子宮內(nèi)膜異位癥惡變

趙高娃(綜述)，何秀萍(審校)

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院婦科，哈爾濱 150001)

子宮內(nèi)膜異位癥惡變

趙高娃△(綜述)，何秀萍※(審校)

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院婦科，哈爾濱 150001)

摘要：子宮內(nèi)膜異位癥雖為良性病變，但具有類似惡性腫瘤的表現(xiàn)，如浸潤生長、遠處轉(zhuǎn)移和極易復(fù)發(fā)，且具有惡變傾向。目前，子宮內(nèi)膜異位癥惡變機制仍不清楚，可能與氧化應(yīng)激、炎癥及雌激素等因素有關(guān)。子宮內(nèi)膜異位癥惡變的病理組織學(xué)類型主要為上皮性卵巢癌、其他苗勒管型腫瘤及肉瘤；惡變部位主要位于卵巢，其他部位雖少見，但仍有報道。子宮內(nèi)膜異位癥惡變的早期診斷與預(yù)后關(guān)系密切，治療方法以手術(shù)為主，輔以放療、化療及孕激素綜合治療。

關(guān)鍵詞：子宮內(nèi)膜異位癥；腫瘤；惡變

子宮內(nèi)膜異位癥是指具有活性的子宮內(nèi)膜組織(腺體和間質(zhì))出現(xiàn)在子宮內(nèi)膜以外的部位，在病理上呈良性形態(tài)學(xué)表現(xiàn)，但是具有類似惡性腫瘤的生物學(xué)行為，臨床表現(xiàn)為浸潤、種植生長、破壞周圍組織、遠處轉(zhuǎn)移和極易復(fù)發(fā)的特點。近年來,隨著發(fā)病率的日益增高,子宮內(nèi)膜異位癥惡變逐漸成為子宮內(nèi)膜異位癥研究的熱點問題之一。目前越來越多的國內(nèi)外學(xué)者接受一種新觀點，即子宮內(nèi)膜異位癥，特別是卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫，是一種腫瘤性疾病，并因此可能具有惡變潛能?，F(xiàn)從子宮內(nèi)膜異位癥惡變的發(fā)病機制、組織學(xué)類型、好發(fā)部位、診斷及治療等方面對國內(nèi)外文獻進行綜述。

1子宮內(nèi)膜異位癥惡變的發(fā)病機制

1.1氧化應(yīng)激有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，與非子宮內(nèi)膜異位囊腫相比，子宮內(nèi)膜異位囊腫中游離鐵的濃度顯著升高[1]。子宮內(nèi)膜異位病灶內(nèi)反復(fù)出血累積的血紅素和游離鐵通過活性氧的形成在卵巢癌的發(fā)展中發(fā)揮著舉足輕重的作用[2]。體外分析表明，子宮內(nèi)膜異位囊腫的內(nèi)容物可能會產(chǎn)生更多的活性氧類，當(dāng)活性氧類的產(chǎn)生超過細胞抗氧化防御系統(tǒng)清除有毒活性氧類的能力時，便通過許多致癌基因突變或損失導(dǎo)致與氧化應(yīng)激相關(guān)的蛋白質(zhì)、脂類、DNA和細胞膜的損傷[3]。氧化應(yīng)激引起DNA損傷可能是子宮內(nèi)膜異位癥惡變過程中早期事件的一個關(guān)鍵因素。

1.2炎癥1863年，Virchow觀察到腫瘤組織中的白細胞，并提出炎癥和癌癥之間的聯(lián)系[4]?；加凶訉m內(nèi)膜異位癥的女性，腹腔液中通常含有較多活化的巨噬細胞，還有一些高濃度的重要的細胞因子和趨化因子。炎性介質(zhì)和細胞因子可促進子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)卵巢癌的發(fā)生、發(fā)展。通過研究子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)的子宮內(nèi)膜樣卵巢腫瘤、良性卵巢及與子宮內(nèi)膜異位癥無關(guān)的子宮內(nèi)膜樣卵巢腫瘤的芯片表達譜，發(fā)現(xiàn)在子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)子宮內(nèi)膜樣卵巢腫瘤的芯片表達譜中，小誘導(dǎo)細胞因子A2和小誘導(dǎo)細胞因子亞家族A及其成員14的表達最多，表明炎性細胞因子在子宮內(nèi)膜異位癥及相關(guān)的子宮內(nèi)膜樣腫瘤的病因中發(fā)揮著重要作用[5]。此外，前列腺素E2是炎癥反應(yīng)的重要介質(zhì)，參與調(diào)節(jié)腫瘤生長的重要過程，包括血管生成、細胞增殖，并抑制細胞凋亡[1]。

