老年癡呆癥發(fā)病機(jī)制及中西醫(yī)治療研究進(jìn)展

郭茜茜，郭爾楚，鐘振國

(廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西 南寧 530001)

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老年癡呆癥發(fā)病機(jī)制及中西醫(yī)治療研究進(jìn)展

郭茜茜，郭爾楚，鐘振國*

(廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西 南寧 530001)

老年癡呆癥是以智能衰退為主要表現(xiàn)的神經(jīng)退行性疾病。祖國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認(rèn)為老年癡呆癥病位在腦，與五臟相關(guān)，且與痰瘀阻竅關(guān)系密切。治法需辨證分型，常用補腎活血、化瘀益智相關(guān)復(fù)方對癥治療。西方醫(yī)學(xué)認(rèn)為本病最主要的病理變化為神經(jīng)元外部老年斑形成及神經(jīng)元內(nèi)部神經(jīng)纖維纏結(jié)，常用抑制β-淀粉樣蛋白沉積藥物，逆轉(zhuǎn)tau蛋白磷酸化，增強(qiáng)膽堿能神經(jīng)藥物等進(jìn)行治療。中西醫(yī)兩種醫(yī)學(xué)模式治療老年癡呆癥，各有優(yōu)勢，兩者結(jié)合可揚長避短，達(dá)到更好的療效。對相關(guān)治療研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

老年癡呆；中醫(yī)；西醫(yī)；病機(jī)；治療

現(xiàn)今中國逐漸步入老齡化社會。截止2010年第六次全國人口普查，60歲及以上人口所占比例為13.26%，其中65歲及以上人口占8.87%[1]。老年癡呆病是老年人精神殘疾的首要原因和主要死因。65歲人群發(fā)病率為1%～2%，85歲為35%[2]。預(yù)測2050年每85人中有1名AD患者[3]。老年癡呆病已然成為一個嚴(yán)重的社會問題，研究其發(fā)病機(jī)制及相關(guān)治療具有深刻的社會意義?，F(xiàn)從中西醫(yī)角度分別論述老年癡呆的病機(jī)以及相關(guān)治療。

1 傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)對老年癡呆的認(rèn)識

1.1 古人對老年癡呆病的認(rèn)識

古人對本病的認(rèn)識多散見于“白癡”“呆癡”“神呆”“呆病”等疾病的描述中，認(rèn)為其緩慢發(fā)生于人體衰老的過程中。《左傳》曰：“不慧，蓋世人所謂白癡?！贝藭r期的“白癡”是指有記憶、理解和認(rèn)知功能方面的缺陷，其所指的范圍廣狹義與現(xiàn)代心理學(xué)及醫(yī)學(xué)名詞“白癡”不相等[4]。

癡呆，作為中醫(yī)學(xué)名詞初見于漢代 《華佗神醫(yī)秘傳·華佗治癡呆神方》，認(rèn)為由情志刺激引起。明代張景岳在《景岳全書·癲狂癡呆》中首次提出“癡呆”病名，描述癥狀為：“言辭顛倒，舉動不經(jīng)，或多汗，或善愁，其證千奇百怪，無所不至，脈必或弦或數(shù)，或大或小，變異不常，但查其形體強(qiáng)壯，飲食不減，別無虛脫等證”?！鹅`樞·天年》[5]中指出：“六十歲，心氣始衰，故好臥，七十歲，脾氣虛，皮膚枯，八十歲，肺氣衰，魄離，故言善誤?！闭f明人體衰老，氣血被消耗，病理產(chǎn)物如痰、瘀等的產(chǎn)生，引起疾病發(fā)生。清·鮑相璈在《驗方新編·卷十二·解鉛粉毒》[6]記載：“婦人因打胎而服鉛粉，生子癡呆，身體多發(fā)瘡毒”， 顯示服鉛粉可致癡呆。

1.2 古代醫(yī)學(xué)對老年癡呆病病機(jī)的認(rèn)識

1.2.1 病位在腦，五臟相關(guān) 王清任在《醫(yī)林改錯》中提出了“靈機(jī)記性在于腦”的觀點，說：“小兒無記性者，髓海未滿；高年無記性者，髓海漸空”，首次將本病歸于腦的功能障礙[7]。“精氣神”學(xué)說中說道，精是物質(zhì)基礎(chǔ), 精生髓, 通于腦。腦即為髓海。《靈樞海論》：“腦為髓海，髓海不足，則腦轉(zhuǎn)耳鳴。脛酸眩冒，目無所見，懈怠安臥?！闭f明老年癡呆與腦失所養(yǎng)關(guān)系密切。

