穿心蓮內(nèi)酯衍生物構(gòu)效關(guān)系的理論研究

田 陽, 劉愛玲， 蘇敬雷， 徐 順, 戴桂馥, 徐海偉

(1.鄭州大學 化學與分子工程學院 河南 鄭州 450001； 2.鄭州大學 教務處 河南 鄭州450001；3.鄭州大學 生命科學學院 河南 鄭州 450001； 4.鄭州大學 藥學院 河南 鄭州 450001)

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穿心蓮內(nèi)酯衍生物構(gòu)效關(guān)系的理論研究

田 陽1, 劉愛玲2， 蘇敬雷1， 徐 順1, 戴桂馥3, 徐海偉4

(1.鄭州大學 化學與分子工程學院 河南 鄭州 450001； 2.鄭州大學 教務處 河南 鄭州450001；3.鄭州大學 生命科學學院 河南 鄭州 450001； 4.鄭州大學 藥學院 河南 鄭州 450001)

選取已測活性的17個穿心蓮內(nèi)酯衍生物，利用高斯軟件計算得到其結(jié)構(gòu)參數(shù)，通過主成分分析篩選出主要影響參數(shù)，進一步利用BP神經(jīng)網(wǎng)絡對建立的活性評價模型進行驗證.建立了穿心蓮內(nèi)酯衍生物的構(gòu)效關(guān)系，為進一步開發(fā)具有更高活性的穿心蓮內(nèi)酯類藥物提供理論依據(jù).

穿心蓮內(nèi)酯; 構(gòu)效關(guān)系; 主成分分析; BP神經(jīng)網(wǎng)絡

0 引言

穿心蓮內(nèi)酯是爵床科植物穿心蓮中提取得到的二萜內(nèi)酯類化合物.現(xiàn)代藥理研究表明，穿心蓮內(nèi)酯及其衍生物具有消炎抗菌、抗病毒感染、抗腫瘤、抗心血管疾病、免疫刺激等功能，被譽為天然抗生素藥物[1].因其資源廣泛，在動物體內(nèi)吸收快、藥效長、生物利用度高，且無明顯的毒副作用，故具有較高的臨床藥用價值[2].根據(jù)現(xiàn)有的一些穿心蓮內(nèi)酯類衍生物具有抑制α-葡萄糖苷酶的活性，合成出一系列新的穿心蓮內(nèi)酯衍生物(見表1)，經(jīng)過對α-葡萄糖苷酶的活性測試，發(fā)現(xiàn)這些穿心蓮內(nèi)酯衍生物的一部分對α-葡萄糖苷酶具有明顯的抑制作用[3-4].

研究傳統(tǒng)中藥的活性成分和構(gòu)效關(guān)系是開發(fā)擁有自主知識產(chǎn)權(quán)創(chuàng)新藥物的一條重要途徑[5].本文通過嘗試建立穿心蓮內(nèi)酯類衍生物的構(gòu)效關(guān)系，對未知活性的其他穿心蓮內(nèi)酯類衍生物的活性進行預測，為開發(fā)具有更高活性的穿心蓮內(nèi)酯類藥物提供理論依據(jù).

1 主成分分析

主成分分析是利用數(shù)學上一種降維的思維方式.在對眾多的變量或指標信息進行研究時，找出其中盡量少的幾個綜合變量來取代它，并且這幾個綜合變量能在盡量使信息少損失的情況下來代表原來的眾多變量，且這幾個綜合變量之間彼此互不相關(guān)，這種將對多個變量的研究轉(zhuǎn)化為對少數(shù)幾個互不相關(guān)的綜合變量的多元統(tǒng)計學方法叫主成分分析.這種方法可以使原來研究起來復雜且眾多的指標簡化為對少數(shù)主成分的研究，使研究變的簡單，提高了分析效率[6].

對穿心蓮內(nèi)酯類衍生物結(jié)構(gòu)參數(shù)的主成分分析是在SPSS 19.0統(tǒng)計軟件中進行的.目的是要找出對穿心蓮內(nèi)酯活性起主要影響作用的分子結(jié)構(gòu)參數(shù).參考相關(guān)文獻依次選取最高占據(jù)軌道能量與最低空軌道能量之差；在穿心蓮內(nèi)酯的基本結(jié)構(gòu)上選取了：B環(huán)電荷Qb, C環(huán)電荷Qc，17位碳原子電荷，五元內(nèi)酯環(huán)內(nèi)氧電荷和環(huán)上雙鍵上氧原子電荷，8-17原子核間距L1,12-13原子核間距L2，11-12原子核間距L3，以及分子極化率和偶極矩共11個結(jié)構(gòu)參數(shù).

