基因芯片技術(shù)及其在運動人體科學(xué)中的應(yīng)用與展望

邢維新

自1995年斯坦福大學(xué)的Schena等人在Science上報道了基因芯片對擬南芥菜不同組織中基因表達的情況進行研究之后[1]，基因芯片技術(shù)因其高通量、大規(guī)模、微型化、自動化、平行性和快速準(zhǔn)確等特點迅速引起世界各國專家學(xué)者的極大關(guān)注。近年來，基因芯片技術(shù)在基因表達分析、新基因發(fā)現(xiàn)、基因測序、基因突變及多態(tài)性分析、疾病的基因診斷和預(yù)測、藥物篩選、新藥開發(fā)和個體化醫(yī)療等多個領(lǐng)域廣泛應(yīng)用，并顯示出重要的理論和應(yīng)用價值[2]。目前，基因芯片技術(shù)在體育科學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用也迅速發(fā)展起來。國內(nèi)學(xué)者田振軍等人于2002年應(yīng)用cDNA基因芯片技術(shù)首次對運動性心肌肥大和運動性疲勞小鼠的相關(guān)基因進行了篩選研究[3，4]；同年，何子紅等應(yīng)用寡核苷酸芯片技術(shù)對運動能力相關(guān)基因進行了初步探索性研究，并對篩選結(jié)果進行了報道[5]。筆者在查閱國內(nèi)外相關(guān)文獻的基礎(chǔ)上從基因芯片及其技術(shù)原理出發(fā)，對基因芯片技術(shù)在運動能力相關(guān)基因篩選、運動心臟生物學(xué)研究和運動疲勞及其藥物篩選等問題中的研究進展進行綜述，展望基因芯片在運動人體科學(xué)研究領(lǐng)域中的應(yīng)用前景。

1 基因芯片及其技術(shù)原理

基因芯片(gene chip)，又稱DNA芯片(DNA chip)或cDNA微矩陣(cDNA Microarray)，其實質(zhì)是在芯片上按照特定的排列方式固定上大量的探針，形成一種DNA探針微陣列，將樣品DNA/RNA通過PCR/RT-PCR擴增、體外轉(zhuǎn)錄等技術(shù)摻入熒光標(biāo)記分子后，與位于芯片上的固相探針雜交，然后通過熒光掃描器與計算機進行綜合分析后，即可獲得樣品中大量基因序列及表達的信息[6]?；蛐酒诸惙椒ǘ?，種類也多。根據(jù)芯片上的探針種類不同基因芯片可分為寡核苷酸芯片、cDNA 芯片和基因組芯片；按用途基因芯片可分為表達譜芯片、測序芯片、診斷芯片與毒理芯片等[6，7]。

基因芯片是按照堿基互補原理，標(biāo)記待測樣本的DNA與芯片上特定位置的探針雜交，通過分析處理芯片的雜交檢測圖像確定靶DNA序列，從而對組織、細胞中的基因信息進行分析[8]。基因芯片技術(shù)主要包括芯片制備、樣品制備、雜交反應(yīng)、信號檢測與結(jié)果分析4個技術(shù)環(huán)節(jié)[9]。基因芯片制備方法有原位合成法和直接點樣法兩類。原位合成法是直接在芯片上用四種核苷酸合成所需的目標(biāo)探針。其優(yōu)點是可以用很少的步驟合成大量的探針陣列。該方法目前主要有原位光刻合成和原位噴印合成等幾種；直接點樣法是指將已經(jīng)合成好的探針、cDNA或基因cDNA通過特定的機械手直接點在芯片上。目前已有商品化的美國Cartesian Technologies公司的Pix Sys NQ/PA系列產(chǎn)品出售。樣品制備是指待分析的基因在與芯片上的探針雜交之前必須先進行分離、擴增和標(biāo)記。由于樣品來源、基因含量及檢測方法和分析目的的不同，采用的基因分離、擴增及標(biāo)記方法也各異。最普遍的是熒光標(biāo)記方法是Cys3-dUTP或Cys5-dUTP[10]。目前，熒光素種類很多，可以滿足不同來源樣品的大規(guī)模平行性分析?；蛐酒碾s交反應(yīng)過程也非常簡便。根據(jù)研究目的與選擇的雜交條件，將制備的熒光探針與芯片進行雜交，洗去未結(jié)合的探針，即可進行芯片熒光信號的掃描與分析[11]。用計算機控制的高分辨熒光掃描儀可獲得結(jié)合于芯片上目標(biāo)探針中目的基因的熒光信號，通過計算機處理即可給出目的基因的結(jié)構(gòu)或表達到的定量信息[12]。