1.3雌激素過量雌激素與婦科惡性腫瘤(包括乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌)相關(guān)。具體到子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)卵巢癌，子宮內(nèi)膜異位癥所提供的微環(huán)境有利于過量雌激素的積累，而過量雌激素與子宮內(nèi)膜異位囊腫的惡變相關(guān)。過量的雌激素通過刺激細胞因子的產(chǎn)生導(dǎo)致細胞增殖[1]。此外，雌激素可刺激產(chǎn)生前列腺素E2，而前列腺素E2可促進腫瘤的生長，也可以通過刺激芳香化酶的活性，從而導(dǎo)致雌激素的正反饋形成[6]。雌激素替代治療被認為是子宮內(nèi)膜異位癥惡變的高危因素[7]。Blumenfeld[8]研究發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜異位癥的過分激素治療可以增加其惡性轉(zhuǎn)化。

2子宮內(nèi)膜異位癥惡變的組織學(xué)類型

子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)的惡性腫瘤可以分為3種類型：①上皮性卵巢癌(子宮內(nèi)膜樣腺癌和透明細胞癌)；②其他苗勒管型腫瘤(苗勒管型黏液性交界性腫瘤和漿液性交界性腫瘤)；③肉瘤(腺肉瘤和子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤)[9]。

2.1上皮性卵巢癌卵巢子宮內(nèi)膜異位癥根據(jù)細胞異型性分為典型和非典型兩種。非典型子宮內(nèi)膜異位癥與卵巢上皮性惡性腫瘤有密切聯(lián)系。60%～80%的卵巢異位子宮內(nèi)膜惡變病例中可以發(fā)現(xiàn)異位子宮內(nèi)膜有不典型增生[2]。非典型子宮內(nèi)膜異位癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)為:異位的內(nèi)膜樣腺上皮細胞核深染或淡染、蒼白，伴有中、重度異型性；核/質(zhì)比值增大，染色質(zhì)增多；細胞密集，呈復(fù)層或簇狀突；可伴腺體結(jié)構(gòu)不典型；持續(xù)的核深染和核呈角現(xiàn)象[10]。發(fā)生惡變的異位子宮內(nèi)膜以子宮內(nèi)膜樣腺癌和透明細胞癌居多。楊開選等[11]對24例卵巢異位子宮內(nèi)膜惡變的病理進行分析發(fā)現(xiàn)，透明細胞癌占37.5%、子宮內(nèi)膜樣腺癌占33.3%。

2.2其他苗勒管型腫瘤非典型子宮內(nèi)膜異位癥很少發(fā)生黏液性交界性腫瘤及漿液性交界性腫瘤。黏液性交界性腫瘤分為腸型黏液性交界性腫瘤和苗勒管型黏液性交界性腫瘤。腸型黏液性交界性腫瘤是最常見的，而苗勒管型黏液性交界性腫瘤是卵巢腫瘤少見亞型，可能源于子宮內(nèi)膜異位癥[12]。苗勒管型黏液性交界性腫瘤的特征為：頻繁雙側(cè)發(fā)生；與子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)的小囊腫；不存在假性；腹膜種植和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能相關(guān)；較低的病死率[9]。其他惡性腫瘤也與苗勒管型黏液性交界性腫瘤有關(guān)。D′Angelo等[13]報道，雌性個體從苗勒管型黏液性交界性腫瘤中產(chǎn)生卵巢角化性鱗狀細胞癌。腹膜漿液性交界性腫瘤的患者也有典型的輸卵管子宮內(nèi)膜異位癥[14]。雖然腹膜漿液性交界性腫瘤是一種少見的疾病，但它卻值得注意，因為這種疾病在惡性潛能方面顯示出與子宮內(nèi)膜異位癥的宏觀相似性和與其他苗勒管增殖的病理微觀相似性[15]。

