1例抗菌藥物致出血患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

盛長城，謝娟，顧鵬

(1.貴州省人民醫(yī)院藥劑科，貴陽 550002；2.第三軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院藥學(xué)部，重慶 400037)

·臨床藥師交流園地·

1例抗菌藥物致出血患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

盛長城1，謝娟1，顧鵬2

(1.貴州省人民醫(yī)院藥劑科，貴陽 550002；2.第三軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院藥學(xué)部，重慶 400037)

目的 探討臨床藥師在處理藥品不良反應(yīng)時(shí)的作用。方法 臨床藥師參與1例老年重癥感染患者聯(lián)用替加環(huán)素和頭孢哌酮/舒巴坦致嚴(yán)重出血的分析與處理，臨床藥師充分利用藥學(xué)專業(yè)知識(shí)，建議停頭孢哌酮/舒巴坦、替加環(huán)素，補(bǔ)充維生素K，并予相應(yīng)止血處理。結(jié)果 患者血小板、活化部分凝血酶時(shí)間逐漸恢復(fù)趨于正常，大便隱血陰性。結(jié)論 臨床藥師應(yīng)特別關(guān)注老年、危重患者的用藥安全，及時(shí)、正確處理不良反應(yīng)，促進(jìn)臨床安全合理用藥。

臨床藥師；替加環(huán)素；頭孢哌酮/舒巴坦；血小板；時(shí)間，活化部分凝血酶

近年來隨著抗菌藥物的廣泛使用，泛耐藥乃至全耐藥菌株不斷出現(xiàn)，鮑曼不動(dòng)桿菌的耐藥性成為人們關(guān)注的焦點(diǎn)。替加環(huán)素聯(lián)合頭孢哌酮/舒巴坦成為治療泛耐藥及全耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌的一種新選擇，然而在實(shí)際臨床應(yīng)用中，尤其是針對(duì)重癥感染患者，該聯(lián)合方案在獲得抗感染治療效果的同時(shí)，其致出血風(fēng)險(xiǎn)也不容忽視?，F(xiàn)介紹臨床藥師參與1例替加環(huán)素聯(lián)合頭孢哌酮/舒巴坦致嚴(yán)重出血病例的分析與處理，以探討臨床藥師在保障臨床安全合理用藥中的重要性。

1 病例概況

患者，男，74歲。外院診斷為“重癥肺炎、腎功能不全、高血壓病、心功能不全、缺血缺氧性腦病”，給予“頭孢吡肟、莫西沙星、伏立康唑”治療10余天，臨床癥狀無改善，并出現(xiàn)急性腎功能損傷，血肌酐(serum creatinine，SCr)400 μmol·L-1，少尿、全身水腫，于2013年6月3日轉(zhuǎn)入第三軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院。既往慢性咳嗽、咯痰10年，4年前發(fā)現(xiàn)高血壓，最高收縮壓260 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，自服“硝苯地平緩釋片20 mg，qd”，3個(gè)月前體檢腎功能“SCr 190 μmol·L-1”，余無特殊，無食物、藥物過敏史。

入院體檢：體溫37.9 ℃，脈搏127次·min-1，呼吸30次·min-1，血壓132/91 mmHg，營養(yǎng)差，消瘦體型，被動(dòng)體位，輔助檢查血白細(xì)胞(white blood cells，WBC)27.82×109·L-1，中性粒細(xì)胞(neutrophil，NEU)19.31×109·L-1，血小板(platelet，PLT)250.0×109·L-1，血紅蛋白(hemoglobin，Hb)97.0 g·L-1。給予美羅培南經(jīng)驗(yàn)抗感染(2013年6月3—7日)、氨溴索祛痰、胸腺五肽增強(qiáng)免疫等對(duì)癥處理。2013年6月6日，痰培養(yǎng)檢出泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌，加用替加環(huán)素(惠氏制藥有限公司，規(guī)格50 mg，批號(hào)：AHLB/15，2013年6月6—12日)抗感染。2013年6月12日，患者血常規(guī)WBC逐漸升高，痰量明顯增多，顏色較前變黃，且痰培養(yǎng)檢出銅綠假單胞菌，考慮病原菌未覆蓋，調(diào)整抗感染方案為頭孢吡肟(2013年6月13—17日)。2013年6月17日，經(jīng)前述抗感染治療后目前循環(huán)穩(wěn)定，體溫正常，呼吸衰竭較前明顯糾正，考慮治療有效，停用抗菌藥物，加強(qiáng)營養(yǎng)支持，監(jiān)測痰液微生物情況。