2 基因芯片技術(shù)在運動人體科學(xué)領(lǐng)域中的應(yīng)用進展

近年來，基因芯片技術(shù)在體育科學(xué)研究方面運用迅猛，其運用主要集中在運動能力相關(guān)基因篩選、運動心臟生物學(xué)研究領(lǐng)域和運動性疲勞及抗疲勞藥物篩選等方面。

2.1 基因芯片技術(shù)在運動能力相關(guān)基因篩選中的應(yīng)用進展

眾所周知，在競技體育運動中，不是每一個健康適齡者經(jīng)過刻苦訓(xùn)練都可以成為世界冠軍。只有那些天賦異稟的運動員，才能登上競技體育的領(lǐng)獎臺?？梢?，對運動員進行科學(xué)選材是競技體育中最重要的一個環(huán)節(jié)。它是運用運動形態(tài)學(xué)、運動生理學(xué)、運動心理學(xué)及遺傳學(xué)、人類學(xué)、生物學(xué)和數(shù)理統(tǒng)計等學(xué)科的相關(guān)理論將那些具有運動才能遺傳特征的運動員選拔出來。我國早期的運動員選材工作經(jīng)歷了以運動成績作為選拔標(biāo)準(zhǔn)的自然選材和以教練員的經(jīng)驗總結(jié)為依據(jù)的經(jīng)驗選材兩個階段。隨著競技體育競爭的日趨激烈和科學(xué)技術(shù)的快速發(fā)展，運動員科學(xué)選材工作引起了廣大體育工作者的高度關(guān)注。近年來，運動員科學(xué)選材也從身體形態(tài)、生理功能、運動素質(zhì)到人體運動時的生物力學(xué)、心理學(xué)及遺傳學(xué)特征等方面廣泛開展起來，尤其是20世紀(jì)90年代以來，其研究已深入到分子遺傳學(xué)領(lǐng)域。隨著現(xiàn)代分子生物學(xué)理論與技術(shù)的快速發(fā)展，基因芯片技術(shù)在體育科學(xué)研究中的應(yīng)用也逐漸廣泛，尤其在人類運動能力相關(guān)基因的篩選方面取得了較大進步。截至2000年，人們共發(fā)現(xiàn)29個與運動能力和體質(zhì)相關(guān)的基因位點；到了2005年，與運動能力和體質(zhì)相關(guān)的基因位點的數(shù)量達到了140多個常染色體位點和4個X染色體位點，且在線粒體基因中還發(fā)現(xiàn)了16個與運動能力和體質(zhì)相關(guān)的基因位點。近年來，vanDeursen，Bouchard，Rankinen等人研究認為，有氧耐力素質(zhì)是受多基因控制的，主要相關(guān)ACE、ADRA2A、ADRB2、NA+-K+-ATPaseα2、CKMM和mtDNA、MTND5、HLA及低氧適應(yīng)基因等[13—17]；2013年，Woldt E等研究發(fā)現(xiàn)，REV-ERB-α是一個重要的運動耐力基因[18]；Ferrel，Thomis等研究證實，與肌肉力量素質(zhì)相關(guān)基因主要有GDF8、VDR 、IGF和CNTF等[19，20]；常蕓等應(yīng)用寡核苷酸芯片證實了IGF-Ⅱ是研究運動能力的一個很好的候選基因[5]。目前，已篩查到的與運動能力關(guān)聯(lián)的基因及其位點在不斷增加。相信在不久的將來，隨著基因組學(xué)、生物信息學(xué)及生物芯片等理論與技術(shù)的發(fā)展與應(yīng)用，人們有可能篩選出與人類杰出運動能力關(guān)聯(lián)的基因群，從而為解決優(yōu)秀運動員的早期選材問題、運動能力的預(yù)測與評定以及揭示人類運動能力的遺傳生物學(xué)機制提供重要的理論依據(jù)。

