預(yù)防性雙側(cè)輸卵管切除的研究進(jìn)展

陳翠瑩綜述，李志剛審校

0 引 言

卵巢癌是死亡率最高的婦科惡性腫瘤，雖然在手術(shù)和輔助治療方面已有很大進(jìn)步，但卵巢癌的預(yù)后改善甚微，5 年生存率約45%［1］。近年來(lái)，病理醫(yī)師及臨床醫(yī)師陸續(xù)提出了證據(jù)證明一些卵巢癌病變起源于輸卵管。Salvador 等［2］對(duì)卵巢癌的輸卵管起源的病理證據(jù)及可能機(jī)制進(jìn)行了綜述，“卵巢癌的輸卵管起源學(xué)說(shuō)”更受關(guān)注。相關(guān)研究已提示輸卵管是卵巢癌、尤其是高級(jí)別漿液性腺癌的重要來(lái)源［3］。因此，對(duì)絕經(jīng)前子宮良性病變女性行子宮切除術(shù)的同時(shí)切除雙側(cè)輸卵管這一旨在降低卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)的策略，稱(chēng)之為預(yù)防性輸卵管切除(prophylactic bilateral salpingectomy，PBS)，或者選擇性/機(jī)會(huì)性輸卵管切除。另外，有學(xué)者提出完成生育的女性需行絕育術(shù)時(shí)，可選擇雙側(cè)輸卵管切除取代結(jié)扎、電凝、輸卵管夾或環(huán)以及應(yīng)用化學(xué)物質(zhì)，也稱(chēng)為PBS［4］。文中主要對(duì)絕經(jīng)前因子宮良性病變需行全子宮切除術(shù)同時(shí)預(yù)防性切除雙側(cè)輸卵管的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 預(yù)防盆腔高級(jí)別漿液性癌

對(duì)于卵巢癌高危(BRCA1/2 突變陽(yáng)性)的女性，研究表明預(yù)防性切除雙附件可降低卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)［5］。Piek 等［5］對(duì)切除的輸卵管標(biāo)本進(jìn)行病理切片，發(fā)現(xiàn)輸卵管遠(yuǎn)端存在浸潤(rùn)前病變，表現(xiàn)為漿液性輸卵管上皮內(nèi)癌(serous tubal intraepithelial carcinoma，STIC)以及“p53 印記”(特征性的p53 突變)。目前已有部分國(guó)家和地區(qū)的婦科腫瘤專(zhuān)家提倡，PBS 可能降低卵巢癌、輸卵管癌及腹膜癌的發(fā)病率，對(duì)于因良性病變需行全子宮切除術(shù)的絕經(jīng)前女性，可行PBS［7-10］。

卵巢癌不是一種單一的疾病，其包括數(shù)種臨床和病理特點(diǎn)迥異的腫瘤類(lèi)型，其中惡性上皮癌約占90%。根據(jù)組織學(xué)、免疫組化和分子遺傳學(xué)分析，上皮性卵巢癌可分為5 種類(lèi)型:高級(jí)別漿液性癌(high-grade serous carcinomas，HGSC)占70%，內(nèi)膜樣癌(endometrioid carcinoma，EC)占10%，透明細(xì)胞癌(clear-cell carcinoma，CCC)占10%，黏液性癌(mucinous carcinoma，MC)占3%，低級(jí)別漿液性癌(low-grade serous carcinoma，LGSC)不足5%［11］。惡性生殖細(xì)胞腫瘤(無(wú)性細(xì)胞瘤，卵黃囊瘤，未成熟畸胎瘤)約占3%，惡性潛能的性索間質(zhì)腫瘤(主要是顆粒細(xì)胞瘤)約占1%～2%。原發(fā)性輸卵管癌和原發(fā)性腹膜癌較為罕見(jiàn)，與HGSC 的臨床及形態(tài)特點(diǎn)較多相似，且主要發(fā)生于BRCA1/2 遺傳變異的女性中。Piek 等［6］對(duì)接受預(yù)防性雙側(cè)卵巢輸卵管切除的BRCA1/2 遺傳變異的女性輸卵管標(biāo)本進(jìn)行病理檢查，發(fā)現(xiàn)來(lái)源于輸卵管遠(yuǎn)端的STIC。在無(wú)BRCA1/2 遺傳變異的女性的漿液性卵巢癌或腹膜癌可能同為輸卵管來(lái)源。Kindelberger 等［12］研究表明，無(wú)論是高危組還是散發(fā)組(無(wú)家族史)，＞50%的漿液性卵巢癌合并STIC。Carlson 等［13］研究發(fā)現(xiàn)，漿液性原發(fā)性腹膜癌女性中47%病例存在STIC。另外，漿液性卵巢癌的分子遺傳學(xué)研究也證明其輸卵管來(lái)源，Kuhn 等［14］在超過(guò)半數(shù)的研究對(duì)象的輸卵管組織中檢測(cè)到p53 基因的特征性突變(“p53 印記”)。p53 表達(dá)異常可能參與了卵巢癌的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程，與卵巢癌臨床病理因素及預(yù)后密切相關(guān)，可作為判斷卵巢癌預(yù)后的重要生物學(xué)指標(biāo)。上述研究都為盆腔漿液性腫瘤主要為輸卵管起源提供了證據(jù)。

