王嬋媛(綜述)，汪曉霞(審校)

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院內(nèi)分泌二病區(qū)，哈爾濱150001)

糖尿病心肌病與氧化應(yīng)激

王嬋媛△(綜述)，汪曉霞※(審校)

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院內(nèi)分泌二病區(qū)，哈爾濱150001)

摘要：糖尿病心肌病是糖尿病最主要的獨(dú)立并發(fā)癥之一，越來(lái)越多的證據(jù)表明，糖尿病時(shí)活性氧類(lèi)(ROS)產(chǎn)生增多，氧化應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng)是導(dǎo)致糖尿病心肌病的最主要原因之一?？寡趸瘎┛梢种芌OS的產(chǎn)生，增強(qiáng)抗氧化防御系統(tǒng)清除能力，抑制氧化應(yīng)激對(duì)心肌的損傷，從而發(fā)揮對(duì)心肌的保護(hù)作用，是延緩糖尿病心肌病發(fā)生和發(fā)展最有潛力的治療策略。

關(guān)鍵詞：糖尿病心肌病；氧化應(yīng)激；抗氧化劑

眾所周知，糖尿病及其相關(guān)并發(fā)癥危害人類(lèi)健康，糖尿病增加了心血管疾病的發(fā)生率和病死率，促進(jìn)了心肌病的發(fā)展。Hamby等[1]于1974年首次提出糖尿病心肌病的概念,糖尿病心肌病獨(dú)立于血管和瓣膜疾病，最初表現(xiàn)為無(wú)癥狀的舒張功能障礙，進(jìn)展為有癥狀的心力衰竭。糖尿病心肌病的發(fā)病機(jī)制受多方面因素影響，包括氧化應(yīng)激、炎癥、內(nèi)皮功能障礙、代謝紊亂、內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)異常、間質(zhì)纖維化等。越來(lái)越多的證據(jù)表明，糖尿病時(shí)高血糖誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激是糖尿病心血管并發(fā)癥發(fā)病機(jī)制中的主要危險(xiǎn)因素[2-3]，并經(jīng)過(guò)了大量的實(shí)驗(yàn)得到證實(shí)。該文著重強(qiáng)調(diào)氧化應(yīng)激對(duì)糖尿病心肌病的影響及抗氧化治療對(duì)糖尿病心肌病的保護(hù)作用。

1糖尿病心肌病

1.1心肌結(jié)構(gòu)改變病理改變表現(xiàn)為心肌細(xì)胞肥大、壞死、凋亡增加。此外，毛細(xì)血管基膜增厚，管腔狹窄，內(nèi)皮細(xì)胞腫脹，微動(dòng)脈瘤形成等[4]。心肌細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)變化：心肌纖維排列不規(guī)則；細(xì)胞核周肌質(zhì)網(wǎng)擴(kuò)張，間質(zhì)可見(jiàn)膠原增生；線粒體腫脹、線粒體嵴部分?jǐn)嗔鸦蛉芙?、空泡變性[5]。

1.2心臟功能改變目前將糖尿病心肌病的心臟功能改變分為兩個(gè)階段。①糖尿病心臟舒張功能不全：左心室舒張功能不全是糖尿病心肌病早期的重要標(biāo)志，房室不同步收縮導(dǎo)致早期心臟舒張功能不全，此外，由于心肌膠原沉積、間質(zhì)纖維化等，可能會(huì)造成晚期中-重度心臟舒張功能不全。②糖尿病心臟收縮功能不全：糖尿病晚期，糖尿病心臟收縮功能不全繼發(fā)于重度心臟舒張功能不全，糖尿病心肌收縮功能不全的嚴(yán)重程度反映了心肌細(xì)胞損傷和死亡[6]。