2.2 基因芯片技術(shù)在運動心臟生物學(xué)研究中的應(yīng)用進展

目前，運動性心肌肥大與病理性心肌肥大的本質(zhì)區(qū)別、運動性心律失常的發(fā)生機制、運動猝死的早期基因診斷與預(yù)防、運動心臟的基因調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)、運動與心肌缺血的保護策略研究及心血管疾病的運動輔助逆轉(zhuǎn)等問題一直是運動心臟生物學(xué)研究領(lǐng)域中廣大學(xué)者關(guān)注的熱點問題，尤其是運動性心肌肥大的發(fā)生機制研究更是吸引了眾多專家的眼球。近年來，Baldwin KM、Jin H和國內(nèi)學(xué)者常蕓等應(yīng)用RT-PCR、Soethern等相關(guān)分子生物學(xué)技術(shù)對運動性心肌肥大的原癌基因及次級應(yīng)答基因MHCs、MLC-2和a-MHC的表達狀況進行了研究，并著文論述[21—23]。基因芯片技術(shù)因其高通量、大規(guī)模、平行性和快速準(zhǔn)確等優(yōu)勢可以對成千上萬個基因同時進行研究。目前，基因芯片技術(shù)在運動性心肌肥大基因篩選研究方面已有文獻報道。Fridddle等于2000年首次應(yīng)用cDNA芯片技術(shù)對AngⅡ和去甲腎上腺素誘導(dǎo)的心肌肥大小鼠的研究發(fā)現(xiàn)，在4 000條靶基因篩選中，有55條基因在心肌肥大中起作用。同時首次確定了25條已知基因和30條新基因。通過對心肌肥大發(fā)展期和恢復(fù)期的基因表達分析研究發(fā)現(xiàn)，有8條基因發(fā)生在恢復(fù)期，為病理性心肌肥大的逆轉(zhuǎn)提供了基因治療和藥物干預(yù)的分子生物學(xué)依據(jù)[24]；國內(nèi)學(xué)者田振軍等應(yīng)用cDNA基因芯片對安靜組和運動性心肌肥大組小鼠心肌組織的基因表達差異進行篩選的結(jié)果表明，在2 201條基因中，具有顯著性表達差異的基因有71條，其中上調(diào)表達的有37條，下調(diào)表達的有34條。這些基因包括腫瘤相關(guān)基因、細胞骨架蛋白基因、代謝相關(guān)酶的基因、酪氨酸磷酸酶基因、心肌結(jié)構(gòu)蛋白基因等多種多基因家族編碼的基因[3]；Iemitsu等2005年對運動訓(xùn)練導(dǎo)致左心室壁增厚小鼠用含3 800個基因的基因微陣列研究發(fā)現(xiàn)，有75個基因發(fā)生了改變，包括33個上調(diào)基因和42個下調(diào)基因，其中糖原合成激酶3β(GSK-3β)基因的表達水平明顯下降，鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制子和ET-1的表達水平明顯上升，而腦鈉素、ACE、IL-6、血管細胞粘附分子-1無明顯改變[25]。

綜上可見，運動心臟的基因調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)、運動猝死的早期基因診斷與預(yù)防及運動性心肌肥大的發(fā)生機制研究等問題均是目前運動心臟生物學(xué)研究領(lǐng)域中亟待解決的重大課題。利用基因芯片技術(shù)從分子生物學(xué)層面研究諸多運動心臟生物學(xué)中相關(guān)問題的基因表達情況，揭示它們的發(fā)生與發(fā)展機制，為進一步研究運動性心臟肥大和運動猝死的預(yù)防提供理論依據(jù)。

