耳蝸血-迷路屏障與噪聲性聽(tīng)力損傷*

吳軍綜述 韓維舉審校

·綜述·

耳蝸血-迷路屏障與噪聲性聽(tīng)力損傷*

吳軍1，2綜述 韓維舉1審校

噪聲對(duì)聽(tīng)力的損害已被人們廣泛認(rèn)識(shí)，其對(duì)耳蝸的損傷程度取決于噪聲的強(qiáng)度和噪聲暴露持續(xù)時(shí)間，高強(qiáng)度的脈沖噪聲能夠直接導(dǎo)致耳蝸的機(jī)械性損傷，而較低強(qiáng)度的噪聲可引起內(nèi)耳感覺(jué)細(xì)胞的代謝變化并最終啟動(dòng)細(xì)胞凋亡［1，2］。噪聲性聾的代謝障礙學(xué)說(shuō)認(rèn)為噪聲暴露后，體內(nèi)自由基產(chǎn)生過(guò)多、鈣超載、谷氨酸堆積和血-迷路屏障（blood-labyrinth barrier，BLB）通透性增加是噪聲性聽(tīng)力損失的主要原因［3，4］。血迷路屏障位于耳蝸外側(cè)壁，對(duì)維持耳蝸內(nèi)電位（endocochlear potential，EP）、調(diào)控內(nèi)耳離子轉(zhuǎn)運(yùn)和調(diào)節(jié)內(nèi)耳體液平衡具有重要的作用。自由基和谷氨酸過(guò)量、毛細(xì)胞鈣超載與血-迷路屏障破壞均可引起內(nèi)耳微環(huán)境改變，使內(nèi)耳缺血缺氧，加劇了毛細(xì)胞的損傷，導(dǎo)致噪聲性聾的產(chǎn)生。本文對(duì)耳蝸血-迷路屏障與噪聲性聽(tīng)力損傷的研究進(jìn)展綜述如下。

1 耳蝸外側(cè)壁結(jié)構(gòu)

耳蝸外側(cè)壁結(jié)構(gòu)包括血管紋和螺旋韌帶，在耳蝸內(nèi)電位（endocochlear potential，EP）的形成中具有至關(guān)重要的作用。螺旋韌帶由結(jié)締組織細(xì)胞、上皮細(xì)胞、血管和細(xì)胞外基質(zhì)組成，外側(cè)鄰近耳囊，給血管紋提供機(jī)械支持［5］。螺旋韌帶的纖維細(xì)胞可分為四型：I型纖維細(xì)胞靠近血管紋，與血管紋的基底細(xì)胞有縫隙連接相連；II型纖維細(xì)胞聚集在螺旋突區(qū)域，其足突互相交錯(cuò)形成復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)，富含線粒體，同樣可通過(guò)縫隙連接與I型纖維細(xì)胞及基底細(xì)胞相連，可能起到促進(jìn)K+循環(huán)的作用；III型纖維細(xì)胞排列于骨性耳囊，在切片上呈垂直狀；IV型纖維細(xì)胞為紡錘形，細(xì)胞器較少［6］。血管紋是血管化了的上皮組織，由邊緣細(xì)胞、中間細(xì)胞和基底細(xì)胞構(gòu)成［5］。邊緣細(xì)胞構(gòu)成內(nèi)淋巴管的上皮層，富含線粒體和電子致密顆粒，在內(nèi)淋巴和血管紋組織間形成一個(gè)緊密連接的屏障；中間細(xì)胞電子密度低，細(xì)胞器較邊緣細(xì)胞少，其足突與邊緣細(xì)胞廣泛接觸，使離子交換的表面積最大化；基底細(xì)胞沿血管紋的外側(cè)排列，在血管紋和螺旋韌帶之間形成緊密連接的屏障，與螺旋韌帶的I型和II型纖維細(xì)胞以縫隙連接相連［6］。血管紋和螺旋韌帶不僅在結(jié)構(gòu)、細(xì)胞類(lèi)型和分布上不同，在功能上可能也有較大差異。螺旋韌帶上的毛細(xì)血管有平滑肌細(xì)胞，多被認(rèn)為是調(diào)節(jié)耳蝸外側(cè)壁血流的重要結(jié)構(gòu)。而血管紋上的邊緣細(xì)胞層、基底細(xì)胞層排列緊密，其毛細(xì)血管網(wǎng)形成多邊環(huán)形［7］，研究提示血管紋缺乏或發(fā)育不完全的動(dòng)物耳蝸外側(cè)壁滲透性增加［8］，因此血管紋可能是執(zhí)行血-迷路屏障功能的主要結(jié)構(gòu)。

