精準醫(yī)學理念指導下的分化型甲狀腺癌診治進展

張娟娟綜述，王少華審校

0 引 言

甲狀腺癌是最常見的內(nèi)分泌惡性腫瘤。近年來隨著高分辨超聲檢查的普及以及甲狀腺結節(jié)細針穿刺細胞學檢查(fine needle aspiration cytology，F(xiàn)NAC)的應用，甲狀腺癌發(fā)病率逐年增加，增加的主要類型是分化型甲狀腺癌(differentiated thyroid cancer，DTC)中的微小癌(直徑 ＜ 1 cm)［1］。目前DTC治療模式主要是手術-術后放射性碘治療-促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)抑制治療，盡管甲狀腺癌惡性程度較低，預后較好，但仍有復發(fā)和轉(zhuǎn)移的可能。

2011年美國學者提出基于基因測序的精準藥物治療，從分子醫(yī)學層面強化在現(xiàn)代醫(yī)療實踐中的價值，2015年初美國總統(tǒng)奧巴馬宣布了精準醫(yī)療計劃，這一理念得到廣大外科醫(yī)師的重視。所謂精準醫(yī)療，是以個體化醫(yī)療為基礎、隨著基因組測序技術快速進步以及生物信息與大數(shù)據(jù)科學的交叉應用而發(fā)展起來的新型醫(yī)學概念與醫(yī)療模式。其本質(zhì)是通過基因組、蛋白質(zhì)組等組學技術和醫(yī)學前沿技術，對于大樣本人群與特定疾病類型進行生物標記物的分析與鑒定、驗證與應用，從而精確尋找到疾病的原因和治療的靶點，并對一種疾病不同狀態(tài)和過程進行精確分類，最終實現(xiàn)對于疾病和特定患者進行個性化精準治療的目的，提高疾病診治與預防的效益。文中對如何應用精準醫(yī)學理念完善DTC的診斷、治療以及減少復發(fā)和轉(zhuǎn)移的風險進行綜述。

1 DTC的診斷

1.1 影像學檢查 目前超聲是診斷甲狀腺疾病的首選輔助檢查。甲狀腺癌主要表現(xiàn)為甲狀腺結節(jié)，通過觀察結節(jié)數(shù)目、大小、形態(tài)、回聲類型、內(nèi)部回聲分布、邊界及結節(jié)內(nèi)的血供特征等，初步判斷甲狀腺結節(jié)的性質(zhì)。臨床上可通過一些典型的超聲特征來判斷甲狀腺癌，如實質(zhì)性低回聲、形態(tài)不規(guī)則、邊界模糊、微鈣化、血供豐富、淋巴結異常等。超聲彈性成像(ultrasonic elastography，UE)是一種新興技術，通過對不同組織內(nèi)硬度差別進行成像進而判斷所測組織的良、惡性。研究表明，甲狀腺結節(jié)的彈性評分與惡性腫瘤可能性成正相關。Wang等［2］研究發(fā)現(xiàn)，利用UE對單一且直徑＜1 cm的甲狀腺小結節(jié)良、惡性判斷的準確度為 89.47%，靈敏度為90.63%，特異度為90.20%。超聲造影是近年來發(fā)展起來的在常規(guī)超聲基礎上靜脈注射造影劑，利用造影劑進入腫瘤微循環(huán)中，連續(xù)動態(tài)地顯示腫瘤的微血管分布及微循環(huán)血流灌注狀況，評估甲狀腺結節(jié)良惡性，但目前對甲狀腺癌的診斷尚未形成完全一致的評價標準。

CT檢查可了解甲狀腺結節(jié)的大小、邊緣、有無局部鈣化、囊性變、出血壞死等情況，有助于判斷結節(jié)的良惡性。目前由于CT檢查在甲狀腺結節(jié)良惡性評估方面并不優(yōu)于超聲，故國內(nèi)外指南并不推薦CT檢查作為甲狀腺結節(jié)的常規(guī)檢查。但甲狀腺CT可明確甲狀腺癌有無鄰近組織侵犯、頸部淋巴結有無轉(zhuǎn)移等情況，對評估甲狀腺癌的手術切除范圍以及是否需要進行中央?yún)^(qū)或側頸區(qū)淋巴結清掃提供了一定的依據(jù)。Choi等［3］報道CT檢查中央?yún)^(qū)轉(zhuǎn)移的準確率為74.6%，側頸區(qū)為83.1%。吳干勛等［4］研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺CT可評估縱隔等彩超探及不到的區(qū)域淋巴結轉(zhuǎn)移，同時對肺部轉(zhuǎn)移進行評估，彩超結合增強CT應用于甲狀腺乳頭狀癌(papillary thyroid carcinoma，PTC)淋巴結的評估，較單一檢查更加精確、全面。