腦與臟腑緊密相關(guān)，臟腑在病變的情況下,多影響腦的功能。老年人腎氣虛衰，繼而髓海不足，腦髓空虛而使腦萎縮、功能減退。李時珍曾說過“腎精衰敗，則腦髓不通，精神思維活動失敏捷”，說明了腎與腦的功能關(guān)系密切[8]?！端貑枴ち?jié)臟象論》說:“腎者主蟄，封藏之本，精之處也”[9]，《靈樞·經(jīng)脈篇》:“人始生，先成精，精成而腦髓生……人之精與志，皆藏于腎”[10]，這都說明老年人腎精不足，髓不充腦，髓?？仗?，靈機(jī)記憶丟失，發(fā)生癡呆。脾主運化水濕，能夠調(diào)節(jié)人體水液代謝，其位于中焦，為人體氣機(jī)升降的樞紐。脾虛，痰濕內(nèi)盛，清陽不升，濁陰不降，上犯于腦，蒙蔽清竅上擾神明?！端貑枴り庩枒?yīng)象大論》曰:“脾在志為思”，又有《素問·宣明五氣篇》曰:“脾藏意”，都說明了脾與人的記憶、思慮、情志活動密切相關(guān)。肝主疏泄，若肝郁不疏，久郁不解，火化傷陰，氣滯血瘀阻竅，則腦失所養(yǎng)[11]。而且《素問·宣明五氣篇》記載:“肝藏魂”，說明了肝與精神活動的密切關(guān)系。肺主治節(jié),通調(diào)水道。肺氣不足或肅降失常,則水道通調(diào)不利,津液成痰；痰生阻氣血運行，繼而生瘀，阻滯腦絡(luò)，癡呆發(fā)生。

1.2.2 痰瘀阻竅 機(jī)體血瘀、痰濁等病理產(chǎn)物堆積，易致蒙蔽清竅。血脈通利，血液上行于大腦，才能發(fā)揮其充腦養(yǎng)神功效?！鹅`樞·平人絕谷》中記載：“血脈和利，精神乃居”[12]。血與精神狀態(tài)有極大的關(guān)系。亦有陳士鐸《辨證錄·呆病門》：“痰積于胸中,盤踞于心外,使神明不清而成呆病矣?！北砻魈禎崤c神明受損關(guān)系密切。有觀點認(rèn)為，痰濁與瘀血為同源異物,既是病理產(chǎn)物又是致病因素,互相依存,互為所用。痰濁隨氣血而動,無處不到,循環(huán)于臟腑經(jīng)脈之間,日久則痰瘀互結(jié),閉阻脈絡(luò)。

2 西方醫(yī)學(xué)對老年癡呆的認(rèn)識

1907 年Alzheimer首先報道了早老性癡呆的病理變化，認(rèn)為其最具特點的病理改變是神經(jīng)元外部形成的老年斑和神經(jīng)元內(nèi)部形成的細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)纖維纏結(jié)。本病以腦萎縮、神經(jīng)元和神經(jīng)突觸丟失、腦神經(jīng)斑塊沉積和含有 tau 蛋白的神經(jīng)纖維纏結(jié)為主要特征[13]。一般將老年癡呆病分為早中晚期。松川秀夫等[14]參考相關(guān)分類方法，將病期概括如下，早期：發(fā)病、進(jìn)展緩慢，許多病人的記憶障礙從輕度認(rèn)知功能障礙開始；中期：理解力和判斷力下降，言語障礙，失行，失認(rèn)，多動，徘徊等；末期：智力低下，無言，無動，攣縮，臥床不起，最終表現(xiàn)為喪失全部精神活動的脫髓鞘證候群狀態(tài)?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)對老年癡呆病機(jī)的認(rèn)識主要有以下幾點。

2.1 β-淀粉樣蛋白沉積

β-淀粉樣蛋白是老年癡呆病理性產(chǎn)物老年斑的重要組成成分。1984年，首次從老年癡呆病人腦膜血管壁中純化并測得了β-淀粉樣蛋白的氨基酸順列，其基本結(jié)構(gòu)中均含 40 或 42個氨基酸多肽[15]。同時β-淀粉樣蛋白與患者的腦中炎癥反應(yīng)、自由基的生成、脂質(zhì)過氧化及細(xì)胞凋亡有關(guān)，繼而加重疾病的發(fā)生。

2.2 神經(jīng)纖維纏結(jié)

