糖尿病對聽覺系統(tǒng)的影響及其機制

郝瑾綜述 龔樹生審校

·綜述·

糖尿病對聽覺系統(tǒng)的影響及其機制

郝瑾1綜述 龔樹生2審校

糖尿病既作為一個獨立的疾病，又作為心腦血管疾病、癌癥、微血管病變等疾病的危險因素，備受關注。中國糖尿病患病率正迅速增長，根據(jù)2010年美國糖尿病學會（American Diabetes Association，ADA）標準進行的2010年中國慢病監(jiān)測暨糖尿病專題調查結果顯示，中國成人糖尿病患病率為11.6%，糖尿病前期患病率為50.1%；由此推測，中國目前可能有多達1.139億成人糖尿病患者，4.934億糖尿病前期人群，中國糖尿病患者占全球約1／3；與此同時，糖尿病的知曉率和治療率處于低水平，新診斷糖尿病占所有糖尿病的70%，即每10個糖尿病患者中有7人并不知曉自身的疾病狀態(tài)，提示糖尿病已成為我國重大的公共衛(wèi)生問題［1］。我國城市治療2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）及其并發(fā)癥的年直接醫(yī)療費用為187.5億元，占衛(wèi)生總費用的3.94%；有并發(fā)癥的T2DM患者的年直接醫(yī)療費用是無并發(fā)癥T2DM患者的3.71倍，若同時伴有大、小血管并發(fā)癥的T2DM患者則高達10.35倍［2］。因此，除積極控制血糖外，對并發(fā)癥早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早干預是糖尿病三級預防的重點。

糖尿病視網(wǎng)膜病（diabetic retinopathy，DR）作為糖尿病的重要并發(fā)癥之一受到了廣泛關注和深入研究。以往認為DR是涉及到微血管瘤、視網(wǎng)膜內出血、毛細血管無灌注、視網(wǎng)膜內微血管畸形和新生血管相關的微血管病變［3］，但新近研究認為視網(wǎng)膜的神經成分和血管成分兩者通過代謝協(xié)同和旁分泌溝通緊密聯(lián)系，神經和血管成分之間的相互作用才是DR的關鍵［3］。與DR相比，糖尿病對聽覺的損害也越來越受到重視，且內耳也可能存在類似視網(wǎng)膜的神經血管單位。因此，本文對糖尿病對聽覺系統(tǒng)造成的影響的流行病學資料和臨床聽力學證據(jù)進行綜述，并借助DR相關研究，從“炎性疾病”相關調控因子和易感基因兩個方面探尋其可能機制（血管和神經的病理改變以及可能的分子機制）。

1 糖尿病導致聽力下降的流行病學資料

調查顯示，美國成人糖尿病患者和非糖尿病患者中在中低頻（0.5～2 k Hz）輕度和輕度以上聽力下降［純音平均聽閾（pure tone average，PTA）＞25 d B HL］分別為21.3%和9.4%，在高頻（3～8 k Hz）分別為54.1%和32.0%［4］。排除了年齡、性別和職業(yè)噪聲暴露等因素后，糖尿病患者中低頻聽力下降的發(fā)生率是非糖尿病患者的2倍。高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）降低（HDL＜40 mg／dl）和衛(wèi)生條件不佳與低頻聽力下降有關，而冠心病和周圍神經病變與高頻聽力下降有關［5］。糖尿病患者聽力下降的嚴重程度和糖尿病進展相關，后者可以通過血清肌酐反映，這可能和糖尿病全身微血管病變累及腎臟和內耳有關［6］。來自德國的調查資料也支持此觀點，顯示糖尿病嚴重程度和嚴重的聽力損失密切相關［7］；特別是中年糖尿病患者較非糖尿病患者高頻聽力下降更為嚴重，而在老年人中差別沒那么明顯。但即便如此，新診斷T2DM的老年患者5年內聽力下降進展是非糖尿病老年人的2倍多［8］。

2 糖尿病導致聽力下降的臨床聽力學證據(jù)

目前臨床上對糖尿病患者聽力檢測最常用的方法包括主觀檢查和客觀檢測兩類，前者主要有純音測聽，后者包括聽性腦干反應（auditory brainstem response，ABR）和耳聲發(fā)射（otoacoustic emission，OAE）等。