2 血-迷路屏障的構(gòu)成

位于耳蝸外側(cè)壁上的血管紋的毛細(xì)血管網(wǎng)平行于邊緣細(xì)胞和基底細(xì)胞，穿行于中間細(xì)胞的間隙，毛細(xì)血管被邊緣細(xì)胞和基底細(xì)胞的突起所包圍并緊密連接，在血液循環(huán)和血管紋內(nèi)之間存在一個(gè)嚴(yán)格的、不允許部分物質(zhì)通過(guò)的屏障，類(lèi)似于血-腦屏障，故稱(chēng)血-迷路屏障［9］。研究顯示血管紋處的血-迷路屏障對(duì)液體通透的限制甚至比血-腦屏障作用更大，因?yàn)檠芗y內(nèi)的飲液小泡的密度更低一些［5］，并且血-迷路屏障對(duì)Na+、Cl-和Ca2+的通透性較其他組織屏障更低。傳統(tǒng)的觀點(diǎn)認(rèn)為血-迷路屏障由內(nèi)皮細(xì)胞（endothelial cell，EC）和其下方的基底膜（basilar membrane，BM）組成，EC之間通過(guò)緊密連接彼此相連，形成了一個(gè)濾過(guò)屏障，該屏障能夠選擇性地阻止大部分血源性物質(zhì)進(jìn)入內(nèi)耳，保護(hù)聽(tīng)覺(jué)器官。近期研究發(fā)現(xiàn)，血管紋中間細(xì)胞層還含有大量的周細(xì)胞（pericyte cell，PC）和血管周?chē)奘杉?xì)胞（perivascular macrophages，PVMs），它們和EC相互靠近并互相作用，共同構(gòu)成了血-迷路屏障［10］。

PC廣泛分布于微血管，是一類(lèi)環(huán)繞在EC表面

的可收縮細(xì)胞，它鑲嵌于血管基底膜上，PC與EC共同被基底膜包繞，一起構(gòu)成了微血管和組織間隙的屏障，是維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的重要因素［11］。PC和EC通過(guò)一系列信號(hào)通路互相作用，進(jìn)行信號(hào)整合，促進(jìn)細(xì)胞的增殖、分化、成熟［11、12］。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的研究中發(fā)現(xiàn)PC是神經(jīng)血管單元（neurovascular units，NVUs）的重要細(xì)胞成分，具有多種功能，在血-腦屏障的發(fā)育成熟和維持方面具有重要作用［13］。而近期在對(duì)內(nèi)耳的研究中同樣發(fā)現(xiàn)耳蝸外側(cè)壁毛細(xì)血管網(wǎng)含有數(shù)量眾多的PC。血管紋和螺旋韌帶微血管網(wǎng)中的PC存在形態(tài)學(xué)差異，螺旋韌帶上的PC表達(dá)相關(guān)蛋白標(biāo)志物，包括α-SMA、結(jié)蛋白Desmin、原肌球蛋白等，而血管紋上的PC中只顯示Desmin陽(yáng)性，不含有收縮性蛋白α-SMA和原肌球蛋白［14］。研究者認(rèn)為PC在螺旋韌帶的微血管中可能有控制局部血流的作用，而血管紋處的PC對(duì)維持血-迷路屏障的結(jié)構(gòu)和功能具有重要作用［7，15］。但由于PC具有形態(tài)、生化和生理上的異質(zhì)性，對(duì)于耳蝸外側(cè)壁上PC的大部分生理功能及其在耳蝸損傷中的作用都有待進(jìn)一步研究。

