骨代謝標(biāo)志物的變異性和臨床應(yīng)用的研究進(jìn)展

羅巧彥，徐勇

綜述

骨代謝標(biāo)志物的變異性和臨床應(yīng)用的研究進(jìn)展

羅巧彥，徐勇△

骨骼重建過程中釋放出骨吸收和骨形成標(biāo)志物。在過去的幾十年中，這些骨代謝標(biāo)志物在骨質(zhì)疏松和其他骨代謝疾病中得到了廣泛的研究。骨代謝標(biāo)志物可在骨質(zhì)疏松的管理中補(bǔ)充骨密度的不足，但是其各種各樣的變異給臨床應(yīng)用帶來很大的挑戰(zhàn)。近年來，骨代謝標(biāo)志物在非骨代謝性疾病中的應(yīng)用方面的研究也取得了很大的進(jìn)展。

骨質(zhì)疏松；骨疾病，代謝性；綜述；骨代謝標(biāo)志物；變異性

骨質(zhì)疏松是一種“靜悄悄”的疾病，往往在其嚴(yán)重并發(fā)癥骨折發(fā)生后才被發(fā)現(xiàn)，影響生活質(zhì)量，并給家庭和社會(huì)帶來巨大的經(jīng)濟(jì)損失，已成為全球威脅人類健康的第七大疾病。目前，國(guó)際上仍采用雙能X線骨密度吸收儀的方法作為診斷骨質(zhì)疏松的金標(biāo)準(zhǔn)。近年來，骨代謝標(biāo)志物與骨質(zhì)疏松關(guān)系的研究有了很大的進(jìn)展。骨代謝標(biāo)志物由于其易于檢測(cè)、無創(chuàng)且相對(duì)低廉等特點(diǎn)在骨質(zhì)疏松的早期診斷和治療監(jiān)測(cè)方面得到了廣泛的應(yīng)用。然而，其分泌存在年齡、性別、生理周期、晝夜節(jié)律等的變異，且在非骨代謝疾病中也起著重要的作用。本文將對(duì)近年來常用骨代謝標(biāo)志物的特點(diǎn)、變異性及臨床應(yīng)用做一綜述。

1　骨形成標(biāo)志物

骨形成過程中會(huì)釋放出骨形成標(biāo)志物，目前常用的骨形成標(biāo)志物有：（1）Ⅰ型前膠原N-端肽（procollagen type 1 N-terminal propeptide，PⅠNP）和Ⅰ型前膠原C-端肽（procolla?gen type 1 C-terminal propeptide，PⅠCP），由前膠原分子在酶促反應(yīng)形成Ⅰ型膠原的過程中釋放。PⅠCP在室溫條件下可穩(wěn)定存在15 d，而PⅠNP在室溫或4℃條件下均只能穩(wěn)定存在5 d。完整三聚體形式在人體溫條件下不穩(wěn)定，易降解成更穩(wěn)定的單體和碎片。Garnero等［1］分別采用全自動(dòng)羅氏分析儀和放射免疫法檢測(cè)59例健康絕經(jīng)前后婦女PⅠNP，研究發(fā)現(xiàn)前者檢測(cè)的血清PⅠNP較后者高，表明放射免疫法只能檢測(cè)出完整的三聚體形式，低估了PⅠNP的濃度。（2）骨特異性堿性磷酸酶（bone-specific alkaline phosphatase，BALP）由成骨細(xì)胞分泌產(chǎn)生，其產(chǎn)生與骨形成速率成正相關(guān)。在兒童和青春期，骨堿性磷酸酶亞型占優(yōu)勢(shì)。在成人，肝臟和骨的堿性磷酸酶亞型占95%，且二者幾乎占相同的比例［2］。（3）骨鈣素（Osteocalcin，OC）是由成骨細(xì)胞合成的一種小的非膠原性蛋白質(zhì)，可在維生素K介導(dǎo)的羧化過程中發(fā)生蛋白質(zhì)構(gòu)象改變，促進(jìn)骨基質(zhì)礦化。骨鈣素在體外高度不穩(wěn)定，半衰期約5 min，很快被分解成碎片，標(biāo)本檢測(cè)之前需在-20℃短期或在-70℃長(zhǎng)期儲(chǔ)存。同時(shí)應(yīng)避免反復(fù)凍融，因其可降低骨鈣素約40%的免疫活性。

2　骨吸收標(biāo)志物

（1）抗酒石酸酸性磷酸酶（tartrate-resistant acid phospha?tase，TRACP）。TRACP在循環(huán)中有TRACP5a和TRACP5b