2氧化應(yīng)激定義和來(lái)源

氧化應(yīng)激是指活性氧類(lèi)(reactive oxygen species，ROS)和活性氮生成過(guò)多和清除不足導(dǎo)致的。超氧陰離子、羥自由基、過(guò)氧化氫以及次氯酸統(tǒng)稱ROS。一氧化氮、二氧化氮自由基、烷基過(guò)氧化氮等統(tǒng)稱活性氮。ROS來(lái)源于黃嘌呤氧化酶、還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate,NADPH)氧化酶、葡萄糖自身氧化以及線粒體電子傳遞系統(tǒng)。生理狀態(tài)下，ROS持續(xù)產(chǎn)生，抗氧化防御系統(tǒng)足以阻止ROS引起組織功能障礙[7]。病理狀態(tài)下，ROS的產(chǎn)生增加，機(jī)體清除氧自由基的能力減弱，這種動(dòng)態(tài)失衡勢(shì)必造成大量ROS的蓄積，引起ROS的連鎖反應(yīng)，從而加重氧化應(yīng)激對(duì)蛋白質(zhì)、核酸和脂質(zhì)的損傷，導(dǎo)致細(xì)胞結(jié)構(gòu)、生理和代謝機(jī)制破壞和調(diào)節(jié)異常，最后引起細(xì)胞、組織、器官以及整個(gè)生物體病理生理學(xué)的改變[8]。

3氧化應(yīng)激存在的依據(jù)

在糖尿病患者及動(dòng)物模型的血液及心肌中均有氧化應(yīng)激的存在。文獻(xiàn)報(bào)道，糖尿病心肌病患者血清氧化應(yīng)激8-羥基脫氧鳥(niǎo)苷(DNA氧化損傷)水平顯著高于對(duì)照組，隨著糖尿病心肌病患者心功能不全程度加重，氧化應(yīng)激8-羥基脫氧鳥(niǎo)苷水平增高[9-10]。Sun等[9]對(duì)鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病鼠體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，心肌NADPH氧化酶活性明顯增強(qiáng)，抗氧化酶超氧化物歧化酶和谷胱甘肽過(guò)氧化物酶反應(yīng)降低、心肌脂質(zhì)過(guò)氧化乳酸脫氫酶增高，體外研究發(fā)現(xiàn)，高血糖狀態(tài)大鼠心肌細(xì)胞內(nèi)ROS水平增高，花旗松素干預(yù)后能抑制NADPH氧化酶的激活，降低細(xì)胞內(nèi)ROS水平，增強(qiáng)內(nèi)源性抗氧化酶的活性，改善心肌舒張功能和結(jié)構(gòu)異常。Fiordaliso等[11]發(fā)現(xiàn)，超氧化物歧化酶誘導(dǎo)的糖尿病大鼠心肌細(xì)胞凋亡增加，且心肌細(xì)胞內(nèi)ROS水平增加了2倍以上。該研究結(jié)果提示，高血糖刺激心肌細(xì)胞凋亡可能與氧化應(yīng)激相關(guān)。

4氧化應(yīng)激和糖尿病心肌病

4.1晚期糖基化終末產(chǎn)物通路長(zhǎng)期高血糖促使心肌中糖基化終末產(chǎn)物沉積增多及晚期糖基化終末產(chǎn)物受體高表達(dá)，體內(nèi)研究證明，糖基化終末產(chǎn)物與晚期糖基化終末產(chǎn)物受體結(jié)合后，激活核因子κB，上調(diào)誘導(dǎo)型一氧化氮合酶的表達(dá)，增加過(guò)氧化物和過(guò)氧硝酸鹽的形成，使氧化應(yīng)激產(chǎn)生。Yoon等[12]研究證實(shí)，晚期糖基化終末產(chǎn)物受體通過(guò)激活NADPH氧化酶產(chǎn)生ROS，促進(jìn)炎性介質(zhì)的產(chǎn)生以及內(nèi)皮細(xì)胞增殖，導(dǎo)致心血管病變。Lenski等[13]報(bào)道，西格列汀干預(yù)后能減少晚期糖基化終末產(chǎn)物的積累，同時(shí)抑制氧化應(yīng)激相關(guān)因子、心肌細(xì)胞轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子的表達(dá)，預(yù)防心肌纖維化的發(fā)生和發(fā)展。