2.3肉瘤腺肉瘤是一種不常見但并非罕見的腫瘤，其特點是良性、不典型上皮細胞性和惡性的混合物。有報道，腺肉瘤產(chǎn)生于子宮內(nèi)膜異位癥[16]。值得注意的是，腺肉瘤和子宮內(nèi)膜異位癥之間的關(guān)聯(lián)。腺肉瘤很少發(fā)生在卵巢、陰道及輸卵管，通常從腹膜表面、女性生殖道外產(chǎn)生，如在腸道中[17]。然而，透明細胞腺癌和腺肉瘤共存及卵巢子宮內(nèi)膜異位異源橫紋肌肉瘤的罕見個案也曾報道過[18]。子宮內(nèi)膜間質(zhì)腫瘤是罕見的子宮腫瘤，包括良性間質(zhì)結(jié)節(jié)、低度惡性子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤和未分化子宮內(nèi)膜肉瘤。低度惡性子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤的起源有多種假說，其中一種假說是子宮內(nèi)膜異位癥的惡變[18]。一些報道認為，低度惡性子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤與子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)，然而沒有確切描述低度惡性子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤在子宮內(nèi)膜異位癥中的發(fā)病率[19]。

3子宮內(nèi)膜異位癥惡變的發(fā)生部位

一般而言，凡是子宮內(nèi)膜異位癥可能發(fā)生的部位均可能出現(xiàn)惡變或癌前病變。子宮內(nèi)膜異位癥惡變絕大多數(shù)發(fā)生在卵巢，約占81.9%，其余18.1%發(fā)生在卵巢外的部位，其中腸道占5.2%、盆腔3.5%、陰道直腸膈3.3%、陰道2.1%、剖宮產(chǎn)瘢痕0.9%、外陰(包括外陰側(cè)切口)0.7%、膀胱0.6%、臍部0.3%、胸膜0.2%、輸尿管0.1%等[9]。

4子宮內(nèi)膜異位癥惡變的診斷

4.1診斷標(biāo)準(zhǔn)目前國際上公認的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：①子宮內(nèi)膜異位癥組織和癌共同存在于同一病變中；②兩者組織學(xué)相似；③腫瘤起源于異位癥組織且排除其他惡性腫瘤轉(zhuǎn)移；④顯微鏡下有子宮內(nèi)膜異位癥向惡性過渡的組織學(xué)依據(jù)；前3條為Sampson在1925年首次提出，最后一條為Scott在其基礎(chǔ)上的補充[20]。

4.2早期診斷子宮內(nèi)膜異位癥惡變的早期診斷對改善預(yù)后具有十分重要的意義。具有以下幾點高危因素的子宮內(nèi)膜異位癥患者應(yīng)高度警惕惡變的可能，并作出早期診斷：①絕經(jīng)后婦女，尤其是年齡>50歲者；②8年以上子宮內(nèi)膜異位癥病史；③體內(nèi)雌激素水平高或接受雌激素替代治療者；④應(yīng)用達那唑治療者；⑤月經(jīng)初潮早、周期短、絕經(jīng)晚、孕產(chǎn)次低者；⑥長期接觸二噁英者[21]。

4.3臨床診斷子宮內(nèi)膜異位癥患者出現(xiàn)以下臨床情況時提示有惡變的可能：①卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫直徑>10 cm；②異位囊腫包塊短時間內(nèi)明顯增大或自發(fā)破裂；③盆腔疼痛性質(zhì)、節(jié)律改變；④絕經(jīng)后新發(fā)異位囊腫；⑤治療后短期復(fù)發(fā)；⑥彩色超聲檢查囊腫內(nèi)有實質(zhì)性或乳頭狀結(jié)構(gòu)，病灶內(nèi)血流豐富，囊腫內(nèi)容物變得稀薄即細光點減少；⑦癌抗原125水平異常升高，一般認為>200 kU/L[20]；⑧盆腔磁共振成像顯示，T1加權(quán)像中強化的囊壁結(jié)節(jié)及T2加權(quán)像中腫塊陰影消失，提示子宮內(nèi)膜異位囊腫惡變[22]。

