的宣傳。

（六）規(guī)范醫(yī)師的臨床用藥行為

規(guī)范臨床醫(yī)師超說(shuō)明書用藥的管理流程。赫爾辛基宣言指出“若醫(yī)生認(rèn)為新的治療方法能夠治愈疾病、恢復(fù)健康或緩解痛苦，那么醫(yī)生有權(quán)使用新的治療方法”。但是，醫(yī)生只能是為了患者的最佳利益而采用超說(shuō)明書用藥，而不能是為了實(shí)驗(yàn)研究或創(chuàng)新治療，只有將患者的利益和生命放在最高位才符合相關(guān)法律法規(guī)和醫(yī)學(xué)及社會(huì)倫理賦予醫(yī)生權(quán)利的目的。

醫(yī)生應(yīng)對(duì)患者負(fù)責(zé)，即醫(yī)生的各種醫(yī)療建議都是為了患者的利益最大化，當(dāng)醫(yī)生行醫(yī)時(shí)，就算是合理用藥也要征得患者同意，更何況是超說(shuō)明書用法。臨床醫(yī)生在充分了解該藥物的藥理、藥效以及毒副作用等知識(shí)后，有充足的相關(guān)臨床經(jīng)驗(yàn)并針對(duì)每一位病人的具體情況就風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估以確保用藥的安全。

積極建立完善臨床藥師制度。加強(qiáng)藥師的專業(yè)知識(shí)技能和職業(yè)道德的培養(yǎng)，不僅要做到簡(jiǎn)單的取藥發(fā)藥，更要對(duì)臨床用藥安全把好關(guān)，強(qiáng)化臨床藥師在治療中的監(jiān)督和指導(dǎo)作用，加大對(duì)超說(shuō)明書用藥的監(jiān)管力度，從整體上減少不合理用藥來(lái)保障用藥安全。

（七）建立和推廣超藥品說(shuō)明書用藥的醫(yī)療意外保險(xiǎn)

建立和推行超說(shuō)明書用藥的醫(yī)療意外保險(xiǎn)制度，當(dāng)特殊個(gè)體因超范圍用藥造成的藥物損害時(shí)，可以通過(guò)保險(xiǎn)獲得救濟(jì)。

[1]Gazarian M，Kelly M，Mcphee JR，et al.Off-label Use of Medicines:Consensus Recommendations for Evaluating Appropriateness[J].Med J Aust，2006，185(10):544-548.

[2]中國(guó)藥理學(xué)會(huì)治療藥物監(jiān)測(cè)研究專業(yè)委員會(huì)藥品風(fēng)險(xiǎn)管理學(xué)組.超說(shuō)明書用藥專家共識(shí)（2015）[Z].(2015-04-14) http://www.sinopharmacy.com.cn/notification/710.html.

[3]Sharma DC.Indian Experts Protest Against Off-label Drug use[J].Medline and Health Policy，2004.

[4]BernardiA，Pegorao R.The Ethics Of Off-label Use of Drugs:Oncolo-gy Pharmacy in Italy[J].Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics，2008，33(2):95-99.

[5]Anonymous.FDA Releases Draft Guidance on Reprint Practices for Dissemination of Articles on Drugs or Medical Devices[EB/0L].(2000-02-25)http://www.wsgr.com/wsgr/Display. aspx?SectionName=publications/PDFSearch/clientalert_FDAGuidance.htm.

（責(zé)任編輯：梅達(dá)成）

Legal Issues Related to Off-label Uses

Jiang Yifan Zhao Min

The drug instruction embodies the medical level during a certain period of time and the diagnosis and treatment guidelines，and it needs constant updating.It lags behind the development and updating of clinical practice.Off-label uses long existed，which has some legal risks.We should regulate doctors'related behaviors fundamentally，and protect the legitimate rights and interests of both doctors and patients reasonably by taking the following measures:formulating unified national drug guidelines for off-label uses，building internal review system of off-label uses，strengthening patients informed consent right protection in off-label uses，strengthening pharmaceutical production enterprises'legal obligation of perfecting drug instruction，regulating doctors'clinical drug use，establishing and promoting medical accident insurance for off-label uses，etc..

off-label use;legal issue;legal settlement

江依帆，湖北中醫(yī)藥大學(xué)人文學(xué)院醫(yī)事法學(xué)專業(yè)2011級(jí)在讀本科生遙趙敏袁本文通訊作者袁湖北中醫(yī)藥大學(xué)人文學(xué)院教授袁主要研究方向?yàn)樾l(wèi)生法學(xué)遙