中藥藥物動力學(xué)研究思路與方法及其在獸醫(yī)研究領(lǐng)域中的應(yīng)用

范博文　鄧　磊　劉　俊　夏冬梅　陳培源　朱海燕　陳義杰　吳正榮湖北博大高科生物技術(shù)有限公司，湖北黃石435000；廣東省佛山市順德區(qū)博大生物科技有限公司，廣東順德528000

中藥藥物動力學(xué)研究思路與方法及其在獸醫(yī)研究領(lǐng)域中的應(yīng)用

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湖北博大高科生物技術(shù)有限公司，湖北黃石435000；
廣東省佛山市順德區(qū)博大生物科技有限公司，廣東順德528000

摘要通過對中藥藥物動力學(xué)的研究成果進(jìn)行總結(jié)，分析中藥藥物動力學(xué)研究的特點(diǎn)，對其研究思路與方法進(jìn)行闡述，并對其在獸醫(yī)領(lǐng)域上的發(fā)展趨勢及應(yīng)用作出展望。

關(guān)鍵詞中藥；藥物動力學(xué)；研究思路與方法；獸醫(yī)研究；應(yīng)用

范博文，男，1985年生，碩士，技術(shù)工程師，研究方向：新型中獸藥開發(fā)與產(chǎn)業(yè)化。

中藥藥物動力學(xué)研究是在西藥藥物動力學(xué)基礎(chǔ)上發(fā)展起來的一個(gè)新領(lǐng)域，將藥物動力學(xué)的基本原理應(yīng)用于中藥，具有其一般性和特殊性。

中藥藥物動力學(xué)主要是研究中藥有效活性成分、組分、單方、復(fù)方在機(jī)體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄等過程的動態(tài)變化規(guī)律及其在機(jī)體內(nèi)時(shí)量-時(shí)效關(guān)系，并用數(shù)學(xué)方程式和藥動學(xué)參數(shù)定量地預(yù)測這些過程的性質(zhì)，闡明中藥藥效的物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機(jī)理，從而促進(jìn)中藥新藥的研發(fā)、新制劑的改進(jìn)和質(zhì)量控制，并設(shè)計(jì)和優(yōu)化中藥給藥方案，指導(dǎo)臨床合理用藥。

隨著中藥現(xiàn)代化研究的不斷發(fā)展，中藥逐漸被很多國家所接受，其研制開發(fā)越來越受到國際社會的重視。在藥學(xué)、臨床藥理學(xué)、藥理作用機(jī)理研究和新藥開發(fā)方面，中藥的藥物動力學(xué)顯得尤為必要和重要。臨床藥學(xué)研究日益得到重視，現(xiàn)代分析檢測手段和設(shè)備的大量引入，中藥藥物動力學(xué)的研究也正逐步開展。

1　中藥藥物動力學(xué)的研究概況

由于中藥復(fù)方化學(xué)成分的復(fù)雜性、中藥藥效的多效性和中醫(yī)臨床應(yīng)用的辯證施治和復(fù)方配伍等中醫(yī)藥特色，對中藥復(fù)方藥物動力學(xué)研究有別于化學(xué)藥物的藥物動力學(xué)研究，具有其特殊性和復(fù)雜性。目前，中藥藥物動力學(xué)研究方法尚難以完整地分析中藥作用的物質(zhì)基礎(chǔ)，難以全面闡述中藥作用的科學(xué)內(nèi)涵[1]，對中藥新藥研發(fā)的促進(jìn)作用還有限。隨著高靈敏度的現(xiàn)代分析儀器和測定方法的應(yīng)用所帶來分析技術(shù)的進(jìn)步和中藥藥物動力學(xué)的研究方法多樣化及其創(chuàng)新，中藥藥物動力學(xué)的研究仍然取得了較大的進(jìn)展。我國中藥藥物動力學(xué)研究始于1963年陳瓊?cè)A教授對大黃的研究[2]，但直到20世紀(jì)80年代之后才得到快速發(fā)展，是一門年輕的邊緣學(xué)科。20世紀(jì)80年代，我國藥理研究工作者對中藥有效成分和單味中藥進(jìn)行了大量的藥動學(xué)研究，到20世紀(jì)90年代，中藥的藥動學(xué)研究重點(diǎn)轉(zhuǎn)向了中藥復(fù)方，研究了一大批中藥復(fù)方和中成藥的藥物動力學(xué)特征，提出了很多新方法和新理論，為近些年中藥藥物動力學(xué)研究提供了一定的理論依據(jù)，推動中藥藥動學(xué)向更深更高水平發(fā)展。