T2DM患者聽力呈感音神經性聽力下降（sensorineural hearing loss，SNHL），可以發(fā)生在各個頻率段，但以高頻聽力下降更明顯，且與餐后血糖水平和糖化血紅蛋白（hemoglobin Alc，Hb Alc）相關［9～11］。其聽力曲線類似老年性聾，但聽力損失較同齡對照組發(fā)生的早，進展速度快，小于40歲者比大于40歲者更易發(fā)生聽力損害，部分患者還表現(xiàn)為

突發(fā)性聾，預后較差［12］。但1型糖尿?。╰ype 1 diabetes mellitus，T1DM）患者則表現(xiàn)為低頻（＜1 k Hz）和超高頻（＞10 k Hz）的聽閾升高［13］，目前其具體機制不詳。

Gupta等［14］對一組35～50歲男性T2DM患者進行ABR檢查，發(fā)現(xiàn)雙耳的波III、V潛伏期以及III-V和I-V波間期顯著延長。另一項研究對一組50歲以下的退伍軍人中T1DM患者進行ABR檢查，發(fā)現(xiàn)波V潛伏期和I-V波間期延長，波V振幅下降，且該聽力學改變和Hb Alc水平以及嚴重的糖尿病并發(fā)癥相關［15］。Huang等［16］發(fā)現(xiàn)中國臺灣糖尿病患者ABR I-III和I-V波間期較正常對照明顯延長，且I-III波間期與脛骨運動神經傳導速率呈中度相關，提示糖尿病可能導致類似的聽神經病變。雖然上述各項研究的樣本有限，檢查結果也不盡相同，但都表現(xiàn)為ABR各波潛伏期延長和／或波幅下降，波間期延長。

Sasso等［17］對一組年齡跨度較大的T2DM患者行誘發(fā)性耳聲發(fā)射（evoked otoacoustic emissions，e-OAEs）檢查，發(fā)現(xiàn)T2DM患者和正常對照組e-OAEs幅值下降比例分別為51.8%和4.7%（P＜0.0001）；合并e-OAEs異常的糖尿病患者比不合并e-OAEs異常的糖尿病患者年齡更大、病程更長，以Hb Alc作為檢測指標的血糖控制情況也更差。老年T2DM患者（＞59歲）畸變產物耳聲發(fā)射（distortion product otoacoustic emissions，DPOAE）幅值顯著下降，提示內耳功能受損明顯［18］。伴有腓神經傳導速度下降的T1DM患者瞬態(tài)耳聲發(fā)射（transiently evoked otoacoustic emissions，TEOAE）和中高頻DPOAE（1 306～5 200 Hz）幅值都降低，而不伴有外周神經病變的T1DM患者表現(xiàn)為僅高頻區(qū)DPOAE幅值降低，低頻區(qū)則無差別［19］。有研究提示糖尿病患者在1～8 k Hz DPOAE的幅值都有降低，但4 k Hz最為敏感［13］。

純音測聽、ABR和OAE的臨床意義不盡相同。部分T1DM患者盡管純音聽閾正常，但OAE幅值降低，提示存在亞臨床的耳蝸病變［20］。Lisowska等［21］將42名純音聽閾正常的T1DM患者分為伴微血管病變組和不伴微血管病變組兩組，結果顯示，這42名T1DM患者中無論是否伴有微血管病變，DPOAE的平均幅值均較正常對照明顯降低，說明糖尿病微血管并發(fā)癥和DPOAE幅值下降并沒有相關性，提示外毛細胞（outer hair cells，OHCs）功能異?？赡苡商悄虿≡缙诖x異常所致，而并不直接由糖尿病微血管病變所引起；DPOAE可能為早期發(fā)現(xiàn)糖尿病患者亞臨床的聽覺器官微小損害及功能障礙提供了更靈敏的測試方法。高血糖不僅引起耳蝸損傷，還可導致蝸后性損傷。Jacobs等［22］將6名T2DM患者血糖一過性地從低于150 mg／dl升高到超過160 mg／dl，記錄到平均刺激頻率耳聲發(fā)射（stimulus-frequency otoacoustic emission，SFOAE）幅值下降，內側橄欖耳蝸（medial olivocochlear，MOC）抑制幅值顯著降低，最大抑制效應發(fā)生在糖攝入后1小時血糖達峰值時，提示急性高血糖還可影響聽覺傳出系統(tǒng)。

