炎癥性腸病的病因及診治研究進(jìn)展

牛潤章，張?zhí)m蘭，司依馨

炎癥性腸?。↖BD）首先在北歐和北美洲人群中發(fā)現(xiàn)，以后在世界各地均有報道[1]。IBD是一類病因尚未明確的慢性非特異性腸道炎癥，包括潰瘍性結(jié)腸炎（UC）和克羅?。–D），臨床表現(xiàn)為反復(fù)腹痛、腹瀉、黏液血便。近年來我國的IBD發(fā)病率不斷增高[2]，可能是環(huán)境、遺傳、感染、免疫、內(nèi)臟的敏感性及精神因素等多因素相互作用所致[3]。隨著治療方案的不斷改進(jìn)及生物制劑的應(yīng)用，在IBD患者發(fā)病早期、緩解期或僅表現(xiàn)腹痛及排便習(xí)慣的改變時，給予患者最合適的治療，以提高這一群體生存質(zhì)量的相關(guān)研究，已引起越來越多的關(guān)注，本文就這方面的研究近況作一綜述。

1 IBD的病因

1.1 遺傳因素 IBD有明顯的家族聚集性，其中一級家屬中患IBD的人群中，UC和CD發(fā)病率分別是普通人群發(fā)病率的2倍和5倍[4]。單卵雙生子同患UC和CD的一致性高達(dá)37.3%和10%，雙卵雙生子則分別為7%和3%。UC和CD均為多基因疾病。目前較多證據(jù)表明，3、7、12號染色體的某些區(qū)域與IBD有聯(lián)系，2、6號染色體與UC易感相關(guān)，16號染色體與 CD 易感相關(guān)[5]。

1.2 免疫因素 在IBD發(fā)病的免疫因素中，獲得性免疫較先天性免疫占更為主要的地位，且對組織造成的損傷更大。外源性微生物的入侵破壞腸道原來的正常菌群。在先天性免疫系統(tǒng)監(jiān)視下，激發(fā)自身免疫系統(tǒng)。中性粒細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的激活與募集增強局部免疫應(yīng)答：NK細(xì)胞則增強抗微生物因子，減弱炎癥反應(yīng)。有研究顯示，在IBD的發(fā)病過程中，巨噬細(xì)胞和上皮細(xì)胞的激活啟發(fā)了免疫反應(yīng)，而T細(xì)胞活化則使炎癥反應(yīng)放大和慢性化。IBD患者黏膜固有層的免疫細(xì)胞對刺激可作出特異性反應(yīng)，以Thl細(xì)胞為主的黏膜免疫應(yīng)答則在UC中占優(yōu)勢[6]。在細(xì)胞因子調(diào)節(jié)作用下，Th1/Th2紊亂引起并反饋性地加重Thl/Th2失衡，形成惡性循環(huán)[7]。

1.3 環(huán)境因素 環(huán)境因素包括感染和各種刺激等，研究最多的是感染。微生物在IBD發(fā)病中的作用一直受到重視，但至今尚未找到某一特異微生物病原與IBD有恒定關(guān)系。有研究認(rèn)為幽門螺桿菌、副結(jié)核分枝桿菌及麻疹病毒等與IBD有關(guān)[8]。近年來副結(jié)核分枝桿菌及其他厭氧菌對IBD的激發(fā)作用進(jìn)一步得到肯定，認(rèn)為感染導(dǎo)致菌群失調(diào)，腸道內(nèi)環(huán)境改變，通過抗原刺激、腸上皮細(xì)胞代謝、腸壁通透性增加，黏膜免疫系統(tǒng)的影響是IBD初發(fā)和復(fù)發(fā)的重要原因。

1.4 其他因素 有證據(jù)表明，IBD發(fā)病與精神壓力有關(guān)，這可能與機體的神經(jīng)調(diào)節(jié)有關(guān)[9－11]。另外，非甾體抗感染藥（NSAID）、口服避孕藥等也可誘發(fā)IBD。非類固醇抗感染藥物可增加白細(xì)胞的黏附和聚集，減少前列腺素產(chǎn)生，從而加重UC病情。有口服避孕藥史的人群比未服藥人群IBD發(fā)病率高數(shù)倍。此外，種族和環(huán)境因素對TBD的發(fā)病也有一定影響。