PVMs存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)及視網(wǎng)膜等多種組織中，表達(dá)多種巨噬細(xì)胞表面物質(zhì)，如：白細(xì)胞分化抗原（cluster of differentiation）CD45、CD11b，巨噬細(xì)胞標(biāo)志2（macrophage marker 2，MOMA2），主要組織相容性抗原II（major histocompatibiligy antigen molecule II，MHC-II），嗜酸性粒細(xì)胞與巨噬細(xì)胞受體1（eosinophil and macrophage receptor 1，EMR1）即F4／80等，在體液平衡的維持、神經(jīng)炎性反應(yīng)、神經(jīng)退行性變和創(chuàng)傷應(yīng)激等方面均具有重要作用。近期的研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)耳的血-迷路屏障處也存在PVMs細(xì)胞，其胞體為樹(shù)突狀，數(shù)支分枝狀足突從胞體伸出，沿毛細(xì)血管分布，其足突含有豐富的線粒體和囊泡，與EC、PC交織在一起，并與毛細(xì)血管壁相接觸，是保持血-迷路屏障完整性的重要細(xì)胞成分［16］。不同于其他組織處的巨噬細(xì)胞，血-迷路屏障處的PVMs不僅具有巨噬細(xì)胞的特性，同時(shí)具有黑色素細(xì)胞的特性，其胞漿內(nèi)含有黑色素顆粒并表達(dá)黑色素細(xì)胞標(biāo)志物GSTα4、GST和Kir4.1，是一種兼具巨噬細(xì)胞和黑色素細(xì)胞特征的雜交細(xì)胞種類(lèi)［16］。PVMs在血-迷路屏障的分布特點(diǎn)及細(xì)胞學(xué)特性提示它在維持血-迷路屏障正常結(jié)構(gòu)和功能方面可能發(fā)揮重要的作用。

內(nèi)耳血-迷路屏障包含一系列酶和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，共同維持必要的內(nèi)耳細(xì)胞外環(huán)境。有研究者將毛細(xì)血管從耳蝸血管紋處分離出來(lái)，發(fā)現(xiàn)血管紋毛細(xì)血管處約有652種蛋白，其中大量與代謝和轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)，如Na+／K+ATP酶α1（ATP1A1）、谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶（glutathione S-transferase，GST）、鞘脂激活蛋白原Prosaposin、白三烯A4水解酶（LTA4）等［17］。血-迷路屏障處大量轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和代謝酶的存在提示內(nèi)耳具有高代謝率和轉(zhuǎn)運(yùn)能力。此外，血管紋處的毛細(xì)血管緊密連接蛋白和粘著連接蛋白含量豐富，提示血-迷路屏障具有不可通透性，充分體現(xiàn)了血-迷路屏障的功能［17］。

3 血-迷路屏障通透性的調(diào)控

血-迷路屏障具有維持EP、調(diào)控內(nèi)耳離子轉(zhuǎn)運(yùn)和調(diào)節(jié)內(nèi)耳體液平衡的作用，血-迷路屏障的破壞與多種聽(tīng)覺(jué)障礙疾病相關(guān)。但目前對(duì)于調(diào)控血-迷路屏障通透性的機(jī)制仍所知不多。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）能與閉合蛋白Occludin的C端直接作用，導(dǎo)致其高度保守的T403／404區(qū)域磷酸化，使Occludin不能集中到細(xì)胞間的緊密連接處，從而影響內(nèi)皮屏障的通透性［18］。而通過(guò)雙重免疫組化染色發(fā)現(xiàn)ATP1A1與Occludin在血-迷路屏障上的位置相鄰，阻斷ATP1A1可使PKC活性增加，致Occludin高度磷酸化，從而顯著增加血-迷路屏障的通透性［17］。最近的研究發(fā)現(xiàn)PC、PVMs與EC之間的信號(hào)通路能夠增強(qiáng)內(nèi)皮屏障的完整性，而缺乏PVMs或PC的單層EC通透性較高，并且PVMs缺乏時(shí)緊密連接蛋白ZO-1、Occludin、VE-Cadherin的m RNA水平顯著降低，認(rèn)為PC和PVMs之間的信號(hào)通路能夠影響緊密連接蛋白的表達(dá)量，從而調(diào)控血-迷路屏障的通透性［10，16］。另一項(xiàng)研究［19］提示PVMs影響內(nèi)皮屏障的通透性是通過(guò)分泌色素上皮生長(zhǎng)因子（pigment epithelium-derived factor，PEDF）來(lái)實(shí)現(xiàn)的。