上述研究表明，糖尿病對聽覺系統(tǒng)的影響是一個動態(tài)的過程。初期的高糖負荷，無論是一過性的還是持續(xù)性的，都可能對耳蝸及聽覺傳出系統(tǒng)的細胞代謝帶來負擔，此時可不表現(xiàn)為純音聽閾下降，但采用OAE檢測，特別是在人為增加高糖負荷的情況下，可能會有OAE幅值下降和／或MOC抑制幅值下降；如果高糖負荷無法解除，隨著病情進展、病程延長，可能先后累及微血管和／或外周神經，即可能出現(xiàn)ABR和純音測聽異常。

3 糖尿病導致的聽覺系統(tǒng)的血管和神經改變

與DR類似，糖尿病對聽覺系統(tǒng)的影響主要是血管和神經兩個方面，且這兩個方面相互作用。糖尿病的血管并發(fā)癥可大體分為大血管病變和微血管病變，糖尿病所致單側小腦前下動脈（anterior inferior cerebellar artery，AICA）梗塞的急性缺血性卒中最常發(fā)生的部位是小腦中腳，絕大部分患者出現(xiàn)突發(fā)性SNHL，其中蝸性和蝸后性的可以獨立存在，也可同時發(fā)生［23］；AICA區(qū)域梗塞常一并累及聽覺和前庭功能，極少獨立發(fā)病，說明糖尿病通過大血管病變可累及聽覺系統(tǒng)。Van Duinkerken等［24］對伴有微血管病變和不伴有微血管病變的兩組T1DM患者行功能性磁共振成像檢查，顯示伴微血管病變的糖尿病患者聽覺和言語處理相關神經網(wǎng)絡連接性下降，間接提示糖尿病也可能通過微血管病變累及聽覺系統(tǒng)。

對糖尿病動物模型的研究顯示無論是否有噪聲暴露，在用腹腔注射鏈脲霉素（streptozotocin，STZ）建立的T1DM大鼠模型上都可觀察到耳蝸基底膜增厚［25］。采用自發(fā)性高血壓肥胖非胰島素依賴性大鼠模型研究發(fā)現(xiàn)T2DM單獨并不能導致耳蝸基底膜增厚，但若合并肥胖和／或噪聲暴露就發(fā)生明顯的基底膜增厚，三種因素疊加后基底膜增厚最為顯著，而T2DM則是最重要的因素［26］。但上述兩項研究觀察時間較短，且無相應的聽功能檢測資料。Ishikawa等［27］采用自發(fā)性糖尿病WBN／Kob大鼠模型來研究糖尿病對聽覺系統(tǒng)的功能和形態(tài)改變，發(fā)現(xiàn)WBN／Kob大鼠3月齡時尚未發(fā)生糖尿病，聽

功能正常；到6～7月齡時，表現(xiàn)為糖耐量降低和尿糖升高的趨勢，但血漿葡萄糖濃度尚正常，被劃歸為糖尿病前期，此時ABR閾值明顯升高，但尚無形態(tài)學改變；到12～13月齡時，WBN／Kob大鼠自發(fā)發(fā)展為糖尿病，較糖尿病前期大鼠ABR閾移更大，螺旋神經節(jié)細胞（spiral ganglion cells，SGCs）數(shù)目明顯下降，并伴隨血管紋的水腫性改變，血管紋中一些凝集素的密度減低；因此，他們認為在WBN／Kob大鼠由糖尿病導致的聽力損傷的過程中，首先是伴隨糖耐量異常出現(xiàn)的聽閾升高，隨后出現(xiàn)SGCs數(shù)目減少，最后是血管紋的水腫性改變，這和前面臨床聽力學提示的糖尿病對聽覺系統(tǒng)影響的過程類似。Lee等［28］采用T2DM和肥胖動物模型ob／ob小鼠（ob／ob mouse，OM）進行研究，發(fā)現(xiàn)到21周齡時OM已出現(xiàn)ABR閾值升高，形態(tài)學上在耳蝸中、底回出現(xiàn)OHCs退行性改變和SGCs缺失。糖尿病對聽覺系統(tǒng)的影響不是孤立和靜止的，它還表現(xiàn)為對一過性噪聲性聽力下降的恢復能力減弱；Fujita等［29］將STZ誘導的糖尿病小鼠在5月齡時暴露于噪聲環(huán)境中，發(fā)現(xiàn)噪聲暴露前后ABR閾值沒有明顯變化，但和正常對照相比，STZ誘導的糖尿病小鼠聽力恢復能力下降，采用激光多普勒血流儀測試耳蝸血流速度下降，組織學上發(fā)現(xiàn)蝸軸血管壁顯著增厚，SGCs缺失。

