中醫(yī)藥干預慢性心力衰竭心肌代謝重構研究進展

萬俊芳

(陜西中醫(yī)學院 ，陜西 咸陽 712046)

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中醫(yī)藥干預慢性心力衰竭心肌代謝重構研究進展

萬俊芳

(陜西中醫(yī)學院 ，陜西 咸陽 712046)

慢性心力衰竭屬世界范圍內(nèi)突出的公共衛(wèi)生問題。對其病理機制研究的不斷深入引發(fā)了治療理念的更新，心肌代謝重構與慢性心力衰竭的關系越來越受到人們的重視，與之相應的心肌代謝療法逐漸成為治療慢性心力衰竭的新靶點。中醫(yī)藥干預慢性心力衰竭心肌能量代謝的研究已取得一定進展，對此做一綜述。

慢性心力衰竭；心肌代謝重構；心肌代謝療法

心力衰竭是指各種心臟結構或功能性疾病導致心室充盈及(或)射血能力受損而引起的一組綜合征。引起心力衰竭的常見病因有冠心病、高血壓及風心病等。隨著人口的老齡化，冠心病、高血壓等發(fā)病率不斷升高，作為大多數(shù)心血管疾病最終歸宿的慢性心力衰竭(Chronic Heart Failure, CHF)患病人數(shù)逐年攀升?！稓W洲心臟協(xié)會2012急、慢性心力衰竭診斷和治療指南》報告顯示，發(fā)達國家成人心衰患病率為1%～2%，70歲以上人群高達10%。我國35 ～ 74 歲人群心衰發(fā)病率為0.9%，并隨年齡的增高而上升。慢性心力衰竭的高發(fā)病率及高死亡率、高致殘率、高住院率、高治療費等特點，使它成為了世界范圍內(nèi)突出的公共衛(wèi)生問題。

隨著對CHF發(fā)生發(fā)展機制的不斷研究和深入，慢性心衰治療理念經(jīng)歷了三個階段。從傳統(tǒng)的短期糾正血流動力學異常到長期調(diào)控神經(jīng)體液乃至試圖逆轉(zhuǎn)心肌重構的策略，是治療CHF理念的一個很大轉(zhuǎn)變。神經(jīng)激素學說治療方法的應用，很大程度上改善了CHF患者的預后、降低了死亡率，開創(chuàng)了CHF治療史上的一個里程碑。但神經(jīng)激素學說解釋不了CHF發(fā)生發(fā)展中的所有問題，抑制惡性神經(jīng)體液因子的治療策略仍不能阻止大多數(shù)CHF患者的病情進展和死亡[1]。因此，21世紀，以心肌代謝重構為靶點的心肌代謝療法成為了治療CHF的熱點，這也可能成為慢性心衰治療史的第二次飛躍。

心肌代謝重構是Van Bilsen 等2004年提出的。心臟屬高耗能器官，主要利用能量底物脂肪酸或葡萄糖，在線粒體內(nèi)進行氧化磷酸化合成三磷酸腺苷(Adenosine Triphosphate，ATP)，為心臟收縮和舒張?zhí)峁┠芰?。慢性心力衰竭時，心臟底物利用變化、線粒體機能障礙、心肌高能磷酸鹽減少致使心肌能量嚴重匱乏。在心肌代償性肥大和心肌衰竭的整個過程中都伴隨著心肌能量代謝紊亂，是心肌重構和慢性心力衰竭進展的重要原因。

對慢性心衰的中醫(yī)文獻和臨床研究發(fā)現(xiàn)，心氣虛是CHF的基本病機之一?！皻狻痹谥嗅t(yī)中是構成人體和維持生命活動的最基本物質(zhì)，能推動各種生理活動正常運行。而心氣是推動血運、維持血液運行和心臟正常搏動的基本動力。心氣虛無力鼓動血脈，血行不暢，瘀血內(nèi)生、心脈瘀阻，水濕內(nèi)停，痰濁水飲，最終陰陽俱虛，陰不斂陽，陽不固脫，從而導致心衰[2]。所以心氣虛被普遍認為是慢性心力衰竭發(fā)展惡化的重要因素，并且貫穿于CHF的始終。這與心肌細胞能量代謝障礙貫穿CHF全過程、是慢性心力衰竭發(fā)生發(fā)展的重要機制一樣，而“能量”在現(xiàn)代生物學被認為是機體各種生命活動的推動力。由此可見，中醫(yī)學的“氣”很大程度上與“能量”密切相關，這也提示了CHF病人心氣虛證與其心肌能量代謝有著極其密切的關系[3]。中醫(yī)治療CHF具有一定的特色和優(yōu)勢，近年來，中醫(yī)藥治療心力衰竭心肌能量代謝的研究已有一定進展，現(xiàn)總結如下。