3　變異性

骨代謝標(biāo)志物結(jié)果變異的來源可分為檢測(cè)前、檢測(cè)中和檢測(cè)后的各種變異因素?？偟膩碚f，骨形成標(biāo)志物較骨吸收標(biāo)志物變異小，血清標(biāo)志物較尿液標(biāo)志物變異?。?］。

3.1技術(shù)因素樣本的采集對(duì)變異性影響非常大。尿液標(biāo)志物的濃度需校正肌酐清除率，因此應(yīng)考慮肌酐的檢測(cè)變異對(duì)尿液標(biāo)志物濃度的影響。24 h尿標(biāo)本避免了晝夜節(jié)律的影響，但收集不方便且容易造成收集錯(cuò)誤。對(duì)于血液標(biāo)本來說，血漿中抗凝劑的存在可對(duì)骨鈣素造成影響［2］。隨著全自動(dòng)分析儀的發(fā)展，骨代謝標(biāo)志物的檢測(cè)變異得到了很大的改善。然而，即使采用相同的檢測(cè)方法，對(duì)同一標(biāo)本的實(shí)驗(yàn)室內(nèi)部的變異仍是存在的。理想狀態(tài)下，實(shí)驗(yàn)室應(yīng)當(dāng)建立適合自身的不同年齡、性別和種族的特定人群的參考范圍。

3.2生物學(xué)因素

3.2.1年齡和性別兒童骨代謝標(biāo)志物較成人高，尤其是嬰兒時(shí)期和青春期，比成人高2～10倍。最近一項(xiàng)關(guān)于1 119例法國(guó)6～20歲健康青少年的研究表明，膠原交聯(lián)與體質(zhì)指數(shù)呈負(fù)相關(guān)，而與身高呈正相關(guān)［4］。一旦停止生長(zhǎng)，男性和女性在30歲左右達(dá)到平穩(wěn)期后骨代謝標(biāo)志物則開始逐漸下降。在女性，骨形成和骨吸收標(biāo)志物在更年期大幅度升高，并在之后保持升高的狀態(tài)。在男性，骨代謝水平在60歲之前保持不變。60歲后骨代謝標(biāo)志物的變化仍未明確，盡管多數(shù)研究報(bào)道骨吸收標(biāo)志物水平增加，骨形成標(biāo)志物可增加、降低或不變［5］。其中的一個(gè)混雜因素是，在中老年隨著年齡的增長(zhǎng)，腎小球?yàn)V過率（GFR）下降，導(dǎo)致骨鈣素和端肽的水平增加。

3.2.2種族骨代謝標(biāo)志物有著種族的差異，部分研究報(bào)道黑人兒童比白人兒童骨吸收標(biāo)志物低，且骨鈣素在年輕男性和女性仍存在著這種差異；而部分研究則認(rèn)為盡管亞裔女性的骨密度比白人女性低，但BALP、TRACP5b和PⅠNP之間無明顯差異［6］。

3.2.3妊娠和月經(jīng)周期從妊娠第6個(gè)月，骨形成標(biāo)志物和骨吸收標(biāo)志物開始增加，且濃度較妊娠前高。升高的骨特異性堿性磷酸酶反映了胎盤和骨骼增加的堿性磷酸酶［5，7］。血清骨鈣素濃度在妊娠期間降低，分娩后恢復(fù)，其可能原因是胎盤對(duì)骨鈣素的清除或妊娠期間腎臟清除率增加。哺乳期婦女骨代謝標(biāo)志物緩慢下降，且研究表明長(zhǎng)期哺乳是絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的危險(xiǎn)因素［8］。骨代謝標(biāo)志物也隨著月經(jīng)周期而改變，在黃體期骨形成標(biāo)志物升高，在卵泡期骨吸收標(biāo)志物升高，其升高水平約為10%～20%。月經(jīng)周期的前3～7 d是標(biāo)本收集的最佳時(shí)期［9］。

3.2.4相關(guān)疾病骨折將導(dǎo)致骨代謝標(biāo)志物發(fā)生變化，骨吸收標(biāo)志物在骨折后前4周升高，隨后骨形成標(biāo)志物也升高。其升高水平約為20%～50%，并持續(xù)升高到6個(gè)月［10］。非骨骼疾病也可通過多種機(jī)制影響骨代謝標(biāo)志物。由于部分骨代謝標(biāo)志物在肝臟代謝，存在肝臟疾病的患者可能影響其代謝；存在慢性腎臟疾病的患者，尤其是當(dāng)GFR低于50 mL/min時(shí)，排出骨鈣素減少。因此在解釋骨代謝標(biāo)志物結(jié)果時(shí)排除這些情況十分重要［5］。