絕大部分ECs 和CCCs 可能來(lái)源于子宮內(nèi)膜異位癥。輸卵管連接宮腔及腹腔，為精子及卵子結(jié)合場(chǎng)所以及運(yùn)送受精卵的通道，與此同時(shí)，也使來(lái)自子宮內(nèi)膜、宮頸、陰道以及輸卵管本身的細(xì)胞和組織到達(dá)盆腔及腹腔，輸卵管肌肉的收縮及其纖毛擺動(dòng)，使得上述物質(zhì)得以在子宮直腸窩及腹腔內(nèi)播散。因此，輸卵管在子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)的ECs 和CCCs中起著異位內(nèi)膜和炎癥因子播散的作用。

McAlpine 等［7］提出，在一般患者(處在卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)基線)中行PBS，可能降低卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)，并且在不久的將來(lái)改變上皮性癌的組織學(xué)分布。

2 預(yù)防輸卵管良性疾病

全子宮切除術(shù)后，保留的輸卵管便無(wú)法完成其生理功能。因此，在不影響卵巢激素分泌功能的情況下，全宮切除術(shù)保留輸卵管不具備生理學(xué)上的意義。婦科手術(shù)教科書(shū)上亦無(wú)合理的因素反對(duì)在全宮切除術(shù)的同時(shí)切除雙側(cè)輸卵管。

保留的輸卵管盲端反而增加了并發(fā)癥的發(fā)生率。有研究總結(jié)了單純?nèi)珜m切除術(shù)/絕育術(shù)后女性，其保留的輸卵管可能出現(xiàn)的病變?nèi)缦?①輸卵管漿液性上皮內(nèi)腫瘤(盆腔高級(jí)別漿液性癌的癌前病變);②原發(fā)性輸卵管癌;③輸卵管脫垂、扭轉(zhuǎn)及輸卵管妊娠(絕育術(shù)后);④輸卵管積水(可誤診為卵巢腫瘤、腸梗阻或盆腔靜脈擴(kuò)張);⑤慢性盆腔炎性疾病;⑥輸卵管炎、輸卵管積膿、輸卵管卵巢膿腫;⑦輸卵管良性腫瘤(莫爾加尼包蟲(chóng)囊腫，卵巢冠囊腫)［3］。Morse 等［15］研究發(fā)現(xiàn)，單純?nèi)珜m切除術(shù)/絕育術(shù)后，35.5%女性發(fā)生輸卵管積水，其中7.8%的女性需要再次手術(shù)。因此，對(duì)于因良性病變需行全宮切除術(shù)的女性，同時(shí)行雙側(cè)輸卵管切除可預(yù)防輸卵管的良性病變，并應(yīng)該廣泛推行。有研究將患有子宮良性病變的圍絕經(jīng)期女性術(shù)中同時(shí)切除雙側(cè)輸卵管者作為觀察組，單純行全子宮切除者作為對(duì)照組，隨訪12 個(gè)月，發(fā)現(xiàn)觀察組的盆腔包塊發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，因此認(rèn)為殘留的輸卵管是盆腔包裹性積液的重要誘發(fā)因素，子宮良性疾病行子宮切除術(shù)同時(shí)切除雙側(cè)輸卵管可顯著降低盆腔包塊的發(fā)生率［16］。