神經(jīng)纖維纏結(jié)的形成主要與 tau蛋白異常過度磷酸化并形成雙股螺旋絲有關(guān)[16]。異常過度磷酸化的tau蛋白聚集在神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)，使機(jī)體對β-淀粉樣蛋白的毒性愈發(fā)敏感[17]。白細(xì)胞介素-1、腫瘤壞死因子-α、抗體、凝血酶、脫脂轉(zhuǎn)化酶等許多因素都可通過信號傳導(dǎo)，引發(fā)tau蛋白過度磷酸化。在tau蛋白導(dǎo)致腦神經(jīng)細(xì)胞死亡的同時，游離tau蛋白濃度升高，更有利于進(jìn)一步聚集成螺旋體[18]。

2.3 氧化應(yīng)激損傷

自由基氧化應(yīng)激損傷包括蛋白質(zhì)、DNA、脂質(zhì)、糖類等幾乎所有生物分子。研究發(fā)現(xiàn)老年癡呆患者存在較高水平的DNA和RNA氧化損傷，脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，蛋白質(zhì)氧化修飾及其它氧化應(yīng)激損傷。

2.4 遺傳因素

老年癡呆患者按發(fā)病時間分為原發(fā)型和遲發(fā)型，其皆受遺傳因素的影響[19]。該病具有家庭聚集性，患者有陽性家族病史。老年癡呆患者的直系親屬有極大的患病可能，為一般人的4.3倍[20]。目前已知淀粉樣前體蛋白基因(APP)、載脂蛋白E(ApoE)、早老素(PS)為主要致病基因。

2.5 鋁中毒、腦外傷及其他

流行病學(xué)研究顯示，飲水鋁含量與癡呆死亡率顯著正相關(guān)。形態(tài)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)：老年癡呆患者腦組織中鋁濃度較高，鋁可致老年斑和神經(jīng)纖維纏結(jié)的形成[21]。腦外傷、腦腫瘤及梅毒螺旋體侵犯大腦等軀體疾病也可導(dǎo)致癡呆。雌激素水平減低也與發(fā)病相關(guān)，可能是影響了機(jī)體對糖皮質(zhì)激素的反應(yīng)。

3 相關(guān)治療

3.1 中醫(yī)治療

3.1.1 辨證分型治療 中醫(yī)對老年癡呆病具體病證具體分析，治療也需要辨證分型。徐亞萍等[22]以調(diào)五臟在臨床上治療老年癡呆病癥，治療后療效顯著，癥狀好轉(zhuǎn)，精神清楚。其以益氣活血法治療心虛血瘀，方用人參、黨參、黃芪、百合、蓮子等；補肺調(diào)氣法治療肺虛氣痹，方用石菖蒲、貝母、知母、炒瓜蔞皮、南沙參等；健脾化濁法治療中虛濕蒙，方用六君子湯加菖蒲、琥珀、郁金等；養(yǎng)肝清上法治療肝虛陽亢，方用白芍、枸杞、桑葚子、女貞子、北沙參等；補腎填精法治療腎虧腦虛，方用血肉有情之品加以黑芝麻、杜仲、五味子、桑葚子、熟地黃等。李根龍[23]對該院120例住院老年癡呆患者進(jìn)行辨證分型中藥湯藥治療。其具體治法：心火亢盛者選黃連解毒湯或瀉心湯加減；肝陽上亢者選鎮(zhèn)肝熄風(fēng)湯或天麻鉤藤飲加減；瘀血阻竅者選桃紅四物湯或通竅活血湯加減；痰濁阻竅者選滌痰湯和指迷湯加減；脾腎兩虛者選還少丹和金匱腎氣丸加減。治療總有效率達(dá)97.50%，治療效果顯著。傅陸等[24]將老年癡呆病分為六種證型，認(rèn)為髓海不足者宜補腎益髓；肝腎陰虧者宜補益肝腎、滋陰養(yǎng)血；脾腎陽虛者宜補益脾腎、醒腦開竅；心肝火盛者宜清熱瀉火、安神定志；痰濁阻竅者宜健脾化濕、豁痰開竅；氣滯血瘀者宜理氣活血、逐察通竅。在臨床實踐病案治療后，患者生活可自理,能進(jìn)行正?；顒?，辨證療效顯著。張本夫等[25]根據(jù)多年的臨床實踐對老年癡呆病分四種證型：即髓海不足以填補腎精、益髓榮腦為治，補腎益髓湯為代表方；氣血不足以補益心脾為治，生脈散、歸脾湯為代表方；痊阻腦絡(luò)以活血化疲、開竅醒腦為治，通竅活血湯為代表方；瘀阻清竅以健脾化痰、豁痰開竅為治，洗心湯為代表方。