2013年6月30日，患者出現(xiàn)低熱，痰量增加，痰培養(yǎng)示鮑曼不動(dòng)桿菌，靜脈導(dǎo)管培養(yǎng)示溶血葡萄球菌，尿細(xì)菌培養(yǎng)示海氏腸球菌，尿涂片查見真菌孢子及菌絲，根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果，給予頭孢哌酮/舒巴坦(輝瑞制藥有限公司，規(guī)格：1.5 g，批號(hào)：1339294)和替加環(huán)素抗感染治療(2013年6月30日—7月9日)。2013年7月9日，患者出現(xiàn)血痰(纖支鏡下見右上葉尖段活動(dòng)性出血)、血便(以鮮紅色血便及褐色稀糊狀大便為主，24 h總量約200 mL)，查PLT 52.0×109·L-1、Hb 62.0 g·L-1、凝血酶原時(shí)間(prothrombin time，PT)18.3 s、活化部分凝血酶時(shí)間(activated partial thromboplastin time，APTT)70.2 s、D二聚體0.98 mg·L-1，臨床藥師會(huì)診建議停頭孢哌酮/舒巴坦、替加環(huán)素，補(bǔ)充維生素K，并予相應(yīng)止血處理。經(jīng)積極輸注成分血冷沉淀補(bǔ)充凝血因子Ⅷ、止血、停用可疑藥物(替加環(huán)素、頭孢哌酮/舒巴坦)等處理，12日患者24 h痰量約175 mL，大便次數(shù)7次，總量約230 mL，均呈暗紅色；2013年7月16日痰轉(zhuǎn)為黃白色粘痰，24 h量約70 mL，大便為黑色，24 h量約140 g，大便隱血陰性；2013年7月17日復(fù)查PLT較前回升、APTT較前縮短。

患者住院治療期間多次監(jiān)測血常規(guī)、凝血功能，使用替加環(huán)素+頭孢吡肟、替加環(huán)素+頭孢哌酮/舒巴坦期間，均呈現(xiàn)PLT進(jìn)行性下降、APTT進(jìn)行性延長，停用相關(guān)藥物后，PLT、APTT可逐漸恢復(fù)趨于正常。

2 藥學(xué)監(jiān)護(hù)

2.1 出血相關(guān)性分析及臨床藥師會(huì)診意見 患者出現(xiàn)血痰、血便后，請(qǐng)血液科醫(yī)生會(huì)診考慮彌散性血管內(nèi)凝血，建議積極治療原發(fā)病，控制感染、改善多器官功能衰竭，在低分子肝素抗凝基礎(chǔ)上輸注新鮮冰凍血漿。

臨床藥師會(huì)診提出：患者住院治療期間第1次使用替加環(huán)素8 d，第2次使用替加環(huán)素聯(lián)合頭孢哌酮/舒巴坦10 d?；仡櫰陂g血常規(guī)及凝血功能監(jiān)測結(jié)果，在第1次使用替加環(huán)素后，即出現(xiàn)PLT減少、APTT延長，用藥6 d后APTT升至最高87.5 s，然后逐漸下降，停藥4 d后PLT降至最低值68.0×109·L-1，然后逐漸回升，臨床未見出血癥狀。第2次使用替加環(huán)素聯(lián)合頭孢哌酮/舒巴坦，再次出現(xiàn)PLT減少、APTT延長，用藥9 d后APTT升至最高75.2 s，然后逐漸下降，用藥第10天出現(xiàn)大量血痰、血便，PLT降至52.0×109·L-1。綜上監(jiān)測結(jié)果及臨床轉(zhuǎn)歸，認(rèn)為該次呼吸道、消化道出血事件與藥物相關(guān)可能性大，建議停用可疑藥物頭孢哌酮/舒巴坦、替加環(huán)素，補(bǔ)充維生素K，密切觀察，必要時(shí)可使用類固醇激素及靜脈注射免疫球蛋白。