中藥復(fù)方以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)，是根據(jù)具體病癥運(yùn)用辯證施治和方劑配伍原則而組成。中藥復(fù)方藥動學(xué)研究的指導(dǎo)思想是要遵循中醫(yī)藥整體觀，中藥復(fù)方有效成分復(fù)雜多樣，其藥效不是單味藥的藥效簡單地相加或毒性相減，這種作用是多靶點(diǎn)的霰彈作用，各種化學(xué)成分相互協(xié)同或相互拮抗進(jìn)行整體調(diào)節(jié)，發(fā)揮中藥的藥效。同時(shí)，中藥復(fù)方是一個(gè)龐雜的化學(xué)成分系統(tǒng)，多層次、多途徑、多靶點(diǎn)的作用來發(fā)揮藥效。中藥復(fù)方藥動學(xué)的進(jìn)一步發(fā)展有賴于現(xiàn)代科學(xué)的研究方法、科學(xué)技術(shù)和精密的分析儀器。將中醫(yī)藥整體觀和現(xiàn)代科學(xué)辯證地統(tǒng)一，應(yīng)用于中藥復(fù)方在機(jī)體內(nèi)藥物動力學(xué)過程的研究，以達(dá)到全面闡述其作用機(jī)理和賦予其現(xiàn)代科學(xué)內(nèi)涵的目的。

2　中藥藥物動力學(xué)的研究思路

藥物在機(jī)體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄等過程，是一種動態(tài)的過程，這種動態(tài)變化的過程影響了藥物在其作用靶組織的濃度。藥物必須在其作用靶組織達(dá)到一定的濃度，才能產(chǎn)生相應(yīng)的藥理效應(yīng)。中藥的藥物動力學(xué)研究區(qū)別于化學(xué)藥物的藥動學(xué)研究，主要在于中藥復(fù)方化學(xué)成分復(fù)雜多樣，相互間易產(chǎn)生較大的干擾，有效藥物成分難以確定，進(jìn)入機(jī)體后經(jīng)吸收、分布、代謝等一系列復(fù)雜微妙的過程，可能生物轉(zhuǎn)化成其他形式的藥物，而以原有形式存在。

根據(jù)中藥在機(jī)體內(nèi)吸收、代謝等特點(diǎn)以及對其研究的不同目的，有學(xué)者將中醫(yī)藥理論和化藥藥物動力學(xué)理論相結(jié)合，提出了證治藥物動力學(xué)、血清藥理學(xué)、中藥胃腸道藥動學(xué)、中藥指紋圖譜藥物動力學(xué)、藥物動力學(xué)與藥效動力學(xué)（PK- PD）結(jié)合等多種適用于中藥研究的理論和學(xué)說，對中藥相關(guān)領(lǐng)域研究思路的開拓，具有重要的指導(dǎo)和啟發(fā)意義。

2.1證治藥動學(xué)