表1 17個穿心蓮內(nèi)酯衍生物中具體的取代基結(jié)構(gòu)Tab.1 The specific substituent structures of 17 andrographolide derivatives

利用高斯軟件(Gaussian 09)，在密度泛函理論(DFT)基礎(chǔ)上和B3LYP/6-31G(d, p)水平下分別將17個穿心蓮內(nèi)酯類衍生物分子進行結(jié)構(gòu)優(yōu)化，在確定得到的構(gòu)型為其最優(yōu)構(gòu)形后，分別對各個化合物的振動頻率進行了計算，確定不存在虛頻，得到分子的穩(wěn)定結(jié)構(gòu)，然后計算得到了穿心蓮內(nèi)酯類衍生物的上述11個結(jié)構(gòu)參數(shù).

將得到的參數(shù)輸入SPSS軟件，由于計算得到的分子結(jié)構(gòu)參數(shù)的量綱并不一定相同，為了消除這些影響，使所有的數(shù)據(jù)處于同一標準下, 首先需要對數(shù)據(jù)進行標準化處理. 將11個變量標準化后分別標記為V1，V2，…，V11.接下來進行主成分分析得到累積方差貢獻率，列在表2中.

從表2中可以看出前3項的方差累積貢獻率為87.047%，可以較為全面地反映數(shù)據(jù)信息，故提取前3個主成分.這3個主成分與11個標準化變量的關(guān)系為：

F1=-0.201 4V1+0.997 3V2+0.993 2V3-1.604 3V4-1.923 8V5-1.877 9V6+

1.518 3V7+1.820 3V8-1.836 3V9+2.048 4V10+1.960 1V11，

F2=0.537 2V1+1.448 5V2-0.024 9V3-0.161 8V4-0.290 1V5+0.629 2V6+

1.184 9V7-0.742 8V8-0.760 7V9-0.139 8V10-0.174 7V11，

F3=-0.208 9V1-0.084 8V2-0.896 5V3-0.181 5V4-0.074 6V5+0.329 3V6-

0.199 7V7-0.404 5V8-0.355 4V9+0.350 9V10-0.261 7V11.

在Fn的主成分表達式中，變量Vn的系數(shù)大小反映了各個參數(shù)與Fn之間關(guān)系的密切程度.

取前3個主成分對穿心蓮內(nèi)酯類衍生物的活性進行分析評價.函數(shù)為

F=0.521 2F1+0.237 1F2+0.112 2F3，

其中F1，F(xiàn)2，F(xiàn)3前邊的系數(shù)為對應的主成分方差貢獻率，根據(jù)分子的結(jié)構(gòu)參數(shù)可求出各主成分的值，就可計算出分子的綜合得分，綜合得分的大小可體現(xiàn)該分子活性的高低[7].

通過分析相關(guān)系數(shù)矩陣，發(fā)現(xiàn)其中第1主成分主要受前線軌道能量差、分子極化率和偶極距的影響，第2主成分主要受Qb影響, 第3主成分受Qc影響.綜上，通過主成分分析對穿心蓮內(nèi)酯類衍生物分子的11個結(jié)構(gòu)參數(shù)進行篩選，選取了影響因素較大的5個結(jié)構(gòu)參數(shù)，分別是前線軌道能量差、 分子極化率、 偶極距、B

表2 累積方差貢獻率表Tab.2 The cumulative variance contribution rate table

環(huán)電荷和C環(huán)電荷.利用篩選出的3個主成分里的5個參數(shù)代替初始的11個結(jié)構(gòu)參數(shù)來進行穿心蓮內(nèi)酯衍生物分子活性的預測，簡化了計算的復雜程度，減少了接下來神經(jīng)網(wǎng)絡的數(shù)據(jù)輸入，提供了簡便的研究分子活性的方法.

2 BP神經(jīng)網(wǎng)絡模型

BP神經(jīng)網(wǎng)絡是多層前饋網(wǎng)絡的反向傳播算法的簡稱，也是眾多人工神經(jīng)網(wǎng)絡算法中較成熟的一種.該算法由于其完整而又簡明，因此近年來被人們廣泛應用.

在使用BP神經(jīng)網(wǎng)絡模型進行模擬計算時，Hecht-Nielsen通過數(shù)學定理證明當節(jié)點具有不同的閾值時，任意一個閉區(qū)間的連續(xù)函數(shù)都是能夠用一個隱含層的網(wǎng)絡來不斷趨近的[8]，因而對于選定的3層的BP神經(jīng)網(wǎng)絡能夠完成任意的N維到M維的映射.

神經(jīng)網(wǎng)絡中隱含層的確定對于神經(jīng)網(wǎng)絡影響是比較大的，如果隱含層選定的節(jié)點數(shù)較少，則會導致神經(jīng)網(wǎng)絡對信息的獲取能力不足，而使得網(wǎng)絡訓練陷入局部極限值，有可能使訓練失敗.反之，如果節(jié)點設(shè)置較多，就會出現(xiàn)數(shù)據(jù)分析過度吻合的情況，而且會使神經(jīng)網(wǎng)絡訓練時間變長，且結(jié)果也不一定會最佳[9].