人體顳骨解剖研究也提示糖尿病患者耳蝸內微血管和神經成分受累。研究發(fā)現(xiàn)T2DM患者基底膜和血管紋血管壁增厚，T2DM患者耳蝸底回和頂回有明顯的OHCs缺失，但尚未發(fā)現(xiàn)SGCs或內毛細胞（inner hair cells，IHCs）缺失［30］。耳蝸微血管和神經病變如何相互作用尚不清楚，是否有和DR類似的機械性能和通透性改變，以及有無微血管梗塞、出血或增生，尚未見報道。視網(wǎng)膜神經血管單位（the neurovascular unit）是一個基于微觀解剖的功能單位，在正常情況下，血管內皮細胞、周細胞、星形膠質細胞、Müller細胞和神經元緊密連接構成了血-視網(wǎng)膜屏障（blood-retinal barrier，BRB），從而控制為神經視網(wǎng)膜提供平衡能量的營養(yǎng)素流，維持神經信號傳導所需要的適宜的離子環(huán)境，調控突觸傳導，最終形成對環(huán)境適應的視覺反應［31］。DR神經血管相互作用假說是視網(wǎng)膜神經細胞和它們的血供之間存在動態(tài)平衡，在一定范圍內，如果激活GABAc受體就可以減少視網(wǎng)膜神經元的活動，從而降低其代謝需求，避免糖尿病因微血管病變血供不足導致的神經病變［32］。耳蝸中的血迷路屏障是否有和BRB類似的神經血管單位，其中的血管和神經是如何達到并維持動態(tài)平衡尚有待探索。

4 糖尿病導致聽力下降的可能機制

因為視網(wǎng)膜和內耳都是中樞神經向外延伸的特化感官，在此本綜述借用DR相關研究來探討糖尿病對聽覺系統(tǒng)血管神經損傷的可能機制，主要從＂炎性疾?。⑾嚓P調控因子和易感基因兩個方面進行探討。

4.1 “炎性疾病”相關調控因子 根據(jù)視網(wǎng)膜血管增殖狀態(tài)不同，DR自然病程被分為早期非增殖期（non-proliferative diabetic retinopathy，NPDR）和晚期增殖期（proliferative diabetic retinopathy，PDR）。DR的臨床過程遵循缺血性視網(wǎng)膜病的特點，早期生化和細胞改變并不導致臨床表現(xiàn)，但此階段的血管已發(fā)生改變，包括血流變化、視網(wǎng)膜周細胞死亡、基底膜增厚和血管滲透性輕微升高。隨著疾病進展，血管結構會發(fā)生明顯變化，包括血管無灌注、微血管瘤、點狀出血、絮狀斑、靜脈串珠樣改變、血管袢和明顯的血管滲出。一部分患者由NPDR進展到PDR，會發(fā)現(xiàn)因新生血管管壁薄弱而致血液漏出，引起玻璃體出血和視網(wǎng)膜脫落，導致嚴重的視力下降甚至失明。高血糖狀態(tài)是如何導致視網(wǎng)膜組織損傷和疾病進展尚不完全清楚，目前多項研究提示DR可能是由多元醇途徑、氧化應激、蛋白激酶C激活和糖基化終產物等多條途徑共同參與的多因性疾?。?3］。DR具有慢性、亞臨床炎癥的特點，炎癥作為上述多個途徑的正反饋調控因子，是DR發(fā)生發(fā)展中的重要環(huán)節(jié)［34］；Gologorsky等［35］因此提出：DR是一個炎性疾病。動物實驗顯示，糖尿病的最初一周，模型動物尚未出現(xiàn)DR的任何臨床表現(xiàn)，但已經有浸潤的白細胞黏附到視網(wǎng)膜血管上，這些白細胞的一部分借助β2整合素、極遲抗原-4（very late antigen-4，VLA-4）和β2整合素（integrin beta-2，CD18）表面分子聚集并轉移到視網(wǎng)膜上，再通過血管內膜的白細胞黏附分子［如細胞間黏附分子-1（intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1）、血管細胞黏附分子-1（vasular cell adhesion molecule-1，VCAM-1）、血小板內皮細胞黏附分子（platelet-endotheliat cell adhesion molecule-1，PECAM-1）和P-選擇素（P-selectin）］錨定到局部血管，因此，早期DR就是以到白細胞數(shù)目開始升高時這些黏附分子的異常上調為特征的。一旦白細胞黏附到血管上皮，炎癥細胞因子、生長因子和血管通透因子被釋放，導致內皮連接蛋白改變，白細胞自血管滲出，BRB的完整性被破壞，隨后會發(fā)生血管阻塞、病理性新生血管和視網(wǎng)膜神經細胞死亡等。