3 術(shù)中及圍手術(shù)期并發(fā)癥

全子宮切除術(shù)是婦科最常用的手術(shù)方式之一。雖然在全子宮切除術(shù)同時(shí)行PBS 可能降低盆腔良惡性疾病的風(fēng)險(xiǎn)。近年來(lái)國(guó)內(nèi)外在這方面的研究表明，PBS 并不增加手術(shù)中及圍手術(shù)期并發(fā)癥。McAlpine 等［7］一項(xiàng)樣本量為43931 的研究，倡議在地區(qū)推廣PBS，并對(duì)其實(shí)施情況、風(fēng)險(xiǎn)及并發(fā)癥進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果表明，在術(shù)中失血、手術(shù)時(shí)間、住院時(shí)間、再入院率及其他并發(fā)癥上，全子宮切除術(shù)加PBS組與單純?nèi)訉m切除術(shù)組的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Morelli 等［17］提出PBS 的“首先，不傷害(primum non nocere)”的觀點(diǎn)，以絕經(jīng)期的卵巢癌低風(fēng)險(xiǎn)女性為研究對(duì)象，這些女性均因良性子宮病變接受了腹腔鏡下全子宮切除術(shù)(total laparoscopic hysterectomy，TLH)，按是否同時(shí)行PBS 分為兩組，結(jié)果表明圍手術(shù)期并發(fā)癥與在TLH 時(shí)同時(shí)行PBS 并無(wú)相關(guān)性。為評(píng)估絕經(jīng)期女性行全子宮切除術(shù)同時(shí)行PBS 的利弊，Vorwergk 等［18］將這些女性按手術(shù)方式分為腹腔鏡輔助下陰式子宮切除加PBS 組與不加PBS 組，發(fā)現(xiàn)PBS 不提高并發(fā)癥率，并且降低因附件病變需要再次手術(shù)干預(yù)的概率。

綜合以上研究結(jié)論，PBS 作為降低盆腔良惡性疾病風(fēng)險(xiǎn)的策略，從手術(shù)方式來(lái)說(shuō)，并不提高手術(shù)及圍術(shù)期并發(fā)癥的發(fā)生率，其實(shí)施具有安全性。

4 對(duì)卵巢功能的影響

保護(hù)卵巢功能對(duì)于圍絕經(jīng)期女性預(yù)防骨質(zhì)疏松有著重要意義，這依賴(lài)完好的卵巢以及其內(nèi)分泌功能。手術(shù)性絕經(jīng)不僅使得女性性心理、認(rèn)知行為、心血管功能障礙的遠(yuǎn)期風(fēng)險(xiǎn)升高，還提高致死與非致死性冠心病的發(fā)病率［18-19］。單純行雙側(cè)輸卵管切除并保留卵巢在降低卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)可讓女性繼續(xù)獲益于卵巢的激素分泌。然而，因接受PBS 而降低的患卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)的大小仍是未知數(shù)。如果輸卵管切除術(shù)影響卵巢的血液供應(yīng)，可能導(dǎo)致接受PBS 的女性提早絕經(jīng)。對(duì)于卵巢癌低風(fēng)險(xiǎn)女性來(lái)說(shuō)，其患卵巢癌的終生風(fēng)險(xiǎn)為1.7%。因此，有學(xué)者提出，術(shù)后卵巢功能下降和/或手術(shù)引起提前絕經(jīng)的風(fēng)險(xiǎn)可能大于因卵巢癌發(fā)生率下降的獲益［20］。