1.2 FNAC 根據(jù)目前美國甲狀腺學會指南，F(xiàn)NAC是術前評估甲狀腺結節(jié)良惡性敏感性和特異性最高的方法。Sharma［5］回顧分析了724例甲狀腺腫瘤患者，比較FNAC與術后組織病理檢查的差異，發(fā)現(xiàn)FNAC的假陽性率和假陰性率分別為1.9%、10.5%，敏感性和特異性分別為89.5%、98%，陽性預測值和陰性預測值分別是84.6%、98.6%，準確率97%。超聲引導下FNAC(US-FNAC)可進一步提高診斷準確率。Zhao等［6］回顧分析了195例甲狀腺癌患者，發(fā)現(xiàn)US-FNAC診斷甲狀腺乳頭狀癌和髓樣癌的準確率為100%，診斷甲狀腺濾泡狀腺癌的準確率為93%。

1.3 分子標志物檢查 雖然高分辨超聲及CT檢查有助于甲狀腺癌的診斷，但其特異度和靈敏度仍較低，尤其是甲狀腺微小癌的診斷。FNAC是目前術前鑒別甲狀腺結節(jié)性質(zhì)最有效的方法，但由于操作者的熟練程度和細胞病理學檢查水平的要求，很多病例仍不能明確診斷［7］。因此，針對FNAC不能明確的甲狀腺結節(jié)，很多學者提出通過檢測甲狀腺組織或者甲狀腺細針穿刺樣本中的甲狀腺癌分子標志物來明確診斷。

研究表明，目前能有效檢測甲狀腺癌的分子標志物主要包括 RAS、PIK3CA、PTEN、P53、ALK 和BRAF 基因突變［8］。P53［9］、ALK［10］突變只發(fā)生在低分化癌和未分化癌。AKT1突變只被發(fā)現(xiàn)在甲狀腺癌轉(zhuǎn)移灶中，而甲狀腺原發(fā)的癌組織中并不存在［11］。RAS，PIK3CA和 PTEN突變共存于甲狀腺癌中，且與甲狀腺癌的惡性程度相關［12-13］。RAS突變尤其是NRAS突變與低分化甲狀腺癌和濾泡狀甲狀腺癌的侵襲性成正相關，與成活率成負相關［14-15］。BRAF突變是目前能明確預測甲狀腺癌的分子標志物，在 MAPK信號通路中通過激活BRAF激酶促進甲狀腺癌的侵襲［16-20］。

Xing等［17］進行的多中心研究顯示BRAF突變與甲狀腺癌的淋巴結轉(zhuǎn)移、甲狀腺外侵犯、癌癥復發(fā)以及甲狀腺癌的III期和IV期明顯相關。隨后很多研究也證實，BRAF突變與 PTC的復發(fā)顯著相關［21-22］。而且，有研究發(fā)現(xiàn) BRAF突變與復發(fā)型PTC的放射性碘親和性降低有關，以致放射性碘治療效果不佳［17，21-22］。BRAF 突變可使甲狀腺碘化物處理基因(SLC5A5，TSHR，SLC26A4，TPO，TG)減少或者缺失［18-19］。研究顯示BRAF突變可沉默甲狀腺碘化物處理基因的表達，而抑制BRAF突變可使這些基因恢復［23-24］。BRAF突變也能導致很多促腫瘤分子的過表達，如 VEGF、MET［18-19］。因此，BRAF突變可導致甲狀腺癌的侵襲性增加，使甲狀腺癌治療失敗。