“證治藥動學(xué)”假說是由黃熙等[3]于20世紀(jì)90年代提出來的，其具有辯證藥動學(xué)和復(fù)方藥動學(xué)兩部分。辯證論治是中醫(yī)理論的精髓，辯證藥動學(xué)基于中醫(yī)證型，研究“證”與藥動學(xué)的關(guān)系、變化規(guī)律等，具有濃厚的中醫(yī)特色，其描述和區(qū)分疾病的發(fā)生與發(fā)展的病理學(xué)過程，而在人群和不同疾病中，辯證藥動學(xué)具有廣泛的統(tǒng)一性。同一藥物在不同的證型中人體內(nèi)或動物模型的藥物動力學(xué)參數(shù)存在差異性，經(jīng)用辯證論治之后，這種差異是可以縮小或消除的。在復(fù)方藥動學(xué)理論中，藥物根據(jù)君臣佐使原則組合形成復(fù)方，復(fù)方藥動學(xué)參數(shù)受到組方原則和劑量的改變的影響，且與臨床療效和毒副作用有著密切的關(guān)系，對某些中醫(yī)基礎(chǔ)理論的詮釋和驗(yàn)證，具有重要的意義。由于復(fù)方藥動學(xué)在研究方法上無法區(qū)分血藥濃度法和非血藥濃度法，黃熙[4]于1997年將其修正為“復(fù)方效應(yīng)成分動力學(xué)”，可明確地描述為復(fù)方在體內(nèi)的活性或毒性成分動力學(xué)。任平等[5]研究了四君子湯對脾虛大鼠胃動素及川芎嗪的藥物動力學(xué)特征的影響，初步探討了“證”、“辯證施治”與藥動學(xué)之間的關(guān)系，楊祖貽等[6]分別測定了健康和血虛模型小鼠口服芍藥復(fù)方后血液中芍藥苷的濃度，研究了血虛證與白芍有效成分芍藥苷的藥代動力學(xué)的關(guān)系，這些都為“證治藥動學(xué)”假說提供了科學(xué)的理論支撐依據(jù)。

2.2血清藥理學(xué)

中藥血清藥理學(xué)是用含有藥物的血清來代替中藥及中藥復(fù)方粗提物進(jìn)行研究的體外藥理實(shí)驗(yàn)方法，由日本學(xué)者田代真一等于20世紀(jì)80年代末在探討漢方藥研究體系過程中提出來的。該方法是在動物經(jīng)口給藥后，在一定時(shí)間采集血樣，分離血清，用含有藥物的血清測定生物活性。國內(nèi)學(xué)者在近年對此方法進(jìn)行了深入的探討，并將其應(yīng)用于中藥復(fù)方藥動學(xué)研究之中。馬俊等[7]用該方法對頭風(fēng)飲的藥物動力學(xué)進(jìn)行了研究，以抑制血小板5- HT為指標(biāo)，結(jié)果顯示頭風(fēng)飲屬一級動力學(xué)清除的一房室模型。宋鈺等[8]以含黃芩苷藥物的血清對大鼠PC12細(xì)胞氧化損傷的保護(hù)作用作為藥效指標(biāo)，研究黃芩苷在動物機(jī)體內(nèi)藥物動力學(xué)和藥效學(xué)過程的相關(guān)性，并建立黃芩苷PK- PD結(jié)合模型，結(jié)果顯示效應(yīng)的時(shí)效關(guān)系與血清黃芩苷的量效關(guān)系是呈正相關(guān)的，這為臨床合理給藥提供理論依據(jù)。

利用血清藥動學(xué)方法研究中藥復(fù)方藥物動力學(xué)具有多個(gè)優(yōu)點(diǎn)：對同批試驗(yàn)分離的含藥血清觀察多項(xiàng)藥理學(xué)指標(biāo)，可求出多個(gè)藥理效應(yīng)的藥物動力學(xué)參數(shù)；指標(biāo)觀察易于控制；同步測定含藥血清中某一成分的血藥濃度，分析其與哪項(xiàng)藥理指標(biāo)有關(guān)聯(lián)，有助于闡明復(fù)方作用機(jī)制[9]。該方法為中藥復(fù)方動力學(xué)的研究開辟了一條新思路，其作為一種新的方法學(xué)，還需進(jìn)一步的探索和研究。