2.2 藥源性血小板減少癥臨床診斷 藥源性血小板減少癥(drug-induced thrombocytopenia，DITP)是因某些藥物致使周圍血液中血小板計(jì)數(shù)減少而導(dǎo)致的出血性疾病[1]。DITP按藥物作用機(jī)制分為骨髓抑制性血小板減少癥(如抗腫瘤藥、雌激素、氯霉素、保泰松、氯磺丙脲等)，免疫性血小板減少癥(如青霉素、頭孢菌素類、磺胺類、奎尼丁、替羅非班、甲基多巴等)，非免疫性血小板減少癥(如魚精蛋白)。臨床表現(xiàn)為皮膚淤斑、骨髓中巨核細(xì)胞改變、黏膜出血，甚至顱內(nèi)出血，若不及時(shí)治療則病死率較高[2]。

關(guān)于DITP的診斷，凡符合以下條件者即可診斷為DITP：①一般都在重復(fù)用藥后發(fā)病，于起病前有確切應(yīng)用可引起血小板減少的某種藥物史，為本病診斷的最主要依據(jù)；②有不同程度的出血表現(xiàn)，特別是口腔黏膜的瘀點(diǎn)、瘀斑、出血性大皰；③在出血前或出血同時(shí)常有寒戰(zhàn)、發(fā)熱、頭痛、關(guān)節(jié)痛、嘔吐、腹痛及皮膚瘙癢等全身癥狀；④實(shí)驗(yàn)室檢查[3]：如外周血檢查PLT<100.0×109·L-1，重癥<5.0×109·L-1。進(jìn)行骨髓常規(guī)分析[4]：若為骨髓抑制性DITP則巨核細(xì)胞常減少，若為免疫性DITP則巨核細(xì)胞數(shù)正?；蛏仙?，常伴有巨核細(xì)胞成熟障礙；⑤停用有關(guān)藥物，出血常在數(shù)天內(nèi)終止，PLT則在數(shù)天內(nèi)恢復(fù)正常，否則可排除DITP的診斷；⑥排除特發(fā)性血小板減少癥或病毒相關(guān)性血小板減少癥等。

關(guān)于DITP的處理，一般包括下列幾點(diǎn)：①診斷一旦明確，立即停用致病藥物，必須使用者，可換用化學(xué)結(jié)構(gòu)不同而作用相同的同類藥物；②DITP一般是可逆的，PLT恢復(fù)時(shí)間視藥物而定，如果停藥后2～6周內(nèi)PLT仍未上升，則可能存在其他致病藥物；③必要時(shí)，使用類固醇激素如潑尼松1～2 mg·kg-1·d-1，連用2～4周或靜脈注射免疫球蛋白1 g·k-1·d-1，隔日1次；④針對(duì)重危病例，可酌情給予血小板、血小板生長因子或行血漿置換術(shù)；⑤肝素引起的血小板減少癥沒有特殊治療方法，只有使用其他抗凝藥代替之[5]。