4.2多元醇途徑在高血糖條件下，通過(guò)山梨糖醇脫氫酶的醛糖還原酶途徑葡萄糖氧化是增加的。通過(guò)醛糖還原酶途徑增加基質(zhì)流量改變NADPH/NADP+和NADH/NAD+的比率，導(dǎo)致輔酶因子所需的抗氧化酶的消耗增加，組織抗氧化能力降低，引起細(xì)胞損傷。盡管在糖尿病心肌抑制醛糖還原酶通路沒(méi)有直接作用，但Johnson等[14]研究表明在糖尿病腎病患者應(yīng)用醛糖還原酶通路抑制劑唑泊司他增加靜息時(shí)左心室射血分?jǐn)?shù)、心排血量和左心室每搏量。

4.3蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)途徑研究顯示， PKC α、β、ε、δ存在于糖尿病心肌肥大的發(fā)展中，糖尿病誘導(dǎo)PKC-β2的激活是糖尿病心血管損傷的主要因素[15]。PKC通過(guò)激活線粒體NADPH氧化酶引起氧化應(yīng)激。雷少青等[16]研究發(fā)現(xiàn)，LY333531通過(guò)抑制NADPH氧化酶表達(dá)的增加及活性的增強(qiáng)，減少糖尿病大鼠心肌組織的氧化損傷，從而發(fā)揮其心臟保護(hù)作用，此外，心臟特異性PKC-ε的激活可阻止糖尿病誘導(dǎo)心肌病理變化，包括心室功能和氧化應(yīng)激。

4.4己糖胺途徑高血糖時(shí)，己糖胺通路活化，己糖胺途徑的終產(chǎn)物——UDP-N-acety1氨基葡萄糖作為通過(guò)O-GlcNAc轉(zhuǎn)移酶酶糖基化轉(zhuǎn)錄的底物，調(diào)節(jié)基因的表達(dá)，包括組織型纖溶酶原激活物抑制劑1、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子α及β1，激活的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1可使心肌組織纖維化，參與糖尿病心肌病的發(fā)生和發(fā)展。

4.5非酯化脂肪酸積累糖尿病時(shí)非酯化脂肪酸在心肌的積累，導(dǎo)致葡萄糖利用減少，吸收增加，三酰甘油分解和轉(zhuǎn)變成氧化非酯化脂肪酸[17]。在生理?xiàng)l件下，心肌ATP能量來(lái)源于葡萄糖的氧化，非酯化脂肪酸、丙酮酸和酮體。在慢性糖尿病中，心肌ATP的產(chǎn)生主要源于非酯化脂肪酸的β氧化[18]，增加非酯化脂肪酸的氧化導(dǎo)致耗氧量增加，有毒的脂質(zhì)中間體的形成，從而導(dǎo)致心肌凋亡[17]。糖尿病增加的非酯化脂肪酸也可通過(guò)氧化應(yīng)激引起內(nèi)皮損傷[19]。

4.6腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)糖尿病時(shí)心肌局部交感神經(jīng)活性增加，心臟腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)過(guò)度激活，血管緊張素Ⅱ是腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)中的主要效應(yīng)因子。Zhang等[20]、Watanabe等[21]提出，血管緊張素Ⅱ通過(guò)與血管緊張素Ⅰ型受體結(jié)合，激活NADPH氧化酶，促使ROS的產(chǎn)生，引起心肌氧化損傷。Wu等[22]研究顯示，血管緊張素Ⅱ受體1拮抗劑纈沙坦可阻斷血管緊張素Ⅱ的作用和抑制高糖誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激和心肌細(xì)胞凋亡，從而起到保護(hù)心肌作用。