3.3生活方式及環(huán)境因素

3.3.1晝夜節(jié)律和季節(jié)變化大多數(shù)骨代謝指標(biāo)在清晨2：00—8：00最高，在下午1：00到晚上11：00最低。在個(gè)體的檢測(cè)中，高峰和低谷之間的差異高達(dá)20%～60%。然而，BALP的晝夜節(jié)律不同，其峰濃度在下午而低谷在清晨出現(xiàn)。一般來說，骨吸收標(biāo)志物的晝夜變化幅度較骨形成標(biāo)志物大，尿液標(biāo)志物受晝夜節(jié)律的影響較血清標(biāo)志物大。因此，定時(shí)收取樣本對(duì)最大限度減少晝夜變異至關(guān)重要。骨吸收和骨形成標(biāo)志物在冬季升高約20%～30%，可能原因?yàn)槎揪S生素D水平較低［5］。除了晝夜變化，骨代謝標(biāo)志物每天都在發(fā)生變化（個(gè)體內(nèi)部的變化）。尿PYD和DPD的個(gè)體內(nèi)部變化是16%～26%，NTX為13%～35%，CTX為12%～35%?？梢酝ㄟ^收取2～3 d的樣本結(jié)果取平均值而使這一變異降到最低［9］。

3.3.2運(yùn)動(dòng)和制動(dòng)骨代謝標(biāo)志物受運(yùn)動(dòng)的影響，在劇烈運(yùn)動(dòng)后24～72 h其濃度顯著升高；在臥床休息2～4 d后即可增加，引起骨量丟失，重新活動(dòng)后恢復(fù)正常［11］。但是運(yùn)動(dòng)與骨轉(zhuǎn)換的關(guān)系目前仍未得到一致的結(jié)論。Karabulut等［12］研究發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)可減少老年男性的骨轉(zhuǎn)換，堅(jiān)持運(yùn)動(dòng)6周后BALP和BALP/CTX顯著增加。而最近研究表明在經(jīng)過32周的平衡運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練后，雖然老年男性和女性的骨密度增加了1.7%，但是骨代謝標(biāo)志物骨鈣素、CTX等水平?jīng)]有發(fā)生改變［13］。因此，辨別患者在標(biāo)本收集期間的活動(dòng)情況十分必要。

3.3.3飲食部分骨代謝標(biāo)志物的變異與飲食有關(guān)。OHP在攝入肉制品后排泄增加，血清CTX也受飲食的影響，因此在收集標(biāo)本前應(yīng)保持空腹［3］。最近韓國(guó)一項(xiàng)研究表明攝入的總熱量與尿DPD排泄呈負(fù)相關(guān)，而薯芋類的攝入量與尿DPD排泄呈正相關(guān)［14］。

4　骨代謝標(biāo)志物的臨床應(yīng)用

4.1骨質(zhì)疏松 （1）預(yù)測(cè)骨量丟失和骨折。研究表明骨代謝指標(biāo)濃度增加與骨量丟失增加和骨折風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，且骨代謝標(biāo)志物對(duì)骨折的預(yù)測(cè)比獨(dú)立的骨密度更有用［5，15］。不同部位（前臂、腰椎和髖部）的骨量丟失需運(yùn)用不同的骨代謝指標(biāo)。整體來說，骨吸收指標(biāo)對(duì)骨量丟失速率和骨折風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)比骨形成指標(biāo)強(qiáng)。（2）監(jiān)測(cè)治療和依從性。研究表明抗骨吸收藥物使用2周后即可出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的改變，在3～6個(gè)月達(dá)到穩(wěn)定水平，在短期療效監(jiān)測(cè)及不良反應(yīng)方面優(yōu)于骨密度［9，15］。最新研究表明CTX水平低于150 ng/L是雙膦酸鹽治療骨質(zhì)疏松后發(fā)生下頜骨壞死的危險(xiǎn)因素［16］。開始治療后骨代謝指標(biāo)的下降表明規(guī)律服藥且得到很好的吸收。然而，監(jiān)測(cè)骨代謝指標(biāo)對(duì)患者依從性的提高尚無統(tǒng)一結(jié)論。