最近國(guó)內(nèi)外有研究報(bào)道，主要為評(píng)估PBS 對(duì)卵巢血供及其功能的影響，所采取的觀察指標(biāo)包括血清標(biāo)志物，如抗苗勒氏管激素、卵泡刺激素、黃體生成素、雌二醇、孕酮以及超聲檢查卵巢體積、血流、卵泡數(shù)目等，以上項(xiàng)目為常用的評(píng)估卵巢功能的指標(biāo)，各自的應(yīng)用效果也有大量研究，在生殖技術(shù)、促排卵前及過(guò)程中評(píng)估卵巢功能方面應(yīng)用廣泛［20-24］。Findley 等［25］的小樣本、短期隨訪(3 ～6 個(gè)月)的研究表明，全子宮切除術(shù)同時(shí)行PBS 短期來(lái)說(shuō)對(duì)卵巢功能并無(wú)影響。至于對(duì)卵巢功能的長(zhǎng)期影響如何，因缺乏大樣本長(zhǎng)期隨訪資料，目前無(wú)明確結(jié)論。McAlpine 等［7］正在對(duì)其大樣本隊(duì)列進(jìn)行隨訪，評(píng)估PBS 對(duì)卵巢功能及激素水平的影響。Morelli 等［8］認(rèn)為，還需評(píng)估其絕經(jīng)癥狀，原因是激素水平是波動(dòng)的，而且并不與絕經(jīng)期癥狀或術(shù)后生活質(zhì)量完全吻合。

在評(píng)估PBS 的安全性時(shí)，還需考慮其對(duì)卵巢功能的影響。在與患者術(shù)前談話時(shí)，必須把行PBS 的獲益和風(fēng)險(xiǎn)告知患者，取得知情同意。因此，仍需要有大樣本的隊(duì)列研究對(duì)卵巢功能、腫瘤發(fā)病率、腫瘤相關(guān)死亡率以及全因死亡率進(jìn)行隨訪。

5 結(jié) 語(yǔ)

卵巢癌的死亡率占婦科腫瘤首位，主要原因在于其缺乏有效的早期診斷治療措施、對(duì)常規(guī)化療藥物的耐藥性和腹膜外轉(zhuǎn)移。近年來(lái)，卵巢癌的診斷及治療方面的研究也取得不錯(cuò)的進(jìn)展，如利用人附睪蛋白4 作為腫瘤標(biāo)志物來(lái)對(duì)卵巢良惡性腫瘤作出鑒別診斷［26］。在治療上，隨著卵巢癌相關(guān)抗原陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)，其特異性單克隆抗體-抗腫瘤藥物偶聯(lián)物成為卵巢癌治療的新手段，有些已經(jīng)顯示出一定的臨床療效，具有良好的應(yīng)用前景［27］。盡管對(duì)卵巢癌的研究歷經(jīng)數(shù)個(gè)世紀(jì)，目前仍無(wú)行之有效的卵巢癌篩查方法，特別是在低風(fēng)險(xiǎn)人群。與宮頸癌不同，目前尚缺乏無(wú)創(chuàng)手段來(lái)發(fā)現(xiàn)可治愈的卵巢癌前病變。在因良性病變有全子宮切除術(shù)指征的女性行手術(shù)時(shí)同時(shí)切除雙側(cè)輸卵管，這一簡(jiǎn)單操作并不需要額外的術(shù)前準(zhǔn)備、麻醉，亦不增加手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生率，有可能早期發(fā)現(xiàn)癌前病變，從而延遲患者生命。

綜上所述，絕經(jīng)前女性行全宮切除術(shù)同時(shí)行PBS 在理論上可預(yù)防輸卵管、卵巢及腹膜的良惡性病變，在預(yù)防盆腔高級(jí)別漿液性癌及輸卵管積液上其價(jià)值相對(duì)高，同時(shí)也有效避免輸卵管自身的良惡性病變。大部分研究都表明這一策略是安全的，并不提高術(shù)中及術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率。然而，其對(duì)卵巢功能的影響仍需進(jìn)一步研究，特別是長(zhǎng)期影響。需要大樣本、長(zhǎng)期隨訪的研究來(lái)明確其在降低卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)的效果、對(duì)卵巢功能的影響。在找到有效的篩查卵巢癌前病變之前，PBS 是值得推廣的策略，是安全和可行的。

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