此外，氧化應(yīng)激導(dǎo)致糖尿病心肌損傷的其他幾個(gè)途徑有以下幾點(diǎn)。①線粒體損傷，糖尿病時(shí)，細(xì)胞內(nèi)ROS的產(chǎn)生主要在線粒體進(jìn)行，自由基持續(xù)產(chǎn)生過(guò)多，超過(guò)抗氧化防御系統(tǒng)清除能力或抗氧化防御系統(tǒng)活性受損，抗氧化劑消耗時(shí)，勢(shì)必造成氧化應(yīng)激對(duì)線粒體損傷，使線粒體功能紊亂，影響心肌供能，導(dǎo)致心肌收縮和舒張功能障礙[23-24]。②鈣穩(wěn)態(tài)失衡，糖尿病狀態(tài)下，自由基損傷部分重要蛋白質(zhì)的活性或從分子水平影響其表達(dá)，促使細(xì)胞內(nèi)Na+-K+-ATP酶以及Ca2+-Mg2+ATP酶活性減低，鈣攝取能力下降，肌動(dòng)蛋白、肌球蛋白Ca2+-ATP酶活性異常，對(duì)鈣的敏感性降低，促使心肌收縮功能減低[25]。③細(xì)胞凋亡，大量研究證實(shí)，ROS物質(zhì)的積聚和氧化應(yīng)激在心肌細(xì)胞凋亡的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮重要作用。Fiordaliso等[11]發(fā)現(xiàn)，鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病大鼠心肌細(xì)胞凋亡增加，且心肌細(xì)胞內(nèi)ROS水平增加了2倍以上。該研究結(jié)果提示，高血糖刺激心肌細(xì)胞凋亡可能與氧化應(yīng)激相關(guān)。

5抗氧化應(yīng)激及其他治療方法

糖尿病心肌病的發(fā)病機(jī)制涉及到氧化應(yīng)激，基于抗氧化機(jī)制干預(yù)是最有潛力的治療方法。許多臨床和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)試圖確定是否抗氧化干預(yù)可阻止或延緩糖尿病心血管并發(fā)癥的發(fā)展。

Kaul等[26]報(bào)道，糖尿病動(dòng)物心肌組織中超氧化物歧化酶和谷胱甘肽過(guò)氧化物酶活性顯著降低。普羅布考降脂藥有很強(qiáng)的抗氧化能力，應(yīng)用后顯示對(duì)心肌的抗氧化酶有小的改善但不顯著，表明糖尿病心肌病與抗氧化劑的缺乏相關(guān)。研究表明，鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)基因大鼠心肌超表達(dá)過(guò)氧化氫酶，降低糖尿病心肌病的發(fā)病率，提示過(guò)氧化氫酶的治療潛力[27]。

維生素E，是一種強(qiáng)有力的抗氧化劑，改善了鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病大鼠左心室功能，并顯著降低了心肌異前列腺素F2α和氧化谷胱甘肽的積累，表明維生素E的補(bǔ)充對(duì)預(yù)防糖尿病心肌病和心臟衰竭的發(fā)生是有利的。維生素E的補(bǔ)充顯著降低了細(xì)胞凋亡，脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，蛋白質(zhì)氧化，并增強(qiáng)抗氧化防御系統(tǒng)，表明維生素E可通過(guò)削弱氧化應(yīng)激和凋亡信號(hào)通路促進(jìn)糖尿病心肌病的修復(fù)[28]。

α-硫辛酸，通過(guò)提高糖尿病大鼠心肌線粒體中抗氧化物質(zhì)谷胱甘肽的含量、超氧化物歧化酶的活性來(lái)減弱線粒體氧化應(yīng)激損傷，減輕心臟纖維化，改善舒張和收縮功能，對(duì)糖尿病心肌病起到一定的防治作用[29]。此外，細(xì)胞內(nèi)超氧化物清除劑L-丙基酰肉堿通過(guò)改善線粒體功能及減少DNA損傷，對(duì)糖尿病心臟的功能和血流量產(chǎn)生有利的影響。

泛癸利酮，線粒體呼吸鏈中重要的組成成分，它的作用主要是作為電子傳遞中間體，可充當(dāng)強(qiáng)有力的抗氧化劑，有效阻止羥基和超氧化物自由基與脂質(zhì)膜的反應(yīng)(脂質(zhì)過(guò)氧化作用)。Huynh等[30]對(duì)SD糖尿病大鼠研究，輔酶Q10的補(bǔ)充阻止糖尿病誘導(dǎo)過(guò)氧化物生成和NADPH氧化酶三個(gè)亞型(Nox2、p22phox和p47phox)增加，有效地限制促炎性因子的表達(dá)，抑制心肌細(xì)胞肥大、心肌凋亡及心肌舒張功能障礙。

