西格列汀聯(lián)合地特胰島素應(yīng)用于二甲雙胍控制不佳的2型糖尿病患者的臨床療效及安全性

李園園王旭光孫鳳娟

1.濟(jì)南大學(xué)山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院，山東濟(jì)南 250062；2.山東醫(yī)學(xué)科學(xué)院附屬濟(jì)寧市第一人民醫(yī)院，山東濟(jì)寧272000

西格列汀聯(lián)合地特胰島素應(yīng)用于二甲雙胍控制不佳的2型糖尿病患者的臨床療效及安全性

李園園1王旭光2孫鳳娟2

1.濟(jì)南大學(xué)山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院，山東濟(jì)南 250062；2.山東醫(yī)學(xué)科學(xué)院附屬濟(jì)寧市第一人民醫(yī)院，山東濟(jì)寧272000

目的 觀察應(yīng)用二甲雙胍(MET)血糖控制不佳的2型糖尿病患者加用西格列汀(SITA)和地特胰島素(IDet)降糖的有效性及安全性。方法 在一個20周開放、隨機(jī)、平行研究中，服用二甲雙胍+磺脲類(SU)的2型糖尿病患者被隨機(jī)平分到兩組，實驗組為：IDet+SITA+MET(停用SU)，對照組為SITA+MET+SU。觀察項目為：糖化血紅蛋白、空腹血糖、9點自測血糖、體重、體重指數(shù)、腰圍、血脂、血壓的變化。記錄不良事件及低血糖。結(jié)果 實驗組在糖化血紅蛋白(HbA1c)、空腹血糖(FPG)、和9點自測血糖(SMPG)明顯低于對照組。在實驗組中，HbA1c降低1.44% ，在對照組中降低 0.89% ，(P <0.001)。在實驗組中，空腹血糖降低3.7 mmol/L(66.3 mg/dL)，在對照組中降低1.2 mmol/L (22.2 mg/dL), (P <0.001)。在體重和體重指數(shù)中降低無明顯差異。兩組嚴(yán)重低血糖發(fā)生率非常低。結(jié)論 地特胰島素聯(lián)合西格列汀及二甲雙胍可以更好的控制血糖，同時低血糖發(fā)生率較低，同時無明顯增加體重。

2型糖尿病;地特胰島素;西格列汀;二甲雙胍;磺酰脲類

從國際糖尿病聯(lián)盟(IDF)最近的估計表明，全世界有382百萬人患有糖尿病，其中大多數(shù)(80%)生活在低或中等收入的國家[1]。2030年，全球糖尿病患病率估計至少增加50%；必然會出現(xiàn)肥胖率增加，同時生活改善會提高醫(yī)療健康管理機(jī)生活方式的改變[2]。對于糖尿病的治療成為重要的選擇。隨著《2013版中國2型糖尿病防治指南》的頒布，對藥物治療路徑做了修改， DPP-4抑制劑正式躋身為二線治療藥物[3]。同時指南指出，2型糖尿病的治療首選是二甲雙胍，若單獨使用治療而血糖仍未達(dá)標(biāo)，則可加用胰島素促泌劑、二肽基肽酶Ⅳ(DPP-4)抑制劑或TZDs(二線治療)，兩種口服藥物聯(lián)合治療而血糖仍不達(dá)標(biāo)者，可加用胰島素治療(每天1次基礎(chǔ)胰島素或1～2次/d預(yù)混胰島素)或采用3種口服藥物聯(lián)合治療。

該文2012年11月—2014年5月間對于使用二甲雙胍血糖仍控制不佳的2型糖尿病患者，加用西格列汀及地特胰島素后觀察治療效果及安全性。

1 對象與方法

1.1 研究對象

研究采用開放、隨機(jī)、對照，選取于濟(jì)寧市第一人民醫(yī)院就診的144例2型糖尿病患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：①符合1999年世界衛(wèi)生組織診斷標(biāo)準(zhǔn)。②診斷2型糖尿病至少6月，服用二甲雙胍和磺酰脲類藥物最近血糖控制不佳，二甲雙胍服用劑量≥1 000 mg/d，至少3月；既往未使用胰島素及DPP-4抑制劑。③HbA1c控制在7.5%～10%，體重指數(shù)(BMI) ≤45 kg/m2。排除標(biāo)準(zhǔn)如下：任何對于胰島素或者西格列汀禁忌；使用噻唑烷二酮類或者GLP-1類似物少于2月；預(yù)期的變化可能會干擾葡萄糖代謝的任何系統(tǒng)性的治療。④所有患者均簽署知情同意書。最終選取符合條件的118例患者。其中男性66例、女性52例，平均年齡(56.7±10.2)歲，體重指數(shù)≤37 kg/m2，空腹血糖7.3～10.0 mmoL/L，餐后2 h血糖(2 hPG)10.10～13.87 mmol/L，HbAl C 7.0%～8.5%。