1.5 UC與CD的差異 UC與CD的具體病因至今未完全明確，目前對兩者病因?qū)W較為統(tǒng)一的觀點是具有腸道黏膜免疫反應(yīng)，從而導(dǎo)致炎癥的發(fā)生。兩者的主要不同之處在于：UC是局限于結(jié)腸部位，呈連續(xù)性分布黏膜層潰瘍性病變；CD則可能發(fā)生于腸道任何部位，呈局灶透壁型肉芽腫性病變。

2 IBD的診斷

2000 年成都會議對IBD的診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了修訂，2007年我國消化病學(xué)術(shù)會議上通過了IBD診治規(guī)范共識意見[12]，我國IBD的診斷仍根據(jù)臨床表現(xiàn)、內(nèi)鏡檢查、鋇劑灌腸、CT、MRI、B超等影像學(xué)檢查，活檢或組織學(xué)標(biāo)本病理學(xué)檢查作出診斷，其中以內(nèi)鏡診斷最為重要，它可以直觀地看到病變部位的黏膜情況。2010 WGO采用級聯(lián)法為成人IBD制定了診療指南[13]。

2.1 IBD 的臨床表現(xiàn)

2.1.1 CD和UC有共同的臨床表現(xiàn) 兩者均好發(fā)于20～30歲的人群，多以亞急性或慢性起病方式開始，但近年來兩者以急性暴發(fā)性起病者也有報道。兩者均表現(xiàn)為腹脹、腹痛、腹瀉，大便呈黏液稀便、黏膜膿便和膿血便，甚至血水樣便及里急后重。同時還有不同程度的發(fā)熱、關(guān)節(jié)炎、皮疹、虹膜睫狀體炎等，都有腸出血、腸狹窄、腸梗阻、腸穿孔等并發(fā)癥，病程較長反復(fù)發(fā)作，可造成營養(yǎng)不良。

2.1.2 CD的臨床表現(xiàn) CD是胃腸道全壁層的炎癥，可累及消化道從口腔到肛門的各個部位，以末端回腸為主，常伴有腸外表現(xiàn)，腹痛多在右下腹，反復(fù)發(fā)作可伴腹部腫塊、梗阻、腸漏及肛門病變，以及發(fā)熱、貧血、體重下降、發(fā)育遲緩等全身癥狀。

2.1.3 UC的臨床表現(xiàn) UC是累及直腸，并向近端結(jié)腸發(fā)展，嚴(yán)重者累及整個結(jié)腸，表現(xiàn)為腹痛、腹瀉、黏膜血便等，呈慢性經(jīng)過，可有關(guān)節(jié)、皮膚、眼及肝膽等腸外表現(xiàn)。

2.2 IBD診斷 由于IBD診斷困難，故在臨床要做好排除診斷、綜合分析、從而做出客觀診斷。按照診斷的步驟，初發(fā)患者必要時隨訪3～6個月，而新的診治規(guī)范參考了中外文獻(xiàn)和最新的診斷指南、結(jié)合我國國情，立足普及與實用，更便于臨床應(yīng)用。不過，在臨床實踐中發(fā)現(xiàn)誤診率相當(dāng)高，UC與CD分別達(dá)到30%與60%[14]。腸鏡診斷對UC的確診率93.9%，CD77.3%，腸鏡檢查對IBD發(fā)生惡變的診斷具有重要意義，小腸鏡和膠囊胃鏡對小腸CD有一定診斷價值[15]，楮曄等[16]研究報道74例膠囊胃鏡確診小腸CD9例，合并狹窄慎用。影像學(xué)檢查如鋇劑造影對IBD有診斷價值，特別是小腸的病變可作為腸鏡檢查缺陷的一個彌補。MRI除能了解腸壁增厚情況和腸外的并發(fā)癥，還可顯示肛門括約肌內(nèi)的瘺管。Higaki等[18]用超聲內(nèi)鏡測定直腸壁厚度以確定UC的活動與否。