4.2其他骨代謝性疾病

4.2.1佩吉特病佩吉特病是第二大常見的骨代謝疾病，與骨轉(zhuǎn)換增加相關(guān)，骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物可用于評(píng)估疾病的活動(dòng)性。骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物改變的類型和范圍與疾病的范圍和嚴(yán)重程度相關(guān)，僅累及單骨的骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物水平可能正常。在未治療的佩吉特病患者骨形成標(biāo)志物（總堿性磷酸酶、BALP、PⅠNP、OHP）和骨吸收標(biāo)志物（尿NTX、血清CTX、尿CTX）均較正常人顯著升高。盡管佩吉特病的主要紊亂在于破骨細(xì)胞，運(yùn)用骨吸收標(biāo)志物監(jiān)測(cè)疾病活動(dòng)性的敏感性較骨形成標(biāo)志物差，研究表明BALP是最敏感的監(jiān)測(cè)指標(biāo)［17］。

4.2.2轉(zhuǎn)移性骨病由腫瘤引起的骨重建常導(dǎo)致骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物發(fā)生改變。大多數(shù)轉(zhuǎn)移性骨病患者的骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物，尤其是骨吸收標(biāo)志物升高，且通常比絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者更高。Lipton等［18］回顧性分析了使用唑來膦酸治療后尿NTX的正?；c腫瘤生存率的相關(guān)性，與尿NTX持續(xù)升高的患者相比，尿NTX恢復(fù)至正常水平者骨骼相關(guān)事件和病死率降低。因此，骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的正?；勺鳛榭构俏罩委煹暮侠砟繕?biāo)，同時(shí)可作為藥物治療的替代的終點(diǎn)事件。然而，骨代謝標(biāo)志物與骨骼相關(guān)事件的相關(guān)性主要是由回顧性分析推導(dǎo)出來的。因此，在分析轉(zhuǎn)移性骨病時(shí)，應(yīng)結(jié)合患者的實(shí)際情況進(jìn)行綜合分析，因?yàn)榭赡苡衅渌祀s因素（如腫瘤本身的負(fù)擔(dān)、營(yíng)養(yǎng)不良、化療、放療和制動(dòng)等）導(dǎo)致其濃度發(fā)生改變。

4.3非骨代謝性疾病骨代謝標(biāo)志物除與骨質(zhì)疏松和骨代謝疾病相關(guān)外，近年來發(fā)現(xiàn)其與多種非骨代謝疾病密切相關(guān)，并取得了較大的進(jìn)展。骨唾液蛋白在骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生發(fā)展中起重要作用，研究表明BSP可能是肥厚軟骨細(xì)胞誘導(dǎo)的血管再生的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子［19］，也有研究表明BSP在腎透明細(xì)胞癌的預(yù)后中起重要作用［20］。老年男性患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)與骨鈣素水平呈負(fù)相關(guān)，而老年女性患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)與骨鈣素水平呈正相關(guān)［21］。Shi等［22］研究指出尿DPD是脊椎結(jié)核病變時(shí)的敏感性和特異性指標(biāo)，是篩查肺結(jié)核患者有無脊椎結(jié)核的重要指標(biāo)，當(dāng)DPD超過8.0 μmol/mol Cr時(shí)其敏感性和特異性分別為88%和95%。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者血清PYD水平與未來關(guān)節(jié)破壞的嚴(yán)重程度相關(guān)，PYD水平越高，關(guān)節(jié)破壞越重［23］。最近研究發(fā)現(xiàn)骨保護(hù)素與人體多種疾病相關(guān)，如動(dòng)脈鈣化、冠心病、卒中和心血管事件。Ayaz等［24］研究表明非酒精性脂肪肝患者血清骨保護(hù)素（OPG）水平顯著升高，且與頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度相關(guān)。最新研究還發(fā)現(xiàn)OPG是復(fù)雜性疼痛綜合征（complex regional pain syndrome，CRPS）的潛在標(biāo)志物［25-26］。

綜上所述，骨代謝標(biāo)志物在骨質(zhì)疏松的診斷、監(jiān)測(cè)治療效果、評(píng)估預(yù)后中和骨密度一樣起著舉足輕重的作用。但是所有骨代謝指標(biāo)中，沒有一項(xiàng)絕對(duì)來自于骨骼，均受眾多因素的影響，或多或少存在著各種各樣的變異，且與多種非骨代謝疾病密切相關(guān)。因此，在臨床實(shí)踐及科研工作中應(yīng)綜合考慮各項(xiàng)指標(biāo)的敏感性、特異性、檢測(cè)方法、變異性、影響因素和合并疾病等，并參考指南推薦選擇最佳骨代謝指標(biāo)。