3.1.2 中藥提取物治療 石杉堿甲[26]是從中藥石杉中分離出來的石杉生物堿，能高度選擇性抑制腦內(nèi)乙酰膽堿酯酶，增強(qiáng)腦內(nèi)膽堿能神經(jīng)元。通過抑制腦中膽堿酯酶的活性，減少乙酰膽堿的分解，提高乙酰膽堿含量，改善記憶腦區(qū)的神經(jīng)傳遞功能，繼而改善老年人的記憶。加蘭他敏[27]是從石蒜植物中提取的雪花蓮胺堿，對神經(jīng)原性乙酰膽堿有高度的選擇特異性，臨床上常應(yīng)用于治療輕、中度老年癡呆。人參皂苷[27]能提高乙酰膽堿含量，使膽堿能M受體增加，增加核酸和蛋白質(zhì)的合成；減少一氧化氮產(chǎn)生，抗自由基損傷；保護(hù)神經(jīng)元，增加突觸體對遞質(zhì)的攝取，抑制乙酰膽堿酯酶；提高免疫功能，改善腦的智能，增強(qiáng)學(xué)習(xí)記憶，延長壽命。姜黃素[28]、白藜蘆醇[29]、蛇床子素、鼠尾草油、黨參總堿等相關(guān)提取物治療老年癡呆均療效良好。

3.1.3 針灸推拿藥膳等其他療法 針灸治療：朱昱悅[30]選用溫針灸法治療老年癡呆，根據(jù)《臨床癡呆評定表(CDR)》[31]以及《老年癡呆的診斷、辨證分型及療效評定標(biāo)準(zhǔn)(討論稿)》[32]分析治療40例老年性癡呆患者，結(jié)果顯示溫灸法的總有效率為 95.0%，對老年癡呆療效良好。賈成文等[33]對癡呆大鼠進(jìn)行針灸治療，發(fā)現(xiàn)大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力得到改善，顯著提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)5-羥色胺、腎上腺素、多巴胺的含量。

推拿復(fù)合治療：黎其才等[34]用中藥加推拿法治療117例老年癡呆患者，總有效率達(dá)到75.2%，該療法可明顯改善患者癡呆等臨床癥狀，減少發(fā)作次數(shù)。

食療及其他：趙四貝[35]認(rèn)為可選擇枸杞、鹿膠、山藥、黃芪、龜膠、蓮子、胡麻仁、紫菜、核桃、大棗、魚頭等藥食同源物進(jìn)行食療。還可多喝人參蓮肉湯、魚頭湯、豬髓羹等補腦湯。

3.2 西醫(yī)治療

3.2.1 抑制β-淀粉樣蛋白沉積 β-淀粉樣蛋白異常分泌和產(chǎn)生過多，繼而導(dǎo)致老年斑的形成，是老年癡呆發(fā)病的核心環(huán)節(jié)，減少β-淀粉樣蛋白的形成，抑制其沉積，是預(yù)防和治療老年癡呆的根本途徑。通過抗氧化、自由基清除劑等，有利于抑制老年斑的形成。例如褪黑素紅景天自由基清除劑,動物實驗證實其能明顯減輕由β-淀粉樣蛋白所誘導(dǎo)的腦內(nèi)神經(jīng)元丟失及凋亡[36]。β-淀粉樣蛋白是由其前體蛋白APP在異常位點斷裂形成的。提高成熟APP的分泌,也是治療阿爾茨海默病的重要手段。氯喹、雌激素可提高APP正常分泌的作用[37-39]。還有其他糖皮質(zhì)激素、非甾體抗炎制劑等也能阻止老年斑的形成：如強(qiáng)的松，阿司匹林，卡維地洛。

3.2.2 抑制神經(jīng)纖維纏結(jié) 研究表明，某些老年癡呆病人腦內(nèi)并無成熟的老年斑，而僅發(fā)現(xiàn)有彌散斑[40]。事實表明臨床認(rèn)知能力的下降與神經(jīng)纖維纏繞的嚴(yán)重程度有很高的相關(guān)性。神經(jīng)纖維纏繞與tau蛋白的過度磷酸化關(guān)系密切，可考慮在體外試驗中逆轉(zhuǎn)tau蛋白的異常磷酸化以及阻斷螺旋絲的形成。