此外，血-迷路屏障的通透性也受到炎性介質(zhì)的影響。研究者通過(guò)圓窗膜向內(nèi)耳注入炎性因子和脂多糖（lipopolysaccharide，LPS），觀察到血-迷路屏障通透性增高、K+重吸收受阻、內(nèi)淋巴平衡被破壞［20］。在鼓室注射細(xì)菌LPS后前庭處的血管滲漏同樣明顯增加，同時(shí)PVMs活化、數(shù)量顯著上升［21］，說(shuō)明炎性反應(yīng)能夠增加內(nèi)耳血管紋和前庭處組織屏障的滲透性，而PVMs的趨化游走可能是局部炎性反應(yīng)的重要因素。基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteins，MMPs）廣泛表達(dá)于耳蝸的Corti器、血管紋和螺旋神經(jīng)節(jié)［22］，通過(guò)鼓室向內(nèi)耳注入MMPs抑制劑可以減輕炎性介質(zhì)導(dǎo)致的耳蝸外側(cè)壁血-迷路屏障的損傷［23］，說(shuō)明MMPs可能在血-迷路屏障完整性的維持和損傷應(yīng)激方面具有重要作用。

4 噪聲暴露后血-迷路屏障的改變

血-迷路屏障的破壞是噪聲性聽(tīng)力損傷早期的

特征之一，可導(dǎo)致耳蝸組織水腫、血漿蛋白和炎性細(xì)胞進(jìn)入內(nèi)耳，進(jìn)而引起EP變化，導(dǎo)致聽(tīng)力障礙［4，17］。光鏡觀察發(fā)現(xiàn)，噪聲暴露24小時(shí)內(nèi)急性期耳蝸外側(cè)壁細(xì)胞胞體腫脹、空泡形成；噪聲暴露2周后表現(xiàn)為血管紋皺縮、螺旋韌帶上II型和IV型纖維細(xì)胞退化［6］。電鏡下觀察發(fā)現(xiàn)，噪聲暴露后急性期血管紋腫脹，主要是邊緣細(xì)胞和中間細(xì)胞之間的細(xì)胞外間隙增加，且伴隨著中間細(xì)胞不可逆的衰退過(guò)程；而暴露2周后，邊緣細(xì)胞足突消失，中間細(xì)胞被聚集的巨噬細(xì)胞吞噬，基底細(xì)胞屏障破壞，形成空隙；2～8周后血管紋持續(xù)變薄，細(xì)胞間接觸面積減少［6］。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，噪聲暴露后血管紋上的EC、PC和中間細(xì)胞之間的間隙擴(kuò)大、毛細(xì)血管壁破壞、血清IgG滲出血管外；噪聲介導(dǎo)的缺氧誘導(dǎo)因子-1α（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）上調(diào)，誘導(dǎo)血管紋處的PC發(fā)生增殖，PC數(shù)量顯著增加而形態(tài)異常，與EC之間的連接異常松散，細(xì)胞間隙增大；包繞PC和EC的BM電子密度減少，PC的足突較正常增大且伸入基底膜，使其呈多層結(jié)構(gòu)，BM連續(xù)性被破壞［15］。PVMs在噪聲暴露后發(fā)生形態(tài)變化，部分PVMs細(xì)胞胞體變小、足突變短，與毛細(xì)血管接觸面積減少；而噪聲暴露后PVMs分泌的PEDF在轉(zhuǎn)錄和翻譯水平均明顯下調(diào)，使EC細(xì)胞間的緊密連接相關(guān)蛋白（如ZO-1、VE-Vadherin）合成減少，進(jìn)而破壞血-迷路屏障的完整性，導(dǎo)致其通透性增加［19］。