該患者前后兩次使用替加環(huán)素后均出現(xiàn)血小板減少，在停藥數(shù)天內(nèi)可逐漸恢復(fù)，尤其第2次使用后臨床表現(xiàn)為呼吸道、消化道出血，其臨床表現(xiàn)、檢驗(yàn)數(shù)據(jù)變化趨勢(shì)及與藥物使用相關(guān)性均符合診斷DITP，根據(jù)患者用藥史應(yīng)考慮為免疫性血小板減少癥，半抗原型藥物進(jìn)入體內(nèi)與大分子蛋白質(zhì)結(jié)合形成全抗原并在體內(nèi)激發(fā)產(chǎn)生抗體，這些抗體在補(bǔ)體作用下破壞有對(duì)應(yīng)藥物結(jié)合的血小板，從而造成血小板減少。替加環(huán)素說明書明確提及該藥可致APTT延長、PT延長、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio，INR)升高、PLT減少、嗜酸粒細(xì)胞增多等血液淋巴系統(tǒng)異常(<2%)。筆者查閱有關(guān)替加環(huán)素不良反應(yīng)的文獻(xiàn)資料，美國食品藥品管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)從2004年第1季度至2012年第3季度共收到替加環(huán)素致血小板減少報(bào)道21例[6]，文獻(xiàn)報(bào)道1例54歲女性患者使用替加環(huán)素39 d后APTT延長(>160 s)、INR升高(3.08)[7]。而國內(nèi)有研究報(bào)道其最常見的不良反為惡心、嘔吐，發(fā)生率20%～30%[8]，但暫未檢索到國內(nèi)有關(guān)替加環(huán)素致出血、PLT減少、APTT延長等凝血功能異常的報(bào)道，這可能與該藥在我國上市時(shí)間較短，臨床未廣泛使用有關(guān)。

2.3 頭孢哌酮/舒巴坦致出血機(jī)制 檢索PubMed、CNKI等數(shù)據(jù)庫可見有關(guān)頭孢哌酮、頭孢哌酮/舒巴坦致出血的案例報(bào)道[9-13]、文獻(xiàn)分析[14]均較多，其原理可能與頭孢哌酮的N-甲基硫化四氮唑(NMTT)結(jié)構(gòu)有關(guān)，具體作用機(jī)制包括以下幾方面：①一方面NMTT基團(tuán)在體內(nèi)代謝會(huì)消耗維生素K，另一方面頭孢哌酮主要經(jīng)膽汁排泄，在膽汁中的濃度較高，腸道正常菌群受到抑制，使得腸內(nèi)菌群紊亂，影響維生素K的合成。維生素K是肝臟合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ所必需的物質(zhì)，一旦維生素K缺乏會(huì)引起相關(guān)凝血因子的合成障礙，從而導(dǎo)致凝血功能異常，臨床可見出血傾向。②頭孢哌酮在體內(nèi)成為免疫介導(dǎo)物，引起免疫反應(yīng)破壞血小板，使其數(shù)目急劇下降，導(dǎo)致出血。大多數(shù)藥物為半抗原，與人體內(nèi)的載體結(jié)合形成完全抗原，可刺激機(jī)體產(chǎn)生抗體；而機(jī)體被藥物致敏后再次接觸相同藥物，可形成抗原-抗體復(fù)合物。這些抗體和抗原-抗體復(fù)合物可以吸附于血小板膜上，激活補(bǔ)體，而使循環(huán)中的血小板迅速被清除。③頭孢哌酮在7位C原子的取代基中有-COOH，和二磷腺苷(adenosine diphosphate，ADP)競爭性地與血小板膜受體結(jié)合，削弱了ADP誘導(dǎo)激活血小板凝聚的作用，有阻礙血小板凝聚的功能，出現(xiàn)血小板減少癥，從而使出血傾向更加嚴(yán)重。

3 結(jié)束語

在使用替加環(huán)素、頭孢哌酮、頭孢哌酮/舒巴坦時(shí)，尤其對(duì)于高齡、重癥感染、營養(yǎng)不良以及經(jīng)歷有創(chuàng)操作等具有高危因素的患者，應(yīng)注意監(jiān)測患者的血小板計(jì)數(shù)、PT、APTT的變化，密切觀察臨床出血征象。推薦使用頭孢哌酮、頭孢哌酮/舒巴坦的危重患者預(yù)防性使用維生素K[11，14]。臨床藥師在臨床實(shí)踐活動(dòng)中，應(yīng)充分發(fā)揮自身專業(yè)技術(shù)優(yōu)勢(shì)，與醫(yī)護(hù)人員緊密合作，積極開展用藥監(jiān)護(hù)，尤其關(guān)注老年、危重患者的用藥安全，促進(jìn)臨床安全合理用藥。