2.3 炎癥性腸炎與其他疾病的鑒別診斷 朱云等[19]研究報道淋巴瘤鑒別，免疫制劑的使用，部分炎癥性腸病可發(fā)展為醫(yī)源性淋巴細(xì)胞增生性疾病。楊汛等[20]研究報道311例肝膽胰病患者中檢出7例IBD，大多數(shù)無癥狀，有的在肝病末期原位肝癌移植后發(fā)病。冉志華等[21]研究認(rèn)為CA125、CA199、CEA三項血清腫瘤指標(biāo)的聯(lián)合應(yīng)用，應(yīng)用于IBD的早期篩查、鑒別診斷和治療。

2.4 炎癥性腸炎的內(nèi)鏡檢查 歐陽欽[22]研究結(jié)腸鏡的診斷率為 93.9%， 在國外報道結(jié)腸鏡診斷率可達(dá) 80%～90%[23，24]，而對于小腸IBD患者，行膠囊內(nèi)鏡或小腸鋇餐檢查[25，26]，Saruta等[27]研究表明膠囊內(nèi)鏡的診斷敏感性及其觀察部位優(yōu)于其他檢查方法并取代傳統(tǒng)的方式而成為主要的診斷手段。

3 IBD治療

3.1 IBD 治療指南的更新[28]英國 2004 年處理指南[29]：規(guī)定了活動性遠(yuǎn)端UC的主要治療和重度UC的主要治療；美國2004年修訂的UC實踐指南[30]：規(guī)定治療的目的在于誘導(dǎo)癥狀與黏膜的緩解，提高患者生存質(zhì)量。英國2006年克羅恩病與結(jié)腸炎組織委員會（ECCO）的共識意見[31]：在原有指南的基礎(chǔ)上對各種臨床問題進(jìn)行界定，使指南內(nèi)容更加深入細(xì)致，科學(xué)性、實用性更強。我國2007年IBD治療規(guī)范的共識意見[12]：有關(guān)UC與CD的處理與國外指南一致，但更強調(diào)正確診斷，全面評估。

3.2 一般治療 對癥支持治療，消除緊張情緒，養(yǎng)成良好的生活習(xí)慣，掌握分級、分期、分段治療原則，控制發(fā)作，確立內(nèi)科外科治療的界限，預(yù)防復(fù)發(fā)和并發(fā)癥，根據(jù)病變范圍選擇不同的藥物和治療方法。

3.3 藥物治療 IBD的治療從20世紀(jì)30年代以來，柳氮磺吡啶和糖皮質(zhì)激素是首選藥物。近年來，生物制劑和干細(xì)胞移植、促炎癥細(xì)胞和抗炎癥細(xì)胞因子、以及免疫調(diào)節(jié)在內(nèi)的全新模式已經(jīng)形成，極大地豐富了IBD的治療。

3.3.1 抗生素和生物治療 IBD主要是腸道感染和菌群失調(diào)引起，Rembacken等用Nissle株大腸桿菌來治療和預(yù)防IBD，療效與美莎拉嗪（1.5 g/d）類似。 Cionbetti等用乳酸桿菌治療 UC，使皮質(zhì)激素順利減量。益生菌對IBD患者的治療作用是通過DNA介導(dǎo)的，聯(lián)合應(yīng)用益生菌比單一用某一種菌的效果更好[32]，因此益生菌在調(diào)節(jié)腸道菌群失調(diào)、預(yù)防和治療 UC 有一定前景[33]。

3.3.2 生物制劑與干細(xì)胞移植療法[34]荷蘭學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，攜帶TNFα－308G/A等位基因的IBD患者，腸切除率明顯升高，而攜帶 TNFα－857C/T者則能降低 CD的風(fēng)險，減少CD手術(shù)的概率，從而進(jìn)一步證實TNFα與IBD的緊密聯(lián)系，臨床上用英夫利昔（lnfiximab）治療 IBD[35]。

3.3.3 促炎因子和抗炎癥細(xì)胞療法 IBD患者體內(nèi)的促炎因子升高，抗炎因子減少，二者處于失衡狀態(tài)。對于IBD患者外周血CD＋CD25＋Treg和Foxp3表達(dá)水平可以利用流式細(xì)胞術(shù)和RT－PCR技術(shù)檢測分析。Treg細(xì)胞在人類腸道免疫穩(wěn)態(tài)中的作用主要通過細(xì)胞接觸和細(xì)胞因子實現(xiàn)，即可通過接觸抑制Th1、Th2細(xì)胞和分泌IL－10產(chǎn)生廣泛非特異性，抑制炎癥作用。龐訓(xùn)雷等[36]研究發(fā)現(xiàn)患者的Treg/Th17的平衡，可以為IBD的治療提供了新的方案，對預(yù)防IBD的發(fā)生或徹底治愈IBD提供新的治療方法。