血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF，又被稱為VEGF-A）是屬于

一個基因家族中的分泌性生長因子多肽，在視網(wǎng)膜上，VEGF主要由Müller細胞、內皮細胞、星形膠質細胞、視網(wǎng)膜色素上皮（retina pigment epithelium，RPE）和神經節(jié)細胞表達［36］。VEGF具有血管生成和血管通透性增加的生物學特性，在DR中發(fā)揮作用。研究發(fā)現(xiàn)在STZ誘導的糖尿病大鼠早期，通過活性氮上調VEGF及其下游靶位尿激酶纖溶酶原激活劑受體的表達導致BRB的破壞［37］。Wang等［38］對Müller細胞特異性VEGF基因敲除小鼠進行在體研究發(fā)現(xiàn)，其視網(wǎng)膜VEGF總量較野生型對照組減少約50%，糖尿病導致的內皮屏障破壞明顯減低。除破壞內皮細胞外［37］，RPE屏障也會遭到破壞，對小鼠RPE在基因水平破壞VEGF信號通路可導致糖尿病誘導的血管滲出和炎癥的明顯降低［39］。PDR患者的玻璃體內VEGF和缺氧誘導因子（hypoxia-inducible factor 1a，HIF-1a）明顯升高并相互關聯(lián)，特別是VEGF和PDR患者視網(wǎng)膜血管再生相關［40］。Campos等［41］提出假說，認為眼睛和內耳迷路在血管再生的形態(tài)和功能改變上相似。Picciotti等［42］發(fā)現(xiàn)VEGF和其受體Flt-1在嚙齒類動物耳蝸，特別是在蝸軸、螺旋神經節(jié)、螺旋韌帶、基底膜、支持細胞、OHC、IHC以及血管紋上均有表達；VEGF及其受體在耳蝸側壁血管內皮的表達提示它可能參與內耳血管網(wǎng)絡的調節(jié)，在螺旋神經節(jié)和Corti器的表達提示它可能參與耳蝸的神經傳遞調控。Liu等［43］在注射STZ誘導糖尿病的大鼠上發(fā)現(xiàn)VEGF、誘導型一氧化氮合酶和內皮型一氧化氮合酶在耳蝸的表達均升高，且血-迷路屏障（bloodlabyrinth barrier，BLB）完整性破壞。VEGF是否參與糖尿病對耳蝸的損傷以及機制如何，尚待進一步研究。

4.2 易感基因 因為T1DM和T2DM都具有遺傳異質性，近年來的研究熱點逐漸轉向尋找DM致病基因或易感基因。針對DR可能的易感基因，研究方法可以大致分為兩類［44］：連鎖研究和基因相關性研究，后者既可查特定候選基因，也可進行全基因組相關掃描（genome wide association scans，GWAS）。連鎖研究多適用于單基因病，而T1DM和T2DM特別是后者為非單基因遺傳疾病，故不適用。候選基因研究通常選擇患病和非患病者（如糖尿病患者和健康對照者）來比較兩組間的遺傳變異，但是該方法的最大缺陷在于缺乏足夠的統(tǒng)計學效能，常出現(xiàn)假陽性或假陰性，且結果無法重復。因此，為了避免假陽性和假陰性，很多針對DR的候選基因研究選擇在糖尿病和／或糖尿病性腎?。╠iabetic nephropathy，DN）研究中已經提示過的遺傳變異，如多元醇途徑、糖基化終產物和由VEGF參與的血管再生等［32，44］。Hu等［45］在DN患者中發(fā)現(xiàn)的4個新的易感基因位點可能和DR相關，從而發(fā)現(xiàn)CPVL／CHN2 rs39059與中國T2DM患者的DR相關。推測，該方法也可用于探討糖尿病致聽覺損害的可能易感基因。