[1] BEERS M H，PORTER R S，JONES T V，et al.The merck manual of diagnosis and therapy[M].18th ed.Whitehouse Station(NJ)：Merck Research Laboratories，2006：1064-1070.

[2] 都麗萍，梅丹.藥源性血小板減少癥的發(fā)病機(jī)制和臨床表現(xiàn)及防治[J].藥物不良反應(yīng)雜志，2007，9(6)：414-419.

[3] REFAI D，BOTROS J A，STROM R G，et al.Spontaneous is-olated convexity subarachnoid hemorrhage：presentation，radiological findings，diferential diagnosis，and clinical course[J].J Neurosurg，2008，109(6)：1034-1041.

[4] PATTIS P，WIEDERMANN C J.Ezetimibe-associated imm-une thrombocytopenia[J].Ann Pharmacother，2008，42(3)：430-433.

[5] 丁生輝，雷招寶.藥源性血小板減少癥及其防治[J].海峽藥學(xué)，2010，22(2)：91-94.

[6] PIERINGER H，SCHEMKAL B，BIESENBACH G，et al.Severe coagulation disorder with hypofibrino-genemia associated with the use of tigecycline[J].Ann Hematol，2010，89(10)：1063-1064.

[7] 程仕虎，王睿.新一代四環(huán)素類藥物替加環(huán)素的研究進(jìn)展[J].科學(xué)技術(shù)與工程，2007，7(16)：4123-4130.

[8] 王艷寧，鐘慧.頭孢哌酮/舒巴坦鈉致凝血功能障礙臨床分析[J].中國藥物應(yīng)用與監(jiān)測，2005，2(5)：54-55.

[9] ALAGOZLU H，CINDORUK M，UNAL S.Severe INR elev-ation in a patient with choledocholithiasis receiving cefoperazone[J].Clin Drug Investig，2006，26(8)：481-484.

[10] WONG R S，CHENG G，CHAN N P，et al.Use of cefo-perazone still needs a caution for bleeding from induced vitamin K deficiency[J].Am J Hematol，2006，81(1)：76.

[11] OZEN I O，MORALIOLU S，KARABULUT R，et al.Cefo-perazone induced gastro-intestinal haemorrhage，a case report[J].Acta Chir Belg，2008，108(6)：777-778.

[12] 樊新星，胡侃，孫山.頭孢哌酮/舒巴坦引起出血1例[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2009，29(24)：2144-2145.

[13] 李穎，胡永芳，彭芳辰.頭孢哌酮/舒巴坦引起血小板減少癥的循證分析[J].中國藥學(xué)雜志，2009，44(23)：1938-1941.

[14] 謝瑞芳，周昕，顧希鈞.頭孢哌酮引起血小板減少癥狀79例國內(nèi)文獻(xiàn)回顧性分析[J].中國醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析，2010，10(12)：1125-1126.

2014-06-30

2014-10-08

盛長城(1979-)，男，貴州遵義人，主管藥師，學(xué)士，研究方向：臨床藥學(xué)。電話：(0)13984828011，E-mail：9921532@qq.com。

謝娟(1962-)，女，貴州貴陽人，主任藥師，博士，碩士生導(dǎo)師，研究方向：臨床藥學(xué)、遺傳藥理學(xué)和腫瘤藥學(xué)。電話：0851-5923180，E-mail：xiejuan945@sohu.com。

R978；R969.3

B

1004-0781(2015)09-1248-03

10.3870/j.issn.1004-0781.2015.09.035