3.2.3 增加膽堿能神經(jīng)功能 膽堿能系統(tǒng)與人的學(xué)習(xí)、記憶功能密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默病人的腦膽堿能系統(tǒng)受到了損害，突觸部位乙酰膽堿含量下降，從而對病人的學(xué)習(xí)記憶能力產(chǎn)生影響。可選擇補充腦膽堿能前體物質(zhì)(膽堿，卵磷脂等)；膽堿酯酶抑制劑(石杉堿甲，他克林)；M受體激動劑(占諾美林，匹魯卡品)[41]。

3.2.4 興奮神經(jīng)遞質(zhì)類藥物 許多研究發(fā)現(xiàn)老年性癡呆與去甲腎上腺素、多巴胺、5-羥色胺等神經(jīng)遞質(zhì)的水平關(guān)系密切。神經(jīng)遞質(zhì)水平越低，患者的認(rèn)知障礙及癡呆癥狀越明顯。可選用一些調(diào)節(jié)興奮氨基酸的藥物，相應(yīng)提高患者腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)水平。

3.2.5 其他藥物治療 一些腦神經(jīng)營養(yǎng)物，如：鈣通道拮抗劑、細(xì)胞膜穩(wěn)定劑、神經(jīng)營養(yǎng)因子、腦蛋白水解物、γ-氨基丁酸受體激動劑等[42]代表藥物分別為：尼莫地平[43]、胞二磷膽堿[44]、鼠神經(jīng)生長因子[45]、腦活素[46]、 吡拉西坦[47]。還有雌激素、早老性癡呆癥防治疫苗、抗抑郁藥等藥物也有療效。

3.3 營造良好的治療環(huán)境[48]

營造一個安全、舒適、輕松愉快的治療壞境,給予病人安全感,及時進(jìn)行心理疏導(dǎo),與患者增加交流，盡量滿足其各種要求，使病人心理上得到充實。注意病人安全，加強(qiáng)用腦再學(xué)習(xí)的能力，預(yù)防褥瘡等。

4 結(jié)語

中西醫(yī)有其各自的優(yōu)勢所在，如中醫(yī)科從整體觀念出發(fā)，辨證治療，手段多樣，副作用小，安全性高；西醫(yī)在診斷標(biāo)準(zhǔn)量化以及分析病因病理和藥物作用機(jī)制上有優(yōu)勢，前瞻性研究較多，成果重復(fù)性好。但也有其各自的劣勢，中醫(yī)診斷、辨證分型以及相關(guān)的療效評價標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，與現(xiàn)代科學(xué)聯(lián)系不夠，實驗操作技術(shù)落后；西醫(yī)治療常出現(xiàn)錐體外系癥狀、遲發(fā)型運動障礙、納差等較多不良反應(yīng)。故將中西醫(yī)治法相結(jié)合，揚長避短，對老年癡呆的治療研究將意義深遠(yuǎn)。

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(責(zé)任編輯：魏 曉)

Mechanism of Traditional Chinese and Western Medicine Research and Treatment of Senile Dementia

Guo Xixi，Guo Erchu，Zhong Zhenguo*

(Guangxi University of TCM,Nanning 530001,China)

As the old, senile dementia is the primary factor in mental illness and the main cause of death.It is of great importance to study its mechanism and treatment.However, traditional Chinese medicine and western medicine differs.The traditional Chinese medicine thinks that the main reason of the disease locates the brain, related with the five internal organs,and closely related with phlegm and blood stasis.Traditional treatment :different types have different methods. The common treatments are nourishing kidney,promoting blood circulation and removing blood stasis .In the opinion of Western medicine, the main pathological changes are the neurons external senile plaque formation and internal nerve fiber tangles.Western treatment: the usual measures are inhibiting β-amyloid accumulation, reversing the tau protein phosphorylation, enhancing cholinergic nerve and so on. Clinical results showed that it would have a better therapeutic effect to combine traditional Chinese with western medicine.

Senile Dementia; Traditional Chinese Medicine; Western Medicine; Mechanism; Treatment

2015-03-02

廣西科學(xué)研究與技術(shù)開發(fā)計劃項目(桂科攻1347003-1)

郭茜茜(1991-),女，廣西中醫(yī)藥大學(xué)碩士研究生,研究方向為中藥藥效篩選與中藥新藥研發(fā)。

鐘振國(1956-)，男，廣西中醫(yī)藥大學(xué)教授，博士生導(dǎo)師，研究方向為中藥藥效篩選與中藥新藥研發(fā)。

R277.7

A

1673-2197(2015)13-0041-04

10.11954/ytctyy.201513016