GWAS研究的是整個基因組，F(xiàn)u等［46］采用GWAS方法對墨西哥裔美國人中的T2DM患者進行研究，發(fā)現(xiàn)了在11個染色體區(qū)域上32個新的可能導致嚴重DR的單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polyphisms，SNPs），盡管它們不是已知的DR或糖尿病基因，但它們仍參與炎癥、氧化應激和細胞粘附等過程。類似的，Sheu等［47］在中國人群T2DM患者中也發(fā)現(xiàn)了3個新的DR相關位點：TBC1D4-COMMD6-UCHL3（rs9565164）、LRP2-BBS5（rs1399634）和ARL4C-SH3BP4（rs2380261），這些基因都參與胰島素調控、炎癥、脂質代謝和凋亡通路，后者與DR發(fā)病有關；而這3個新發(fā)現(xiàn)的DR相關位點在拉丁美裔人中并未得到確認。另一項GWAS研究［48］發(fā)現(xiàn)在17號染色體上有6個SNPs與Hb Alc相關，它們與糖尿病的微血管并發(fā)癥（即DN和DR）有關，但這6個SNPs僅在馬來人中有統(tǒng)計學意義，而在中國人和亞洲印度人中無意義，再將該研究結果和歐洲研究對比，發(fā)現(xiàn)在歐洲人群中這6個SNPs和Hb Alc也有相關性；因此，DR的發(fā)病可能具有種族異質性。GWAS為尋找糖尿病及相關并發(fā)癥的可能易感基因提供了新的途徑，需要指出的是，GWAS只能從統(tǒng)計學上提示SNPs和糖尿病及其并發(fā)癥的相關性，但尚須其他研究方法進一步驗證和闡明該遺傳變異體在DM及其并發(fā)癥發(fā)病機制中的作用。

另外，表觀遺傳學研究也是在DR發(fā)病機制中的一個新興領域。新近研究發(fā)現(xiàn)［49］線粒體超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD2）和基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）被表觀修飾，激活了表觀修飾酶——組蛋白賴氨酸脫甲基酶1（histone lysine demethylase，LSD1），DNA甲基轉移酶升高，負責調控核轉錄因子的microRNA以及VEGF上調。更多的關于DR表觀修飾的證據(jù)將為防治DR提供新靶點［48］，這也是糖尿病致聽覺損害的可能機制之一。

5 總結和展望

我國目前已成為世界第一糖尿病大國，對糖尿病并發(fā)癥早預防、早診斷、早治療成為當務之急。本文從流行病學、臨床聽力學到病理學方面闡述了糖尿病對聽覺系統(tǒng)的影響，并從“炎性疾病”相關調控

因子和易感基因兩個方面探討了其可能的機制，旨在引起對糖尿病造成聽覺損害的關注，提示基礎和臨床研究方向。DR已有的研究基礎可以借鑒作為對糖尿病導致聽覺損害的研究，而聽覺系統(tǒng)特別是內耳有其特殊性，例如，對于患者無法進行類似檢眼鏡的直觀檢查，也無法獲取活體組織，為臨床研究帶來一定的困難；但對其病理機制的深入研究必將為預防和治療糖尿病導致的聽覺系統(tǒng)損害帶來新的途徑。

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（2014-11-17收稿）

（本文編輯 雷培香）

10.3969／j.issn.1006-7299.2015.04.029

時間：2015-6-17 9：55

R764.5

A

1006-7299（2015）04-0438-06

1 首都醫(yī)科大學附屬北京同仁醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科（北京100730）； 2 首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科

龔樹生（Email：gongss@ccmu.edu.cn）

網(wǎng)絡出版地址：http：／／www.cnki.net／kcms／detail／42.1391.R.20150617.0955.019.html