2.3 基因芯片技術(shù)在運動性疲勞基礎(chǔ)研究中的應(yīng)用進展

自1982年運動性疲勞的概念統(tǒng)一以來，有關(guān)運動性疲勞及其發(fā)生機制研究一直都是運動人體科學(xué)研究領(lǐng)域的重大熱點問題之一。近年來，眾多學(xué)者從機體的能量供應(yīng)、中樞神經(jīng)遞質(zhì)、離子代謝、自由基等方面進行研究并提出若干疲勞學(xué)說。但從分子生物學(xué)層面研究運動性疲勞的發(fā)生機制文獻報道尚缺?；蛐酒夹g(shù)是新近出現(xiàn)的一種基因結(jié)構(gòu)分析和基因表達研究技術(shù)。利用基因芯片技術(shù)有可能從基因?qū)用嫔先娼议_運動性疲勞產(chǎn)生機制的神秘面紗。目前，國內(nèi)應(yīng)用基因芯片技術(shù)篩選運動性疲勞相關(guān)的易感基因已有文獻報道。唐量等應(yīng)用基因芯片技術(shù)對疲勞小鼠腦組織中基因表達進行分析發(fā)現(xiàn)，疲勞性運動小鼠腦組織中與脂肪酸代謝相關(guān)的基因 Scd-2 和 B-FABP 顯著差異表達[26]；史曉紅等2006年用涵蓋了14 000個明晰基因的Afrymetrix基因表達譜芯片分析發(fā)現(xiàn)，一次性力竭運動組小鼠與正常對照組相比，共篩選出差異表達基因189條，78條基因表達增加，111條基因表達降低[27]；田振軍等運用基因芯片技術(shù)篩選運動性疲勞的相關(guān)基因發(fā)現(xiàn)，在待研究的2 20l 條基因中，與中樞疲勞相關(guān)的117 條基因具有顯著性表達差異，其中上調(diào)表達的基因有63 條，下調(diào)表達的基因有54條[4]。同時發(fā)現(xiàn)了參與運動性中樞疲勞的基因有代謝相關(guān)類基因、細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)類基因、蛋白激酶類基因線粒體相關(guān)基因、神經(jīng)遞質(zhì)和氨基酸類基因和免疫相關(guān)類基因等[4]；2013年，張婧等應(yīng)用基因芯片技術(shù)初步篩選出安靜組與運動疲勞組大鼠腦組織與運動能力相關(guān)的糖代謝和脂肪酸代謝有關(guān)基因分別為4和8條，且均表達下調(diào)[28]；唐量等應(yīng)用基因芯片技術(shù)對碳酸酐酶Ⅱ(CAⅡ)在運動性疲勞小鼠股四頭肌中的表達進行分析，結(jié)果表明，CAⅡ在大強度訓(xùn)練大鼠股四頭肌中表達明顯增加[29]。

從目前的研究進展來看，運動性疲勞的產(chǎn)生是由能量供應(yīng)不足、中樞神經(jīng)遞質(zhì)改變、離子代謝紊亂、自由基產(chǎn)生過多等多種因素引起，受到代謝相關(guān)類基因、細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)類基因等多基因的調(diào)控。利用基因芯片技術(shù)有可能從基因?qū)用嫔先娼议_運動性疲勞產(chǎn)生機制的神秘面紗。