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（2014-08-08收稿2014-10-27修回）

（本文編輯李國(guó)琪）

Variability and clinical application of metabolic markers of bone

LUO Qiaoyan，XU Yong△
Department of Endocrinology，Affiliated Hospital of Luzhou Medical College，Luzhou 646000，China
△Reviser and Corresponding AuthorE-mail:xywyll@aliyun.com

Metabolic markers were released in the process of bone resorption and formation during bone remodelling. These markers have been extensively studied in trials of osteoporosis and other metabolic bone disorders during the past de?cades.Bone metabolic markers can replenish bone mineral density in the management of osteoporosis，but their use in clini?cal practice is challenged by their variability.Recently，there are many great progress in research of bone metabolic markers application in non metabolic bone disorders.

osteoporosis；bone diseases，metabolic；review；bone turnover markers；variability

R681.4

ADOI：10.11958/j.issn.0253-9896.2015.02.029

四川瀘州，瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科（郵編646000）

羅巧彥（1987），女，碩士在讀，主要從事糖尿病及骨質(zhì)疏松方面的研究

△審校者及通訊作者E-mail：xywyll@aliyun.com兩種存在形式。骨吸收過程中，破骨細(xì)胞分泌TRACP5b，產(chǎn)生活性氧消化骨基質(zhì)微環(huán)境中骨退化的產(chǎn)物，常用于評(píng)估破骨細(xì)胞的活性和數(shù)量。血清樣本中TRACP5b穩(wěn)定，在4℃儲(chǔ)存3 d后仍有約90%可被檢測(cè)。（2）吡啶啉（Pyridinoline，PYD）和脫氧吡啶啉（deoxypyridinoline，DPD）。PYD和DPD是成熟骨膠原的特異成分，在羥賴氨酰氧化酶的作用下釋放入血，不經(jīng)過肝臟的進(jìn)一步降解，直接從尿液排泄，是膠原降解和骨吸收的靈敏指標(biāo)，不受飲食的影響，可在尿標(biāo)本中檢測(cè)，但存在晝夜節(jié)律。（3）Ⅰ型膠原交聯(lián)N端肽（N-terminal telopeptide，NTX）和 C端肽（C-terminal telopeptide，CTX）。NTX和CTX是廣泛研究和使用的骨吸收標(biāo)志物，研究表明，CTX有明顯的生理節(jié)律變化，空腹可明顯降低這一變異［3］。（4）羥脯氨酸（Hydroxyproline，OHP）。OHP由脯氨酸經(jīng)脯氨酰羧化酶羧化修飾而成，主要在骨吸收過程中釋放入循環(huán)，同時(shí)在骨形成過程中也可釋放入循環(huán)。因此，OHP不是骨吸收過程中的特異性標(biāo)志物。（5）羥賴氨酸糖苷（Hydroxylysineglycosides）。羥賴氨酸糖苷由賴氨酸經(jīng)羧基化修飾而成，進(jìn)一步被糖基化形成半乳糖基羥賴氨酸（galactosyl hydroxyly?sine，GHL）和葡糖基-半乳糖基羥賴氨酸（glucosyl-galactosylhydroxylysine，GGHL）。GHL是骨中所特有的，而GGHL則存在于皮膚和補(bǔ)體分子中。羥賴氨酸在膠原蛋白降解時(shí)釋放入循環(huán)，并通過尿液排出，不受飲食的影響，且其糖苷僅來源于骨吸收過程，特異性較OHP高。（6）骨唾液蛋白（bone sialo?protein，BSP）。BSP是骨基質(zhì)中磷酸化的非膠原糖蛋白。BSP僅存在于礦化的組織中，由成骨細(xì)胞、成牙質(zhì)細(xì)胞和破骨細(xì)胞產(chǎn)生。BSP在骨基質(zhì)附著過程中起重要作用，可刺激破骨細(xì)胞調(diào)節(jié)的骨吸收。（7）組織蛋白酶K。組織蛋白酶K是半胱氨酸蛋白酶家族中的成員，已發(fā)現(xiàn)有11種亞型。組織蛋白酶K在活化的破骨細(xì)胞皺褶緣中表達(dá)，是潛在的良好的骨吸收指標(biāo)。目前，組織蛋白酶K抑制劑正作為治療骨質(zhì)疏松的潛在的選擇。