2.3中藥胃腸道藥動學(xué)

中藥胃腸藥動學(xué)是指胃腸道環(huán)境等多種因素對中藥復(fù)方有效成分的溶出、分解、代謝和吸收的影響，研究各有效成分之間協(xié)同或拮抗的作用規(guī)律，闡明其在胃腸道內(nèi)的藥動學(xué)變化和藥效的相互關(guān)系，其涉及到藥物、機(jī)體及其相互作用規(guī)律的研究，將中藥藥理學(xué)、中藥化學(xué)與中藥制劑學(xué)有機(jī)地聯(lián)系到一起，借助以上學(xué)科的現(xiàn)代先進(jìn)的科學(xué)技術(shù)和手段，探索中藥學(xué)和方劑學(xué)的理論和經(jīng)驗(yàn)，研究中醫(yī)藥防治疾病的機(jī)制。中藥胃腸藥動學(xué)是楊奎等[10]于1998年首次提出的對復(fù)方有效成分在胃腸道內(nèi)溶出、吸收、代謝的動態(tài)過程進(jìn)行藥動學(xué)研究的一種思路。中藥胃腸藥動學(xué)作為一種系統(tǒng)的研究思路，與中藥血清藥理學(xué)研究是同屬藥物在體內(nèi)過程研究的范圍，相互補(bǔ)充，缺一不可。劉太明等[11]以大鼠在體胃、腸吸收為模型，采用高效液相色譜法測定胃腸灌注液的黃苓苷和黃苓素的含量，分別得到其在大鼠胃內(nèi)、小腸和結(jié)腸內(nèi)的吸收率，發(fā)現(xiàn)黃苓苷具有廣泛的吸收窗，適合制成緩控釋制劑，但黃苓素較黃苓苷更適合制成口服吸收制劑。

2.4中藥指紋圖譜藥物動力學(xué)

中藥指紋圖譜的藥動學(xué)研究是近些年學(xué)者提出來的，先在體外用色譜法建立血漿藥物指紋圖譜作為質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)，探討藥物在機(jī)體內(nèi)血液相應(yīng)指紋圖譜的變化規(guī)律，得到藥動學(xué)參數(shù)。因此，指紋圖譜的主要峰面積與藥效相關(guān)。楊其絳等[12]研究了銀杏制劑在家兔體內(nèi)的藥動學(xué)，將銀杏提取物加入兔的空白血漿，用RP- HPLC法測定其圖譜，作為標(biāo)準(zhǔn)指紋圖譜，以此來比較銀杏提取物在兔體內(nèi)的血藥濃度圖譜，研究分析銀杏提取物在家兔體內(nèi)的藥動學(xué)。

2.5藥物動力學(xué)與藥效動力學(xué)（PK- PD）

藥物動力學(xué)與藥效動力學(xué)結(jié)合研究是指在整體條件下，定量、統(tǒng)一地研究體內(nèi)的中藥復(fù)方成分藥動學(xué)過程和藥理效應(yīng)的動態(tài)規(guī)律。目前，中藥復(fù)方藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究的關(guān)鍵問題是中藥復(fù)方進(jìn)入體內(nèi)的物質(zhì)與中藥復(fù)方效應(yīng)可能存在的內(nèi)在聯(lián)系尚未得到科學(xué)地闡述，也是作為進(jìn)一步研究中藥復(fù)方藥動學(xué)的前提。藥物動力學(xué)與藥效動力學(xué)的結(jié)合模型研究為復(fù)方藥動學(xué)研究提供了一種全新的研究思路，也是能解決上述關(guān)鍵問題的重要措施。甘洪全[13]利用藥動學(xué)—藥效學(xué)相結(jié)合的研究思路，采用HPLC法測定健康男性志愿者口服冠心Ⅱ號湯劑后的血清中阿魏酸濃度，通過觀察健康者無創(chuàng)傷性冠脈血流動力學(xué)，結(jié)果顯示藥時(shí)曲線符合一室開放模型。