1 調(diào)節(jié)心臟代謝底物

心臟是“雜食者”，可以利用許多不同的能量底物包括脂肪酸、葡萄糖、乳酸、丙酮酸、酮體以及氨基酸，但主要通過利用游離脂肪酸(FFA)和葡萄糖產(chǎn)生心肌需要的95%能量，其中60%～90%能量來自于FFA，另外10%～40%來源于葡萄糖。在心衰狀態(tài)下，心肌能量代謝底物將發(fā)生變化。一般在心衰早期，心肌底物代謝保持正?；蚵晕⒃黾樱辉诮K末期，心肌FFA氧化代謝顯著減弱，而葡萄糖氧化代謝卻顯著增強，表明心肌底物代謝從利用FFA向利用葡萄糖逐漸過渡，而葡萄糖利用率的增加，抵消不了脂肪酸氧化率降低所致的能量合成減少， 因此慢性心力衰竭患者能量匱乏，需要迅速、高效地氧化供能才能滿足衰竭心臟的能量需求。最初的設想是調(diào)節(jié)心臟代謝底物，增強心肌脂肪酸氧化，但脂肪酸的氧耗機制加重心肌缺血，臨床效果不理想。近年來，對于葡萄糖的利用以及脂肪酸氧化所表現(xiàn)出的直接或間接作用，受到了肯定。黃芪、黨參等補氣藥是治療CHF的臨床常用藥，在調(diào)節(jié)脂質(zhì)和糖代謝方面已經(jīng)顯示出了較好效果[3]。胡鳴旭[4]在觀察參芪益心方對去甲腎上腺素誘導H9C2大鼠心肌細胞的保護作用中發(fā)現(xiàn)，參芪益心方能有效調(diào)節(jié)受損心肌細胞能量代謝，通過抑制PPARa的表達抑制脂肪酸代謝，增加葡萄糖的氧化，高效合成ATP，明顯改善了心功能。

2 改善線粒體功能

線粒體是能量代謝的主要場所，心肌細胞的能量底物經(jīng)分解后形成脂酰輔酶A、丙酮酸進入線粒體，再轉(zhuǎn)化成乙酰CoA經(jīng)呼吸鏈氧化磷酸化生成ATP。 心臟衰竭時，由于缺血缺氧加上中間代謝產(chǎn)物堆積等導致線粒體內(nèi)膜電位降低，電子傳遞速度與ADP的磷酸化脫藕聯(lián)，線粒體氧化磷酸化效率明顯減低，ATP生成減少。線粒體氧化應激產(chǎn)生的氧自由基增多，不但加重線粒體的功能損害，還能誘發(fā)心肌細胞進入不可逆的凋亡導致線粒體數(shù)量減少，產(chǎn)能進一步減少。周鳳嬌[5]研究養(yǎng)心康片對慢性心力衰竭心氣虛證的干預，大鼠心肌細胞線粒體Na+-K+-ATP酶活性可以通過養(yǎng)心康得到提高，增強線粒體的呼吸功能，提高大鼠心肌ATP含量；提高超氧化物歧化酶(SOD)活性、降低丙二醛(MDA)水平，調(diào)節(jié)氧化與抗氧化平衡, 抑制心肌細胞的凋亡及心室的重構，改善大鼠心肌能量代謝, 減輕心肌損傷。史振羽等[6]觀察加味參附顆粒對慢性心力衰竭大鼠血流動力學及心肌能量代謝的影響，結果表明，加味參附顆?？商岣咝募【€粒體蛋白濃度及Na+-K+-ATP酶、Ca2+-ATP酶活性，改善心肌能量代謝，進而改善心衰大鼠血流動力學。