金屬硫蛋白，半胱氨酸相關(guān)蛋白，可清除自由基，包括超氧化物和過(guò)氧硝酸鹽。金屬硫蛋白通過(guò)抑制ROS的產(chǎn)生和超氧化物的激活來(lái)阻止糖尿病誘導(dǎo)的心肌功能異常。金屬硫蛋白的作用不只局限于抑制高血糖誘導(dǎo)的有害的自由基，Zhou等[31]研究發(fā)現(xiàn)，金屬硫蛋白也能阻止血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)NADPH氧化酶的激活，凋亡和糖尿病心臟的病理性重構(gòu)。

咖啡酸苯乙基酯，黃酮類(lèi)化合物，蜂膠的重要組成成分之一。通過(guò)它的抗氧化應(yīng)激能力改善心肌組織的氧化應(yīng)激，預(yù)示咖啡酸苯乙基酯可阻止糖尿病心肌氧化應(yīng)激[32]。李曉慧等[33]報(bào)道，羅格列酮可降低SD大鼠心肌NADPH氧化酶p22phox和NOX4 mRNA的表達(dá)，降低心肌氧化應(yīng)激水平和結(jié)締組織生長(zhǎng)因子的表達(dá)，發(fā)揮對(duì)心肌的保護(hù)作用?？ňS地洛，一種非選擇性的腎上腺素能受體阻滯劑，能清除過(guò)氧化氫和次氯酸，減少心肌細(xì)胞膜的脂質(zhì)過(guò)氧化，減輕心肌線粒體損傷、阻止心室重構(gòu)，延緩心力衰竭發(fā)生和發(fā)展。

此外，以下幾個(gè)藥物的應(yīng)用也有效降低了糖尿病患者病死率，如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑和他汀類(lèi)藥物的應(yīng)用對(duì)糖尿病患者產(chǎn)生有利的影響。Sun等[9]、Singh等[34]報(bào)道，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑部分阻止了血管緊張素Ⅱ的促氧化的效應(yīng)，腎素抑制劑可通過(guò)直接抑制腎素，從源頭上抑制血管緊張素Ⅱ生成，阻止心肌的氧化應(yīng)激及凋亡。他汀類(lèi)藥物也顯示出對(duì)血管抗氧化作用，瑞舒伐他汀能通過(guò)提高抗氧化酶的表達(dá)，減輕氧化應(yīng)激，改善動(dòng)脈粥樣硬化指數(shù)[35]。

6結(jié)語(yǔ)

糖尿病心肌病的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜。臨床和實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明，糖尿病狀態(tài)下多種因素相互作用共同促進(jìn)ROS的產(chǎn)生增多和內(nèi)源性抗氧化劑缺乏導(dǎo)致氧化應(yīng)激反應(yīng)產(chǎn)生，進(jìn)而加速糖尿病心肌病的發(fā)生、發(fā)展。研究顯示，通過(guò)減少ROS產(chǎn)生，抑制促氧化酶，提高抗氧化酶的超表達(dá)和外源性補(bǔ)充抗氧化酶,增強(qiáng)抗氧化防御系統(tǒng)清除能力，阻止或延緩糖尿病心肌病的發(fā)展，為糖尿病心肌病的治療提供新的方向。

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Diabetic Cardiomyopathy and Oxidative StressWANGChan-yuan，WANGXiao-xia.(DepartmentofEndocrinologyandMetabolismDisease,theFourthAffiliatedHospitalofHarbinMedicalUniversity,Harbin150001,China)

Abstract：The diabetic cardiomyopathy is one of the independent diabetic mellitus complications.There is growing evidence that diabetes increases production of reactive oxygen species(ROS),and enhanced oxidative stress is one of the main causes of diabetic cardiomyopathy.Antioxidants can inhibit the generation of ROS,and enhance clearing ability of the antioxidant defense system,and then inhibit oxidative stress caused myocardial injury,so as to achieve the protective effect on the myocardium,which is the most promising therapeutic strategy to delay the development of diabetic cardiomyopathy.

Key words：Diabetic cardiomyopathy; Oxidative stress; Antioxidants

收稿日期：2014-10-20修回日期：2014-12-10編輯：伊姍

基金項(xiàng)目：黑龍江省教育廳科學(xué)技術(shù)研究項(xiàng)目(12521196)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.17.039

中圖分類(lèi)號(hào)：R587.2

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)17-3177-03