2.6群體藥物動力學(xué)

群體藥物動力學(xué)是從宏觀角度和統(tǒng)計(jì)學(xué)方法出發(fā)，將藥物動力學(xué)模型與群體的統(tǒng)計(jì)模型有機(jī)地結(jié)合起來，總結(jié)由特殊個(gè)體構(gòu)成群體的藥動學(xué)，建立特殊的個(gè)體特征和群體藥物動力學(xué)之間的相互關(guān)系的一門學(xué)科。該方法可用臨床零散的數(shù)據(jù)，精確、快速、便捷地求算得到藥物動力學(xué)參數(shù)，對臨床用藥和新藥研究具有指導(dǎo)意義。陳文前等[14]利用群體藥動學(xué)方法研究分析中藥復(fù)方冠心Ⅱ中組分變化對其指標(biāo)成分在體內(nèi)的吸收和分布產(chǎn)生的影響，發(fā)現(xiàn)該方法具有一定的優(yōu)越性。

2.7微滲析在體取樣技術(shù)

微滲析技術(shù)是指在動物組織內(nèi)植入一個(gè)“人工毛細(xì)血管”，利用生理灌注溶液對其進(jìn)行灌注后，組織細(xì)胞間液的相應(yīng)藥物分子通過管壁進(jìn)入滲析液，分析滲析液中的物質(zhì)，得到組織液中的物質(zhì)組成。該技術(shù)方法作為一種具有發(fā)展前景的在體取樣技術(shù)，最早由美國和瑞士的研究人員提出，在20世紀(jì)80年代初才逐步發(fā)展成熟。到20世紀(jì)90年代后期，應(yīng)用于藥物動力學(xué)和藥物代謝研究。有國外研究學(xué)者應(yīng)用血液微滲析技術(shù)研究了秋水仙素通過血腦屏障的分布，反映出該技術(shù)在中藥藥物動力學(xué)和藥物代謝研究領(lǐng)域的應(yīng)用前景[15]。微滲析用于皮膚、血液等組織器官，可實(shí)現(xiàn)在同一動物機(jī)體內(nèi)同時(shí)連續(xù)、不間斷地檢測多種靶組織和血液的藥物濃度，直接用高效液相色譜法等多種技術(shù)方法分析測定滲析液，為生物樣品藥物動力學(xué)在線測定奠定基礎(chǔ)。

3　中藥藥物動力學(xué)的研究方法

中藥藥物動力學(xué)的研究方法主要有生物效應(yīng)法和體內(nèi)血藥濃度測定法，早期以生物效應(yīng)法應(yīng)用較多，今年逐漸以體內(nèi)血藥濃度測定法為主，同時(shí)，藥動學(xué)-藥效學(xué)（PK- PD）結(jié)合模型的方法也日益增多。體內(nèi)血藥濃度測定法主要適用于研究有效成分明確的中藥復(fù)方藥物，是中藥藥動學(xué)研究的經(jīng)典方法，也是計(jì)算藥動學(xué)參數(shù)最常用、最準(zhǔn)確的一種方法；生物效應(yīng)法可用于有效成分不明確、缺乏化學(xué)檢測方法的中藥藥物。