2.4 基因芯片技術(shù)在抗運動性疲勞藥物篩選中的應(yīng)用進展

近年來，消除運動性疲勞的方法學(xué)研究在體育科學(xué)領(lǐng)域中受到廣大專家、學(xué)者們的高度關(guān)注，尤其是抗疲勞藥物的篩選已成為運動醫(yī)學(xué)專家、藥理學(xué)家共同關(guān)注的重大課題之一。藥物篩選是對可能作為藥用的物質(zhì)進行初步藥理活性的檢測和試驗，以求發(fā)現(xiàn)其藥用價值和臨床用途，為發(fā)展新藥提供最初始的依據(jù)和資料[30]。目前用于藥物篩選的靶標(biāo)主要有膜受體和靶基因。膜受體應(yīng)用于藥物篩選有許多優(yōu)點，但并非所有的受體與藥物特異性結(jié)合后均可引起細胞內(nèi)的信息傳遞變化；利用藥物作用的靶基因進行運動性疲勞物質(zhì)的篩選不僅可以解決藥物作用的分子機理，同時還可提高藥物篩選的可信度。傳統(tǒng)藥物篩選方法不但速度慢、所獲信息少、耗資巨大，而且不能有效地利用化合物資源?；蛐酒夹g(shù)具有高通量、并行性、快速準(zhǔn)確等優(yōu)點，利用基因芯片技術(shù)可以首先了解正常組織與運動疲勞組織基因表達譜的變化，并與組織學(xué)、生理學(xué)和生物化學(xué)變化聯(lián)系起來，因為基因表達的增加或降低可能是疲勞生理學(xué)的原因或結(jié)果，引起疲勞的多個基因產(chǎn)物均可作為藥物的作用靶標(biāo)[31]?？傊?，基因芯片技術(shù)在抗運動疲勞的藥物篩選方面具有不可估量的作用。

3 基因芯片技術(shù)在運動人體科學(xué)研究領(lǐng)域中的應(yīng)用展望

近年來，基因芯片技術(shù)因其高通量、大規(guī)模、平行性和快速準(zhǔn)確等優(yōu)勢在體育科學(xué)研究領(lǐng)域展現(xiàn)出廣闊的應(yīng)用前景。

3.1 基因芯片技術(shù)在運動人體科學(xué)基礎(chǔ)研究中的應(yīng)用展望

近年來，基因芯片技術(shù)在運動人體科學(xué)研究領(lǐng)域的應(yīng)用廣泛開展。國內(nèi)外學(xué)者已經(jīng)應(yīng)用基因芯片技術(shù)初步篩選出了運動性心肌肥大、優(yōu)秀運動員運動能力相關(guān)基因和運動性疲勞的基因群。相信隨著研究的進一步深入，利用基因芯片技術(shù)將會從基因?qū)用嫒娼沂具\動性心肌肥大的發(fā)生機制、運動心臟的基因調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)、運動性心律失常的發(fā)生機制和運動猝死的診斷與預(yù)防等重大問題的神秘面紗。另外，應(yīng)用基因芯片技術(shù)將會把更多的與人類運動能力相關(guān)基因篩選出來，同時，也可以把優(yōu)秀運動員各個組織、器官的基因表達特征收集起來，以此建立基因表達庫，從而得出能取得優(yōu)異成績的基因的平均表達水平，為中國乃至世界優(yōu)秀運動員的選拔、培養(yǎng)及運動能力的預(yù)測與評定帶來新的歷史革命。應(yīng)用基因芯片技術(shù)還有可能把運動訓(xùn)練引起機體應(yīng)激反應(yīng)的各種表現(xiàn)及其機制，從分子水平上全面揭開，從而篩選出疲勞易感基因群及其他們的影響因素和藥物作用靶標(biāo)，為深入探討運動性疲勞產(chǎn)生的規(guī)律和發(fā)展機制、運動疲勞的臨床診斷和加速疲勞的消除方法與手段提供科學(xué)的研究與應(yīng)用嘗試。

3.2 基因芯片技術(shù)在運動傷病的基因檢測中的應(yīng)用展望

在運動醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，運動性肌損傷、運動性貧血、運動性腹痛和運動性胃潰瘍等一直是影響運動員運動成績的重大傷病。近年來，針對上述運動傷病學(xué)者們開展了大量的研究工作，但運動分子生物學(xué)層面研究文獻報道尚缺。利用基因芯片技術(shù)可以開展上述運動傷病的基因診斷和治療。不僅可以明晰運動傷病的分子生物學(xué)機理，而且對它們的防治具有重要意義。同時，基因芯片技術(shù)還可以應(yīng)用于長期困擾運動員和教練員的十字韌帶斷裂、跟腱斷裂、半月板損傷、軟骨損傷以及疲勞性骨折等運動傷病的基因診斷和治療。這樣可以有效延長運動員的運動壽命，對于競技體育的發(fā)展具有促進作用。