3.3.4 腸道上皮內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（ERS）的調(diào)控

3.4 中醫(yī)治療 中醫(yī)認(rèn)為濕邪內(nèi)蘊、氣血壅滯、脾腎虧虛是該病發(fā)病的關(guān)鍵所在[37]，根據(jù)辨證分型的不同，可選用常用的方劑有參苓白術(shù)散、四君子湯、理中湯、白頭翁湯、芍藥湯、四神湯、半夏瀉心湯等加減。此外，中藥制劑灌腸如錫類散、冰硼散，對輕、中度患者常有良效。姜黃素（curcumin）的分子藥理學(xué)研究已證實其類似PPAR－﹠配體與抗NF－kB，促凋亡作用，深入的中藥研究將有可能為IBD的補充與替換治療提供豐富的藥源和良好的療效[28]。

3.5 手術(shù)治療 治療的目的是控制疾病，提高生活質(zhì)量，因此在治療中，應(yīng)先考慮患病的結(jié)腸是否有保留的價值，若無需保留，則手術(shù)，在治療中，外科手術(shù)則應(yīng)盡量推遲。

3.6 其他 血漿置換術(shù)正在研究中。

[1]朱艷平，繆應(yīng)雷.炎癥性腸病相關(guān)基因研究進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)綜述，2011，17（6）：833.

[2]鄭家駒，史蕭華，郭志榮.我國炎癥性腸病的流行病學(xué)研究概況[J].中華內(nèi)科雜志，2009，48（4）：344－345.

[3] Ditschkow ski M，Einsele H，Schwerdfeger R，et al.Improvement of inflammatory bowel disease after allogeneic stem cell transplantation[J].Transplantation，2003，75（10）：1745－1747.

[4] Rammeart DC，Canling SR.Infammatory bowel disease： cause and immunobiology[J].Lancet，2007，369（9573）：1627－1640.

[5] Xanier RJ，Podolsky DK.Unravelling the pethogenesis of inflammatory bowel disease[J].Nature，2007，448（7152）：427－443.

[6] Maesla S，Hsu LC，Lin H，et al.Nod－mutation in Crohn′s disease potenliales NF－kappaB activity and IL－lbeta processing[J].Science，2005，307（5710）：734－738.

[7] Olsen I，Tollefsen S，Aagaard C，et al.Isolation of mycobacte riumavium subspecies paratuberculosis reactive CD，T cells from intestinal biopsies of Crohn’s disease patients[J].Les One，2009，4（5）：e5641.

[8]郭麗麗，許紅梅.人巨細(xì)胞病毒感染的流行病學(xué)研究進(jìn)展[J].國際檢醫(yī)學(xué)雜志，2010，31（10）：1131－1133.

[9] Vidal A，Gomez－Gil E，Sans M，et al.Health－related quality of life in inflammatory bowel disease potients the role of psychopathology and personality[J].Inflamm Bowel Dis，2008，14（7）：977－983.

[10]李亞紅，韓 英，吳開春.炎癥性腸病危險因素的流行病學(xué)調(diào)查研究[J].胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志，2006，15（2）：161－162.

[11]于 燕，齊靈芝，李春榮.炎癥性腸病65例臨床分析[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2010，13（5）：1683－1684.

[12]中華消化病分會炎癥性腸病協(xié)作組.對我國炎癥性腸病診斷治療規(guī)范的共識意見[J].中華消化雜志，2007，27（8）：545－550.

[13] Bernstein DN，F(xiàn)ried PN，Krabshui DH，et al.WHO practice guidelines[J].Inflamm Bowel Dis，2010，16（1）：112－124.

[14] 歐陽欽.炎癥性腸病的診治[J].胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志，2008，17（4）：255－256.

[15]方道連，杜 涓.炎癥性腸病研究新進(jìn)展[J].武警醫(yī)學(xué)，2006，17（4）：301－302.