3.1體內(nèi)血藥濃度測定法

體內(nèi)血藥濃度測定法與化學(xué)藥物的藥物動力學(xué)研究原理具有相似性，是以一種或多種藥理作用明確、結(jié)構(gòu)已知的有效成分為指標(biāo)，利用其在血液、尿液或其他體液、組織中的濃度與其藥理效應(yīng)呈線性平行關(guān)系，通過動態(tài)定時(shí)測定其濃度隨時(shí)間變化的過程，使用藥物動力學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，建立藥動學(xué)模型，或利用統(tǒng)計(jì)矩和生理藥動學(xué)模型，計(jì)算出各種藥動學(xué)參數(shù)。蔣學(xué)華和李素華等[16]研究了燈盞乙素在家犬體內(nèi)的藥物動力學(xué)，用PHLC法測定燈盞乙素在家犬血漿中的濃度，結(jié)果顯示燈盞乙素在家犬體內(nèi)的藥時(shí)曲線符合三室模型，且靜注給藥后，家犬血漿中的燈盞乙素濃度下降迅速，這表明燈盞乙素在家犬體內(nèi)消除半衰期短。肖鳳霞等[17]采用高效液相色譜法，以藥動學(xué)軟件擬合藥時(shí)曲線，測定大鼠血清中烏頭生物堿的血藥濃度，得到其藥動學(xué)參數(shù)，從而確定四逆注射劑在大鼠體內(nèi)的時(shí)-量效關(guān)系，了解四逆湯制劑在大鼠體內(nèi)的動力學(xué)過程，結(jié)果顯示，烏頭生物堿在大鼠體內(nèi)呈一級動力學(xué)消除。蘇濤等[18]對馬兜鈴酸Ⅰ經(jīng)口給藥后在大鼠體內(nèi)的藥動學(xué)特點(diǎn)進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)馬兜鈴酸在大鼠體內(nèi)的分布具有器官特異性。劉史佳等[19]以5 mg/kg的單劑量對大鼠靜注給藥后，利用LC- MS法測定大鼠血漿中柴胡皂苷a的藥物濃度，經(jīng)DAS軟件擬合并計(jì)算藥動學(xué)參數(shù)，結(jié)果表明其藥時(shí)曲線呈二室模型，且方法簡便、靈敏、快速，有較強(qiáng)的專屬性，可用于柴胡皂苷a在體內(nèi)大量樣品的定量分析和藥動學(xué)研究。

3.2生物效應(yīng)法

中藥成分十分復(fù)雜，且單味中藥或中藥復(fù)方的有效成分及其作用機(jī)制尚不明確。采用體液藥物分析方法求得的中藥藥動學(xué)參數(shù)代表中藥整體藥動學(xué)具有很大的局限性。因此，根據(jù)生物效應(yīng)的變化取決于機(jī)體內(nèi)藥物含量的原理，出現(xiàn)了通過測定生物效應(yīng)的隨時(shí)間變化過程反映機(jī)體內(nèi)藥物含量的變化過程來研究藥動學(xué)的生物效應(yīng)法。

生物效應(yīng)法是以中藥藥效為指標(biāo)來研究其藥物動力學(xué)，計(jì)算求得藥動學(xué)參數(shù)，適用于組方復(fù)雜、有效成分不明確或缺乏微量定量化學(xué)檢測方法的中藥及其制劑。生物效應(yīng)法主要包括藥理效應(yīng)法、藥物累積法和微生物法，體現(xiàn)了整體觀，為中藥藥動學(xué)的進(jìn)一步研究奠定了基礎(chǔ)。

1）藥理效應(yīng)法。藥理效應(yīng)法是我國醫(yī)藥研究者最常用的一種中藥藥動學(xué)研究方法，由Smolen于20世紀(jì)70年代提出來的，常以某一項(xiàng)藥理效應(yīng)為指標(biāo)，以量效關(guān)系曲線作為用藥后各時(shí)間段藥物作用強(qiáng)度與藥物濃度的換算曲線，進(jìn)而推斷表觀藥動學(xué)參數(shù)。肇麗梅等[20]建立小鼠熱板致痛模型，以鎮(zhèn)痛效應(yīng)為指標(biāo)，測定黃苓苷及清熱合劑的藥動學(xué)參數(shù)，發(fā)現(xiàn)其經(jīng)口服給藥后體存藥量的表觀動力學(xué)過程符合一室開放模型。趙智強(qiáng)等[21-23]分別以抗驚厥、鎮(zhèn)靜和催眠作用為指標(biāo)，對天麻鉤藤飲、鎮(zhèn)肝熄風(fēng)湯和建瓴湯三種平肝熄風(fēng)方劑在小鼠體內(nèi)的藥動學(xué)特征進(jìn)行研究，結(jié)果顯示三方均具有抗驚厥、鎮(zhèn)靜劑催眠作用，且呈現(xiàn)相應(yīng)的量效關(guān)系。盧賀起等[24]以血小板聚集抑制率為藥效指標(biāo)用四物湯對家兔進(jìn)行藥動學(xué)研究，結(jié)果顯示家兔口服四物湯后的體內(nèi)過程符合一室模型，藥物吸收半衰期和消除半衰期分別為0.37 h和0.47 h，且效應(yīng)維持時(shí)間為1.9 h。