BP神經(jīng)網(wǎng)絡首先需要編寫神經(jīng)網(wǎng)絡模型的預算命令，通過不斷試驗計算，確定其神經(jīng)網(wǎng)絡的各個參數(shù)，然后對穿心蓮內(nèi)酯衍生物活性進行神經(jīng)網(wǎng)絡模型的預測.

圖2 3層BP神經(jīng)網(wǎng)絡結(jié)構(gòu)

在matlab(2012a)中將通過主成分分析簡化后的結(jié)構(gòu)參數(shù)作為輸入數(shù)據(jù)，采用一個3層神經(jīng)網(wǎng)絡結(jié)構(gòu)(如圖2)來編寫B(tài)P神經(jīng)網(wǎng)絡代碼.第1層為輸入層，對應于17個穿心蓮內(nèi)酯類衍生物的結(jié)構(gòu)參數(shù)；中間層為隱含層，為了獲得最佳的網(wǎng)絡結(jié)構(gòu)，隱含層神經(jīng)元個數(shù)分別取5～10個，當隱含層神經(jīng)元為6時，網(wǎng)絡的性能最好；第3層為輸出層，每一個分子對應的活性數(shù)據(jù)作為輸出，故神經(jīng)元個數(shù)為1.這樣通過不斷試驗嘗試，最終確定神經(jīng)網(wǎng)絡每層的參數(shù)：輸入層、隱含層、輸出層的神經(jīng)元個數(shù)分別設(shè)置為17,6,1.然后采用“交叉檢驗方法”(leave-one-out)分別對17個穿心蓮內(nèi)酯類衍生物分子的活性進行驗證.即每次從17個穿心蓮內(nèi)酯衍生物中選取出一個作為未知樣本，剩下的樣本作為神經(jīng)網(wǎng)絡的訓練集，這樣就能預報出所有化合物的活性數(shù)據(jù)[10]，得到相應的預測結(jié)果如表3.

表3 BP神經(jīng)網(wǎng)絡預測結(jié)果對比Tab.3 Comparison of BP neural network prediction results

注：PRESS為各項誤差的平方和

通過反復測試隱含層節(jié)點數(shù)和影響網(wǎng)絡收斂速度的各技術(shù)參數(shù)，從而有效改進BP神經(jīng)網(wǎng)絡.在每個數(shù)值的均方根誤差都低于0.1時，訓練集學習性能已經(jīng)可以滿足要求，在此基礎(chǔ)上最終得到誤差的平方和PRESS為0.063.PRESS的值越小，說明預測值與實驗值之間的誤差越小，模型的預測能力越強[11].這表明可以利用訓練好的BP神經(jīng)網(wǎng)絡構(gòu)建一個模型，從而實現(xiàn)對活性的驗證.

3 結(jié)論

選取已測活性數(shù)據(jù)的17個穿心蓮內(nèi)酯類衍生物分子，利用高斯軟件計算得到其結(jié)構(gòu)參數(shù)，通過主成分分析篩選出主要影響參數(shù)，利用簡化后的參數(shù)信息創(chuàng)建一個3層的BP神經(jīng)網(wǎng)絡對活性進行驗證.通過建立的構(gòu)效關(guān)系，可實現(xiàn)對未知活性的其他穿心蓮內(nèi)酯類化合物的活性預測，為進一步開發(fā)具有更高活性的穿心蓮內(nèi)酯類藥物提供理論依據(jù).

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QSAR Modeling of Andrographolide Derivatives

TIAN Yang1, LIU Ai-ling2，SU Jing-lei1, XU Shun1, DAI Gui-fu3, XU Hai-wei4

(1.CollegeofChemistryandMolecularEngineering,ZhengzhouUniversity,Zhengzhou450001,China; 2.OfficeofAcademicAffairs,ZhengzhouUniversity,Zhengzhou450001,China; 3.SchoolofLifeScience,ZhengzhouUniversity,Zhengzhou450001,China; 4.SchoolofPharmacy,ZhengzhouUniversity,Zhengzhou450001,China)

The confirmed activity data of 17 andrographolide derivatives were selected. Structural parameters were calculated by Gaussian software. According to the principal component analysis, the main parameters were chosen. Then the proposed activity evaluation model was verified through a BP neural network. This QSAR modeling provided the theoretical basis for better andrographolide drugs synthesis.

andrographolide; QSAR; principal component analysis; BP neural network

2014-07-27

國家自然科學基金資助項目，編號J1210060.

田陽(1990-)，女，河南新鄉(xiāng)人，碩士研究生，主要從事藥物分子設(shè)計及構(gòu)效關(guān)系研究；通訊作者：徐順(1962-)，男，河南開封人，博士，教授，主要從事天然產(chǎn)物和藥物分子設(shè)計研究，E-mail：shxuzz@zzu.edu.cn.

O6.04

A

1671-6841(2015)01-0103-04

10.3969/j.issn.1671-6841.2015.01.022