1.2 方法

據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn)，將符合條件的患者隨機(jī)分為兩組，每組各59例，為防止低血糖反應(yīng)發(fā)生，分到IDet + SITA + MET治療組的患者停用SU，對照組為SITA +MET +SU。治療方法為：二甲雙胍口服，二甲雙胍 口服 500 mg/次，3次/d，西格列汀口服，西格列汀 口服 100 mg/次，1次/d；地特胰島素，地特胰島素 每晚注射一次，起始劑量為0.2 U/(kg·d)，根據(jù)空腹血糖來調(diào)整IDET的使用劑量?？崭寡堑哪繕?biāo)是4.4～7.0 mmol/L。如果空腹血糖波動在。7.1～8.0 mmol/L，胰島素的劑量增加2 U。若增加后血糖減少1 mmol/L，可繼續(xù)增加2U,但是最多增加10 U.如果空腹血糖波動在3.1～3.9 mmol/l(56～70 mg/dl), 那么胰島素劑量應(yīng)相應(yīng)減少2 U,若空腹血糖 低于<3.1 mmol/L (<56 mg/dL),胰島素減少4 U[4]。為防止頻繁發(fā)生低血糖，SU劑量可由醫(yī)務(wù)人員相應(yīng)減少。入組前1 d隔夜禁食8～10 h，于第2天早晨抽靜脈血查空腹血糖、HbAlC、血脂及肝腎功，早餐后測2 hPG，專人測量體重、腰圍、血壓，計算體重指數(shù)。兩組血糖控制目標(biāo)為空腹血糖4.4～7.0 mmol/L，2 hPG<10 mmol/L。將血糖≤3.9 mmol/L定義為低血糖。治療20周后復(fù)查上述指標(biāo)。根據(jù)《中國2型糖尿病防治指南》，將HbAlC<7%設(shè)為達(dá)標(biāo)值。治療期間，囑患者每2～3d監(jiān)測1次空腹血糖及早餐后2 hPG，若有心慌、出汗等不適及時監(jiān)測血糖。

1.3 統(tǒng)計方法

統(tǒng)計分析采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行，符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示, 治療前后的計量資料比較采用自身前后配對t檢驗；如不符合正態(tài)分布，先進(jìn)行對數(shù)轉(zhuǎn)換，轉(zhuǎn)換后符合正態(tài)分布再進(jìn)行配對t檢驗。

表1 治療前后的比較(±s)

注:*與治療前相比，P>0.05。

組別BMI (kg/m2) 腰圍(cm)SBP (mmHg)DBP(mmHg) IDet+ SITA+ MET27.45±2.96 94±11111±1784.63±9.58 SITA+MET±SU(27.32±2.45)*( 94±11)*(110±17)*(81.80±5.59)*

表2 治療前后血糖、HbAlc水平的比較(±s)

注:*與治療前相比，P<0.01。

時間FPG(mmol/L)2hPG (mmol/L)HbAlc (%)治療前10.90±2.1917.81±2.829.82±1.32治療后(5.91±0.86)*(7.67±1.19)*(6.70±0.78)*

表3 治療前后血脂譜的比較(±s)

注:*與治療前相比，P>0.05。

組別TC(mmol/L)TG(mmol/L)HDL-C(mmol/L)LDL-C(mmol/L) IDet+ SITA+ MET4.90±0.811.28±0.451.11±0.312.98±0.29 SITA+MET ± SU(4.80±0.85)*(1.29±0.44)*(1.29±0.29)*(2.90±0.30)*

2 結(jié)果

2.1 一般資料

IDet + SITA + MET治療組及SITA +MET ± SU治療組，一般臨床資料的比較治療前兩組患者在體重指數(shù)、腰圍、收縮壓、舒張壓等方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表1。

2.2 治療前后血糖和HbAlc的比較

由表2可見治療前患者基線HBA1c為(9.82±1.32)%， FPG為(10.90±2.19)mmol/L，2hPG為(17.81±2.82)mmol/L。治療20周后，HbAlc較基線平均水平降低3.12%，F(xiàn)PG較基線平均水平降低4.99 mmol/L，2 hPG較基線平均水平降低10.14 mmol/L，治療前后的變化差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，見表2。

2.3 治療前后血脂譜的比較

比較治療前后的血脂譜主要包括TG、TC、HDL-C、LDL-C。治療20周后TG、TC和LDL-C較治療前相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

2.4 安全性及耐受性

在2個方案中，均有較低的嚴(yán)重低血糖發(fā)生率，包括夜間、白天、及需要幫忙的事件。10例患者發(fā)生低血糖，表現(xiàn)為心慌、出汗，進(jìn)食后自行緩解，未見伴意識障礙的嚴(yán)重低血糖事件；研究期間患者血常規(guī)、肝功、腎功、血及尿淀粉酶指標(biāo)未出現(xiàn)異常，無患者發(fā)生急性胰腺炎，無患者因無法耐受不良反應(yīng)而退出研究。

3 討論

在過去10年中，胰島素對于2型糖尿病的治療作用已明顯較前發(fā)展及擴(kuò)大。而不是在治療最后添加。目前的實踐治療證明，在任何治療水平均可使用。如口服降糖藥失效，開始胰島素治療，可以幫助改善血糖控制，這樣的“密集型“降糖可以防止或延遲慢性并發(fā)癥包括心血管風(fēng)險并發(fā)癥[5-7]，尤其是較早開始的糖尿病的過程[5]。在實踐中，注射胰島素后病人和醫(yī)生擔(dān)心體重增加和低血糖因此，制定治療方案時目的主要是減少這些問題。