2）藥物累積法。藥物累積法也稱為記性死亡率法或LD50補(bǔ)量法，是將藥物動力學(xué)中的血藥濃度多點(diǎn)測定的原理與動物急性死亡率測定藥物蓄積性方法相結(jié)合，用多組動物按不同時(shí)間間隔給藥，求出不同時(shí)間機(jī)體內(nèi)藥物存留百分率的動態(tài)變化，以此求得藥動學(xué)各參數(shù)。肖鳳霞等[25]利用藥物累積法對四逆注射劑在大鼠體內(nèi)的藥動學(xué)過程進(jìn)行了研究，觀察不同間隔時(shí)間累積給藥的毒性效應(yīng)，結(jié)果顯示在不同間隔時(shí)間累積給藥后，動物的死亡率不同，反映出不同大小的毒性效應(yīng)，解釋了藥物制劑的毒性效應(yīng)在大鼠體內(nèi)呈一級動力學(xué)過程。王堯先等[26]利用藥物累積法估測了胃福沖劑、健腦抗衰膠囊、補(bǔ)腎抗栓片和生脈飲4種復(fù)方制劑的藥動學(xué)參數(shù)，發(fā)現(xiàn)其均屬一級動力學(xué)消除過程，胃福沖劑和補(bǔ)腎抗栓片屬一室模型分布，健腦抗衰膠囊和生脈飲屬于二室模型分布。劉延福等[27]利用這種方法進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)附子理中丸在小鼠體內(nèi)屬于一級動力學(xué)消除過程，呈現(xiàn)二室開放模型分布。周莉玲等[28]利用藥物累積法與血藥濃度法對青藤堿制劑（痛風(fēng)寧片）進(jìn)行比較研究，結(jié)果顯示兩種方法在測定數(shù)據(jù)上具有較好的線性關(guān)系，且藥動學(xué)參數(shù)AUC基本保持一致。

3）微生物法。微生物法又稱為瓊脂擴(kuò)散法，適用于具有抗菌活性的中藥復(fù)方，選擇適宜試驗(yàn)的菌株，根據(jù)抗菌藥物在含有試驗(yàn)菌株的瓊脂平板中擴(kuò)散，產(chǎn)生抑菌環(huán)，在一定范圍內(nèi)，其抑菌環(huán)直徑大小與濃度呈線性關(guān)系，測定體液等生物樣品的濃度，擬合模型求得相關(guān)藥動學(xué)參數(shù)。潘嘉等[29]以抑菌效應(yīng)法為指標(biāo)，測定川芎揮發(fā)油的藥動學(xué)參數(shù)，結(jié)果顯示其藥動學(xué)參數(shù)符合一室開放模型。王西發(fā)等[30]利用微生物測定法檢測家兔血清中鹿蹄草素的濃度，發(fā)現(xiàn)鹿蹄草素在家兔體內(nèi)的藥物動力學(xué)過程符合二室模型，并求得藥動學(xué)各參數(shù)。