2 手術治療

目前DTC的主要治療手段是手術切除。2012年國內(nèi)《甲狀腺結節(jié)和分化型甲狀腺癌診治指南》規(guī)范了DTC原發(fā)腫瘤手術治療方式，僅有全或近全甲狀腺切除術和甲狀腺腺葉加峽部切除術2種。2014年美國甲狀腺學會年會發(fā)布的新版指南對DTC手術方式推薦:①對于甲狀腺癌直徑＞4 cm，合并腺外浸潤(cT4期)，或明顯轉(zhuǎn)移淋巴結(cN1期)，或遠處轉(zhuǎn)移(cM1期)者，初始手術方案應包括甲狀腺全切或近全切除術以及清除相應的癌腫侵犯組織和轉(zhuǎn)移灶;②對于甲狀腺癌直徑1～4 cm，不合并腺外浸潤，并且術前檢查不合并淋巴結轉(zhuǎn)移(cN0期)患者，初始手術方案可行雙側切除(即甲狀腺全或近全切除術)或單側切除(腺葉切除術)，甲狀腺腺葉切除術足以治療低風險的乳頭狀癌和濾泡癌;③對于甲狀腺微小癌(直徑＜1 cm)，不合并腺外浸潤，并且術前檢查不合并淋巴結轉(zhuǎn)移(cN0期)患者，初始手術方案應選擇甲狀腺腺葉切除術;④在反復行FNAC及聯(lián)合分子標記物檢查均無法診斷，患者又存在甲狀腺癌高危因素及惡性高風險超聲特征等影像學表現(xiàn)時，才考慮手術行腺葉切除術而不是腫物剜除術協(xié)助診斷，而對側腺體合并甲狀腺結節(jié)時可行雙側甲狀腺全切除，但當對側腺體結節(jié)并不考慮惡性時并不推薦行雙側甲狀腺全切除。新版美國甲狀腺學會指南明確定義治療性與預防性頸淋巴結清掃指征:①術前超聲發(fā)現(xiàn)＞8～10 mm的可疑淋巴結，F(xiàn)NA結果會影響手術方案時，應行可疑淋巴結FNAC檢查及洗脫液甲狀腺球蛋白(thyroglobulin，Tg)檢查。術前檢查提示中央?yún)^(qū)淋巴結轉(zhuǎn)移需行中央?yún)^(qū)淋巴結清掃的患者;②對于術前檢查提示中央?yún)^(qū)淋巴結無轉(zhuǎn)移(cN0期)，但是甲狀腺癌原發(fā)灶T3或T4期，或術前檢查提示側頸區(qū)淋巴結轉(zhuǎn)移(cN1b)，或中央?yún)^(qū)淋巴結性質(zhì)會影響后續(xù)治療的患者，建議行單側或者雙側預防性中央?yún)^(qū)淋巴結清掃;③對于T1或T2期甲狀腺癌，無侵犯，不合并淋巴結轉(zhuǎn)移(cN0期)，尤其是甲狀腺濾泡癌，行甲狀腺全切除術，無需行預防性中央?yún)^(qū)淋巴結清掃術;④推薦行治療性側頸區(qū)淋巴結清掃術前，行FNAC取得淋巴結轉(zhuǎn)移陽性診斷。

但對于無淋巴結轉(zhuǎn)移的低危DTC，是否行甲狀腺全切除或單側腺葉切除以及是否行預防性中央?yún)^(qū)淋巴結清掃仍是外科醫(yī)師爭論的焦點［25］。由于BRAF突變與甲狀腺癌的侵襲性有關，且與復發(fā)型甲狀腺癌的放射性碘親和性降低有關，所以外科醫(yī)師需對BRAF突變的甲狀腺癌進行徹底地清除病灶［8］。雖然美國甲狀腺學會推薦甲狀腺微小乳頭狀癌(直徑＜1cm)進行單側腺葉切除，但對于有BRAF突變的微小癌需進行甲狀腺全切除［8］。因為研究顯示直徑＞5 mm與直徑＜5 mm的微小癌相比，術后復發(fā)率明顯增加［26］，所以直徑＞5mm的微小癌最好進行甲狀腺全切除術。

術前FNAC結果不明確，而穿刺樣本有BRAF突變的甲狀腺結節(jié)若術中快速病理顯示甲狀腺癌，根據(jù)腫瘤低風險程度的病理學特點和甲狀腺全切除術后出現(xiàn)并發(fā)癥的風險進行綜合評估，不推薦進行甲狀腺全切除術［8］。BRAF突變增加了甲狀腺癌復發(fā)的再手術率［17，27］。甲狀腺癌復發(fā)患者的中央?yún)^(qū)淋巴結中 BRAF 突變占 78%-95%［22，28］。因此，BRAF突變陽性的PTC患者需進行預防性中央?yún)^(qū)淋巴結清掃，尤其是需要甲狀腺全切除的病例。而直徑＜5 mm的單病灶甲狀腺微小乳頭狀癌由于風險度極低，即使合并BRAF突變也不需要行預防性中央?yún)^(qū)淋巴結清掃［8］。由于BRAF突變與低危PTC的復發(fā)有關，BRAF突變陰性的低危PTC患者進行單側腺葉切除時不推薦預防性中央?yún)^(qū)淋巴結清掃［8］。

3 放射性碘治療

放射性碘治療是DTC患者術后的常規(guī)治療方法。治療的目標是清除殘留的甲狀腺組織，預防局部復發(fā)。目前國內(nèi)指南推薦除所有癌灶均＜1cm且無腺外浸潤、無淋巴結和遠處轉(zhuǎn)移的DTC外，均可實施131I清甲治療。2009年美國甲狀腺學會指南指出滿足以下任意一條需行放射性碘治療:遠處轉(zhuǎn)移、肉眼可見的甲狀腺外侵犯、原發(fā)腫瘤直徑＞4 cm、直徑1～4 cm的腫瘤且有淋巴結轉(zhuǎn)移、或其他高危因素;無論多發(fā)或單發(fā)，所有結節(jié)大?。? cm且無其他高危因素者不推薦放射性碘治療。放射性碘治療能否讓低?；颊呓档托g后復發(fā)率及死亡率尚不明確［29-30］。Schvartz等［30］回顧分析了 1298 例低危PTC患者，其中911例術后行放射性碘治療，387例未行放射性碘治療，兩組10年生存率分別為95.8%和94.6%，無明顯差異。