運動猝死也是運動醫(yī)學(xué)領(lǐng)域面臨的最嚴(yán)重的重大問題之一。近年來，在國內(nèi)外各類各級比賽中運動員猝死屢見不鮮。目前國內(nèi)外報道與運動猝死有關(guān)的常見疾病有肥厚性心肌病、馬方氏綜合癥及冠心病等。應(yīng)用基因芯片技術(shù)進行運動猝死常見疾病的基因檢測與診斷，可以揭示運動猝死發(fā)生的分子生物學(xué)機理，從而找出運動員猝死發(fā)生的原因和相關(guān)影響因素。這對于運動猝死的預(yù)防和全民健身活動的開展均具有重要意義。

3.3 基因芯片技術(shù)在運動員身體機能評價中的應(yīng)用展望

運動員訓(xùn)練的科學(xué)化是實現(xiàn)競技體育目標(biāo)的最重要途徑。實時準(zhǔn)確地掌握運動員的身體機能狀態(tài)是運動員科學(xué)化訓(xùn)練的重要組成部分，也是決定運動員能否在比賽中取得優(yōu)異成績的重要因素之一。近年來，廣大運動員、教練員和體育工作者根據(jù)運動人體科學(xué)的原理，運用一些生理、生化指標(biāo)來評定運動員的機能狀態(tài)和運動訓(xùn)練的效果，取得了豐碩的成果。然而，運動員的機能評定是一個復(fù)雜、多因素、多指標(biāo)、多層次的綜合體系，而且很多生理、生化指標(biāo)的檢測對人體具有不同程度的損傷，效率不高，不能實時、準(zhǔn)確地反映運動員的機能狀態(tài)。應(yīng)用基因芯片技術(shù)的原理與方法可以開發(fā)出高通量、快速準(zhǔn)確、微量、無損傷且具有遙測功能的微型診斷器，可以對批量運動員進行現(xiàn)場機能評定，同時，也可以實時動態(tài)地監(jiān)測運動員血液中多種蛋白和酶的變化情況，為運動訓(xùn)練的醫(yī)務(wù)監(jiān)督、身體機能評定及相關(guān)病理性變化帶來革命性變革。

3.4 基因芯片技術(shù)在興奮劑檢測中的應(yīng)用展望

興奮劑檢測是競技體育的重要組成部分。傳統(tǒng)興奮劑檢測方法費時、費力、費財。基因芯片技術(shù)能夠在短時間內(nèi)對運動員進行全員檢測，極大提高了檢測效率，且基因芯片技術(shù)在檢測興奮劑時靈敏度高，有望成為今后各種比賽興奮劑檢測的主導(dǎo)方法。積極開展基因芯片技術(shù)在興奮劑檢測中的應(yīng)用，不僅可以維護運動員公平參與競爭的良好秩序，而且對于保護運動員自身的健康也具有重要意義。

3.5 基因芯片技術(shù)在運動營養(yǎng)補劑開發(fā)中的應(yīng)用展望

隨著現(xiàn)代競技體育的快速發(fā)展，競爭亦日趨激烈，競技體育對運動員的體力、體能、能量動員等要求越來越高。運動員在進行大負荷運動訓(xùn)練過程中消耗了大量的能源物質(zhì)和各種營養(yǎng)素，及時補充營養(yǎng)補劑對于運動員疲勞恢復(fù)、提高運動能力均具有重要意義。近年來，隨著基因芯片技術(shù)在植物學(xué)中的廣泛應(yīng)用，以及分子營養(yǎng)學(xué)的快速發(fā)展，基因芯片技術(shù)應(yīng)用于運動員營養(yǎng)補劑的開發(fā)研究將大有可為。通過基因雜交、基因配對、轉(zhuǎn)基因食品開發(fā)等科技方法，運用基因芯片技術(shù)開發(fā)出能夠增強運動員力量和耐力的強化食品補劑，并針對不同運動專項，如力量、速度、耐力、柔韌、靈敏等，及時補充運動員的能量，從而為運動員創(chuàng)造優(yōu)異的運動成績提供重要保證。

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