4　中藥藥物動力學(xué)在獸醫(yī)研究領(lǐng)域中的應(yīng)用

目前，獸醫(yī)中藥有效成分的藥物動力學(xué)研究已經(jīng)取得了較大的發(fā)展，較為深入地研究了鶴草酚、青蒿素、青蒿酯鈉、青蒿琥珀、丹參酮、大西苷等獸醫(yī)中藥有效成分的藥物動力學(xué)，同時(shí)，對苦參素及類似物氧化苦參素、槐果堿、槐胺堿等獸醫(yī)中藥有效成分化學(xué)結(jié)構(gòu)類似物的脂水分配系數(shù)與其藥動學(xué)關(guān)系也進(jìn)行了研究[31]。獸醫(yī)中藥復(fù)方的藥動學(xué)研究，特別是獸醫(yī)中草藥復(fù)方的群體動力學(xué)研究，有待進(jìn)一步的發(fā)展。獸醫(yī)中藥復(fù)方是中獸醫(yī)辯證論治理精髓的具體表現(xiàn)，也是中獸醫(yī)治病的主要臨床方式。利用現(xiàn)代科技闡述獸醫(yī)中藥復(fù)方的組方原理、物質(zhì)基礎(chǔ)以及作用機(jī)制是獸醫(yī)中藥復(fù)方研究的重點(diǎn)內(nèi)容，也是中獸醫(yī)藥邁向現(xiàn)代化的需要。獸醫(yī)中藥復(fù)方藥物動力學(xué)的研究對闡明其組方原理和作用機(jī)理，提高中藥復(fù)方制劑的質(zhì)量，促進(jìn)臨床合理用藥均具有重要的指導(dǎo)意義，也為研制獸醫(yī)中藥新藥奠定科學(xué)理論基礎(chǔ)。

中藥復(fù)方藥動學(xué)的研究在許多問題上需進(jìn)一步的探索，尤其是在研究方法上需進(jìn)行改進(jìn)。針對不同中藥復(fù)方的特點(diǎn)和研究目的，選擇適當(dāng)?shù)脑囼?yàn)方法，是進(jìn)行獸醫(yī)中藥復(fù)方藥動學(xué)研究的關(guān)鍵所在。而對于研究復(fù)雜的獸醫(yī)中藥復(fù)方藥動學(xué)，可考慮聯(lián)合應(yīng)用2種或2種以上的研究方法，以避免研究結(jié)果的片面性。

中藥藥動學(xué)研究的新理論和新學(xué)說不斷進(jìn)步和完善，為獸醫(yī)中藥復(fù)方藥物動力學(xué)提供新的研究方法和思路。在檢測方法上采用分析化學(xué)、生物化學(xué)以及中藥化學(xué)等基礎(chǔ)研究成果，利用高靈敏度的先進(jìn)檢測儀器，檢測獸醫(yī)中藥微量有效成分，為獸醫(yī)中藥復(fù)方藥動學(xué)-藥效學(xué)的研究創(chuàng)造條件，為制定獸醫(yī)中藥復(fù)方量化標(biāo)準(zhǔn)提供科學(xué)的依據(jù)。

中獸醫(yī)方劑歷史悠久，數(shù)量龐大。遵循中獸醫(yī)藥理論，進(jìn)行中獸醫(yī)方劑特別是經(jīng)典古方藥物動力學(xué)研究，闡明其物質(zhì)基礎(chǔ)、作用機(jī)制和作用特點(diǎn)，分析其組分和配伍變化規(guī)律，有助于提高其臨床應(yīng)用的水平和療效，促進(jìn)中獸醫(yī)學(xué)術(shù)的發(fā)展，加速中獸醫(yī)藥和中西獸醫(yī)藥結(jié)合的現(xiàn)代化進(jìn)程。中獸醫(yī)藥配方的不斷改進(jìn)，也有利于創(chuàng)制新方，研制新藥，制定獸醫(yī)中藥復(fù)方的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，促進(jìn)中獸醫(yī)藥學(xué)學(xué)科的進(jìn)步和發(fā)展。

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收稿日期：2015- 05- 16