在能量代謝方面，噪聲暴露之后耳蝸外側(cè)壁處的Na+／K+ATP酶和Ca2+-ATP酶活性顯著降低，使內(nèi)耳離子轉(zhuǎn)運(yùn)發(fā)生障礙［24］，Na+／K+ATP酶活性降低可進(jìn)一步激活PKC，使Occludin高度磷酸化，導(dǎo)致血管通透性增加，破壞血-迷路屏障［17］。

在血管紋受到噪聲損傷的同時(shí)，其修復(fù)過(guò)程也同樣展開(kāi)。血液循環(huán)中的骨髓細(xì)胞能夠通過(guò)分化形成新生血管，對(duì)組織缺血造成的損傷進(jìn)行修復(fù)［25］。同樣，噪聲暴露后，誘生型一氧化氮合酶（induced nitric oxide synthase，iNOS）表達(dá)，產(chǎn)生大量一氧化氮（NO），介導(dǎo)骨髓細(xì)胞趨化聚集到損傷的血管紋處參與血管修復(fù)，噪聲暴露4周后，趨化到血管紋處的骨髓細(xì)胞逐漸分化為血管周?chē)?xì)胞成分，大部分分化為PVMs細(xì)胞，其他分化為PC和EC［4］。噪聲暴露8周后螺旋韌帶上II型纖維細(xì)胞有明顯再生，但血管紋更新現(xiàn)象在不同研究者的觀察中并不一致［6，26］。

噪聲損傷后的恢復(fù)期，耳蝸外側(cè)壁逐漸開(kāi)始修復(fù)過(guò)程，而強(qiáng)噪聲暴露遺留的永久性聽(tīng)閾閾移（permanent threshold shift，PTS）仍廣泛存在［6］。目前研究者多認(rèn)為PTS與噪聲造成的靜纖毛丟失、毛細(xì)胞凋亡、內(nèi)耳感覺(jué)細(xì)胞不可再生有關(guān)［6，27］。而在噪聲暴露早期，由于內(nèi)耳血流動(dòng)力學(xué)改變和血-迷路屏障的破壞而帶來(lái)的內(nèi)耳微環(huán)境的改變?nèi)绻軌蚣皶r(shí)得到糾正，則有可能逆轉(zhuǎn)噪聲對(duì)耳蝸感覺(jué)細(xì)胞的損傷，使噪聲暴露后形成的暫時(shí)性聽(tīng)閾閾移（temporary threshold shift，TTS）恢復(fù)。因此，通過(guò)保護(hù)血-迷路屏障的完整性來(lái)保持內(nèi)耳微環(huán)境穩(wěn)態(tài)、維持正常離子轉(zhuǎn)運(yùn)和必要的內(nèi)耳高K+環(huán)境，對(duì)于保護(hù)毛細(xì)胞功能、減少噪聲性聽(tīng)力損傷的程度具有重要意義。

隨著耳蝸組織學(xué)和病理生理學(xué)研究的深入，血-迷路屏障在耳蝸噪聲和炎性損傷中的作用正引起耳科學(xué)者越來(lái)越多的關(guān)注。對(duì)血-迷路屏障的進(jìn)一步研究將有助于進(jìn)一步明確噪聲致聽(tīng)覺(jué)損傷的病理生理機(jī)制，以便更有效地進(jìn)行聽(tīng)覺(jué)防護(hù)和噪聲性聽(tīng)力損失的治療。

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（2014-07-18收稿）

（本文編輯 雷培香）

10.3969／j.issn.1006-7299.2015.04.026

時(shí)間：2015-6-17 9：56

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A

1006-7299（2015）04-0427-04

* 國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（No.81170908）、國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（No.81470683）資助

1 解放軍總醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科（北京 100853）； 2 總政治部機(jī)關(guān)門(mén)診部

韓維舉（Email：hanweiju@aliyun.com）

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