3 改善ATP 轉(zhuǎn)移和利用

生物氧化產(chǎn)生能量物質(zhì)ATP，可直接供給心肌細胞利用。同時ATP還可將～P轉(zhuǎn)移給肌酸生成磷酸肌酸(PCr)， 作為能量儲備。當心肌能量需求增加時，線粒體肌酸激酶(CK)可以快速逆向轉(zhuǎn)化PCr和ADP到ATP和肌酸(Cr)，為心肌的收縮提供能量。多個研究發(fā)現(xiàn)，心衰時，ATP 轉(zhuǎn)移和利用亦受損。李巖等[7]在益氣藥對慢性心力衰竭心氣虛證模型大鼠總肌酸激酶活性、肌酸激酶同工酶及腺苷酸轉(zhuǎn)位酶mRNA表達的影響研究中發(fā)現(xiàn)，益氣藥通過升高CHF模型組大鼠血清總CK活性， ANT1、ANT2 mRNA表達水平穩(wěn)定能量物質(zhì)轉(zhuǎn)運酶系，從而改善心肌舒縮功能。 張安晶[8]研究心復康口服液對心梗后心衰大鼠心功能及高能磷酸鹽代謝影響，發(fā)現(xiàn)心復康口服液上調(diào)大鼠心臟PCr/ATP比值，增加心肌磷酸肌酸穿梭的效率；降低ADP/ATP比值，增強心肌ADP與ATP的轉(zhuǎn)換效率，增強ATP的合成效率，改善心功能。

慢性心力衰竭時，心肌能量代謝在能量底物的攝取和利用、線粒體的氧化磷酸化、ATP的轉(zhuǎn)運和利用均存在障礙。中醫(yī)藥可通過干預能量生成和利用的不同環(huán)節(jié)糾正慢性心力衰竭心肌能量代謝障礙。并且中藥復方制劑多途徑、多靶點優(yōu)勢在各項實驗和臨床研究中不斷突顯，這為彌補心肌代謝療法臨床用藥的局限性、尋找治療慢性心力衰竭的中藥提供了思路和參考，同時也為中西醫(yī)治療慢性心力衰竭的契合點提供了更多依據(jù)。

[1] 祝善俊，王江．心力衰竭心肌細胞能量代謝及干預機制[C]．中華醫(yī)學會第十一次全國心血管病學術會議專題報告匯編，2009．

[2] 李金輝，魯衛(wèi)星．慢性心力衰竭中醫(yī)病機演變規(guī)律探討[J]．吉林中醫(yī)藥，2011，31(10)：933-934．

[3] 馬琰巖，張萌，馬淑驊，等．補氣中藥治療心衰新機制的研究—調(diào)節(jié)心肌能量代謝[J]．中國中藥雜志，2011，36(22)：3210-3212。

[4] 胡鳴旭．參芪益心方對H9C2心肌細胞能量代謝的影響及機制研究[D]．哈爾濱：黑龍江中醫(yī)藥大學，2014．

[5] 周鳳嬌．養(yǎng)心康片對慢性心力衰竭心氣虛證的干預研究[D]．廣州：廣州中醫(yī)藥大學，2008．

[6] 史振羽，靳利利，袁丁，等．加味參附顆粒對慢性心力衰竭大鼠的血流動力學及心肌能量代謝的影響[J]．中藥新藥與臨床藥理，2014，25(2)：172-176．

[7] 李巖，農(nóng)一兵，林謙．益氣藥對慢性心力衰竭心氣虛證模型大鼠總肌酸激酶活性、肌酸激酶同工酶及腺苷酸轉(zhuǎn)位酶mRNA表達的影響[J]．中華中醫(yī)藥雜志，2011，26(5)：1216-1221．

[8] 張安晶．心復康口服液對心梗后心衰大鼠心功能及高能磷酸鹽代謝影響[D]．北京：中國中醫(yī)科學院，2013．

(責任編輯：宋勇剛)

2014-10-12

萬俊芳(1976-)，女，陜西中醫(yī)學院碩士研究生，研究方向為中醫(yī)藥防治心力衰竭實驗研究。

R256.21

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1673-2197(2015)03-0054-02

10.11954/ytctyy.201503021