低?；颊咧?，BRAF突變與PTC復發(fā)顯著相關［17，31］，因此，盡管是低?；颊撸绻?BRAF 突變陽性需要密切監(jiān)測有無癌癥復發(fā)征象，必要時對這些患者進行放射性碘治療清除殘留甲狀腺組織。相反，BRAF突變陰性的低危患者則不需要行放射性碘治療。研究顯示，BRAF突變陽性的低?；颊咴谑褂弥亟M人TSH后進行小劑量(30 mCi)的放射性碘治療的效果和較高劑量(100 mCi)的效果是相同的［32-33］。

4 內(nèi)分泌治療

DTC術后TSH抑制治療是手術后應用甲狀腺激素將TSH抑制在正常低限或低限以下、甚至檢測不到的程度，一方面補充DTC患者所缺乏的甲狀腺激素，另一方面抑制DTC細胞生長。TSH抑制治療用藥首選L-T4口服制劑。TSH抑制水平與DTC的復發(fā)、轉(zhuǎn)移與死亡率相關，尤其是高?；颊?。2014年美國甲狀腺學會指南推薦初次TSH抑制目標:高?；颊逿SH＜0.1 mU/L;中?；颊逿SH水平應≤正常低限(0.1～0.5 mU/L);低?；颊邿o法測到血清Tg，TSH 水平 0.5 ～2.0 mU/L，血清 Tg測到或低水平，TSH 水平 0.1 ～0.5 mU/L。

5 分子靶向治療

近年來隨著甲狀腺癌分子機制研究的深入，甲狀腺癌的分子靶向治療也逐步發(fā)展，為甲狀腺癌的治療開辟新的方向。目前甲狀腺癌的分子靶向治療藥物主要包括針對血管內(nèi)皮生長因子靶點、針對原癌基因RET、針對BRAF基因、針對EGFR靶點的藥物，但這些藥物多數(shù)仍處于研究和臨床試驗中。因此，目前僅對常規(guī)治療無效且處于進展狀態(tài)的晚期DTC患者建議靶向藥物治療或相關藥物的臨床試驗。

6 隨訪及監(jiān)控

盡管多數(shù)甲狀腺癌患者預后良好、死亡率較低，但約30%的DTC患者會出現(xiàn)復發(fā)或轉(zhuǎn)移，其中2/3發(fā)生于術后10年內(nèi)，這些患者預后較差，所以甲狀腺癌患者需長期隨訪。血清Tg是判斷甲狀腺癌復發(fā)或轉(zhuǎn)移的重要指標。頸部超聲檢查可評估甲狀腺床和頸部中央?yún)^(qū)、側頸部淋巴結情況，能及時發(fā)現(xiàn)甲狀腺癌頸部轉(zhuǎn)移，隨訪期間需定期檢查。如超聲發(fā)現(xiàn)可疑轉(zhuǎn)移的頸部淋巴結，必要時穿刺活檢。中、高危組患者放射性碘治療后6～12個月應該停用L-T4檢查診斷性全身核素顯像，評估有無腫瘤病灶。BRAF突變與PTC的預后顯著相關，Lubitz等［34］發(fā)現(xiàn)PTC患者血液中可檢測出BRAF突變，這將為監(jiān)測PTC的復發(fā)和轉(zhuǎn)移提供了新的監(jiān)測指標。

7 結 語

精準醫(yī)學依托現(xiàn)代科學技術和生物醫(yī)學，通過明確診斷、全面評估病情以及選擇合適的治療方法，改善個體患者的臨床預后。精準醫(yī)學理念指導下的DTC診治主要包括:①通過超聲檢查、FNAC和/或甲狀腺細針穿刺樣本中的甲狀腺癌分子標志物檢測明確診斷;②結合超聲檢查、甲狀腺癌組織有無BRAF突變、CT有無頸部淋巴結轉(zhuǎn)移以及國內(nèi)外指南，確定手術范圍以及是否進行中央?yún)^(qū)或者側頸區(qū)淋巴結清掃術;③結合國內(nèi)外指南及具體病情進行術后放射性碘、內(nèi)分泌治療以及分子靶向治療，并長期隨訪及監(jiān)控［35］。

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