[16]楮 曄，吳云林，張 曙，等.不明原因消化道出血患者的膠囊內(nèi)鏡檢查[J].中國臨床醫(yī)學(xué)，2005，6（12 增刊）：43－46.

[17] Zalis M，Singh AK.Imaging of inflammatory bowel disease：CT and MR[J].Digestive disease，2004，22（1）：56－62.

[18] Higaki S，Nohara H，Akazawa A，et al.Increased rectal wall thickness may predict relapse in ulcerative colitis：A pilotfollow－up study by ultrasonographic colonoscopy[J].Endoscopy，2004，1（2）：150－157.

[19]朱 云，周曉輝.炎癥性腸病的臨床病理診斷[J].診斷病理學(xué)雜志，2010，17（6）：465－466.

[20]楊 汛，孟 潔.炎癥性腸病患者肝膽胰病變檢出情況研究[J].GP Chinesc General Practice，2011，14（7）：2399－2400.

[21]孫 璟，朱水津.CA125、CEA在炎癥性腸病診斷中的初步臨床研究[J].國際消化雜志，2011，31（2）：115－116.

[22]歐陽欽.纖維結(jié)腸鏡對潰瘍性結(jié)腸炎診斷的作用和限度：附116 例分析[J].內(nèi)鏡，2005，11（1）：6－9.

[23] Farrokhyar F，Swarbrick ET，Lrvine EJ.A critical review of epidemiologicalstudiesin inflammatoryboweldisease[J].Scand J Gastroenterol，2001，36（1）：2－15.

[24] Yang SK， Loftus EV Jr， Sandbomm WJ.Epidemiotogy of inflatmmatorty bowel disease in Asin[J].lnflamm Bowel Dis，2001，7（3）：260－270.

[25] Brreille A，lgnjatovic A，Aabakken L，et al.Role of small bowel endoscopy in the management of patients with inflammatory bowel disease：an international OMED－ECCO consensus[J].Endoscopy，2009，41（7）：618－637.

[26] Papadakis KA.Diagnostic approach to small bowel involvement in inflammatory bowel disease view of the endoscopist[J].Digestive Diseases（Basel，Switzeand），2009，27（4）：476－481.

[27] Saruta M，Papadakis KA.Capsule endoscopy in the evaluation and management of inflammatory bowel disease：a future perspective[J].Expen Rve Mol Diagn，2009，9（1）：31－36.

[28]歐陽欽.炎癥性腸病的診治[J].胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志，2008，17（4）：255－256.

[29] Cartery MI，Lobo AJ，Travis SP.Guidelines for the management of inflammatory bowel disease in adults [J].Gut，2004，53（Suppl 5）：V1－V16.

[30] Kombluth A，Sachar D.Ulcerative colitis practice guidelines in adults （update）：American College ofGastroenterology.Practice Parameters Committee[J].Am J Gastrcenterol，2004，99（7）：1371－1385.

[31] Stange EF，Tavis SP，Vemeire S，et al.European evidence based consensus on the diagnosis and management of Crohn’s disease defintions and diagnosis[J].Gut，2006，55（supple l）：i1－i15.

[32]石玲燕，張培趁.炎癥性腸病危險因素的病例對照研究[J].GP Chinesc General Practice，2011，14（4B）：1188－1189.

[33]賀 杰，吳小平.關(guān)于益生菌與炎癥性腸病[J].醫(yī)學(xué)與哲學(xué)（臨床決策論壇版），2011，32（5）：46－47.

[34]余盈娟，袁玉豐，林 琳.生物學(xué)制劑和干細(xì)胞移植治療炎癥性腸病的進(jìn)展[J].胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志，2011，20（9）：871－872.

[35] Fergusn LR，Huebner C，Pelernann l，et al.Single nueleotide disease risk[J].World J Gastroentend，2008，14（29）：4652－4661.

[36] 龐訓(xùn)雷，費素娟.Treg/Th17分化失衡與炎癥性腸病[J].醫(yī)學(xué)綜述，2011，17（1）：53－54.

[37] 呂永慧.炎癥性腸病的中醫(yī)治療[J].中國實用內(nèi)科雜志，2003，19（5）：457－459.