該研究的目的是模擬典型的臨床2型糖尿病時的情況，針對口服多種降糖藥控制不佳的患者。同時加入給予未使用胰島素的患者每日一次IDET和SITA在，可以降低糖化血紅蛋白。重要的是，這是與低血糖發(fā)生率低和沒有其他安全影響。SU通常為 2型糖尿病患者中的初始治療方案，但是他們可引起體重增加，低血糖[8]高風(fēng)險。

地特胰島素是一種基礎(chǔ)胰島素，它的目的主要是降低空腹血糖，對于1型和2型糖尿病均有記錄的有效性和安全性，很少或沒有重量的增益和高的低血糖發(fā)病率[9-10]。西格列汀是一種腸促胰島素治療藥物，通過抑制DPP-4活性而減少GLP-1的失活，提高內(nèi)源性GLP-1水平。這種抑制作用延長GLP-1的血漿半衰期，提高血糖控制，特別是在餐后血糖[11-13]。此研究是在單獨服用降糖藥物控制不佳的基礎(chǔ)上，想到聯(lián)合使用基礎(chǔ)胰島素及DPP-4抑制劑，即地特胰島素聯(lián)合西格列汀治療方案。地特胰島素及腸促胰島素對于控制空腹血糖及餐后血糖的互補(bǔ)作用，是可以聯(lián)合應(yīng)用的基礎(chǔ)。我們的研究結(jié)果符合我們的預(yù)期。

胰島素治療開始時常伴有體重增益。該研究結(jié)果也與以前的研究結(jié)果相一致這樣，在IDET的情況下，體重卻不是必然的一種胰島素治療[14]的后果。在目前的的研究，IDET加入與DPP-4抑制劑相對于基線不僅改善血糖控制，而且并沒有伴隨著體重的增加。目前關(guān)于此問題的相關(guān)文獻(xiàn)較少。

綜上，研究結(jié)果表明，IDET結(jié)合SITA可控制血糖，同時保持體重有益的特性中立和低發(fā)生率的低血糖事件。實踐中，這是一種有效的降糖方案。胰島素和腸促胰島素為基礎(chǔ)的組合治療方法，可幫助證實相關(guān)的臨床研究；例如，對IDET到GLP-1類似物的加入，如利拉魯肽[15]已有好的治療效果。

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Clinical Efficacy and Safety of Sitagliptin Combined with Insulin Detemir in the Treatment of Type 2 Diabetes Poorly Controlled by Metformin

LI Yuanyuan1WANG Xuguang2SUN Fengjuan2
1. School of Medicine and Life Sciences, University of Jinan-Shandong Academy of Medical Sciences, Jinan, Shandong Province, 250062 China;2. Jining No. 1 People’s Hospital Affiliated to Shandong Academy of Medical Sciences, Jining, Shandong Province,272000 China

Objective The aim of this trial is to evaluate the efficacy and safety of the combination of once-daily insulin detemir(IDet) and sitagliptin(SITA) versus SITA + sulphonylurea(SU), both in combination with metformin (MET) in subjects with type 2 diabetes poorly controlled by MET. Methods In a 20-week, open-label, randomized, parallel-group study in type 2 diabetes, insulin-naive subjects concomitantly treated with MET + sulfonylurea(SU) were randomized 1:1 to two groups, the experimental group and the control group. The experimental group were treated by IDet + SITA + MET, the control group were treated by SITA + MET + SU. All continued with MET treatment, and those treated with SU continued if randomized to SITA + MET + SU. Efficacy endpoints included glycosylated haemoglobin (HbA1c), fasting plasma glucose (FPG), 9-point self-measured plasma glucose (SMPG), weight, body mass index (BMI), waistline, blood lipid and blood pressure. And the safety endpoints that included adverse events (AEs) and hypoglycaemia were recorded. Results Significantly higher reductions in HbA1c, FPG and SMPG were achieved in the experimental group compared with the control group. The reduction in HbA1c in the experimental group was much greater than that in the control group(1.44% versus 0.89%)( P<0.001). The decrease in FPG in the experimental group was obviously greater than that in the control group[3.7 mmol/L(66.3 mg/dL) versus 1.2 mmol/l (22.2 mg/dL)], P<0.001. Small decreases in weight and BMI were observed in both groups, with no significant differences. There was no major hypoglycaemia in both groups. Conclusion The combination of IDet with SITA and MET showed a clinically and significantly better improvement in glycaemic control. And it was associated with a low rate of hypoglycaemia and slight weight gain.

Type 2 diabetes; Insulin detemir; Sitagliptin; Metformin; Sulfonylurea

R587.1

A

1672-4062(2015)04(b)-0005-03

2015-01-09)

李園園(1985-)，女，山東濟(jì)寧汶上人，研究生，醫(yī)師，研究方向:內(nèi)分泌與代謝病。