5子宮內(nèi)膜異位癥惡變的治療

子宮內(nèi)膜異位癥惡變的5年、10年生存率均為77.7%，預(yù)后較一般原發(fā)性卵巢癌好[23]。治療目標(biāo)早期為爭取長期生存，晚期為控制復(fù)發(fā)，延長生存期，改善生存質(zhì)量。子宮內(nèi)膜異位癥惡變的治療以手術(shù)為主,輔以化療、放療及孕激素綜合治療[24]。手術(shù)原則與原發(fā)卵巢癌相同，即早期患者行分期手術(shù)，晚期患者行腫瘤細胞減滅術(shù)。早期患者手術(shù)范圍包括全子宮、雙附件、大網(wǎng)膜切除術(shù)及雙側(cè)盆腔淋巴和腹主動脈旁淋巴清掃術(shù)；晚期患者采用卵巢腫瘤細胞減滅術(shù),目前認為滿意的細胞減滅術(shù)對卵巢癌治療療效是肯定的。研究表明,殘余腫瘤最大直徑越小,預(yù)后越好[25]。根據(jù)術(shù)后病理檢查結(jié)果予以化療或放療，化療常用抗癌藥物有紫杉醇、鉑類、環(huán)磷酰胺、阿霉素等，目前一線化療方案為紫杉醇聯(lián)合鉑類，多采用靜脈和(或)腹腔用藥。化療方案與原發(fā)卵巢癌相似，早期基本為3個療程，晚期為6個療程。如病灶局限在盆腔，可行全盆腔放射治療，方法與卵巢癌相同[22]。另外,有學(xué)者認為因卵巢子宮內(nèi)膜異位癥惡變與雌激素密切相關(guān),因此在手術(shù)治療后可加用大劑量孕激素及抗雌激素藥[20]。促性腺素釋放激素激動劑的治療價值近年來也受到關(guān)注[26]。

6子宮內(nèi)膜異位癥惡變的預(yù)防

目前，子宮內(nèi)膜異位癥惡變尚無明確的預(yù)防措施。對于具有子宮內(nèi)膜異位癥惡變高危因素的患者可進行醫(yī)療干預(yù)，從而達到預(yù)防其惡變的目的。根據(jù)患者年齡及生育要求選擇不同的干預(yù)措施。對于年輕有生育要求的患者應(yīng)該選擇患側(cè)附件切除術(shù)；對于年輕無生育要求的患者建議酌情選擇半根治術(shù)或根治術(shù)，術(shù)后最好應(yīng)用促性腺素釋放激素激動劑規(guī)范性預(yù)防治療，并密切隨訪；對于圍絕經(jīng)期患者，如果病情允許，可以選擇期待療法，但應(yīng)該密切隨訪，關(guān)注惡變跡象；而對于絕經(jīng)期患者，如果觀察1年包塊持續(xù)存在甚至增大，應(yīng)積極處理，選擇根治性治療為宜[26]。對于復(fù)發(fā)者選擇根治術(shù)的年齡應(yīng)酌情放寬。

7小結(jié)

隨著子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)病率的增高，子宮內(nèi)膜異位癥惡變也越來越多?，F(xiàn)子宮內(nèi)膜異位癥惡變問題已成為國內(nèi)外研究的焦點，但其病因及發(fā)病機制仍未完全明確?，F(xiàn)亟待解決的問題是闡明其惡變機制，在此基礎(chǔ)上制訂出子宮內(nèi)膜異位癥惡變的標(biāo)準(zhǔn)化治療方案，并呼吁醫(yī)師和患者充分認識及重視子宮內(nèi)膜異位癥惡變問題，積極進行治療和隨訪，做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療。

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Malignant Transformation of EndometriosisZHAOGao-wa，HEXiu-ping.(DepartmentofGynecology,theFirstAffiliatedHospitalofHarbinMedicalUniversity,Harbin150001,China)

Abstract:Endometriosis is a benign lesions,but it is similar to the behavior of the malignant tumor,such as infiltrating growth,distant metastasis and easy relapse,and it has malignant tendency.Currently,the mechanism of malignant transformation of endometriosis is still unclear,which may be related to oxidative stress,inflammation,estrogen and other factors.The histological type of malignant transformation of endometriosis is mainly epithelial ovarian cancer,and other Mullerian tumors and sarcoma.The malignant part is mainly located in ovarian,although rare in other parts,there are still reports.Early diagnosis of malignant transformation of endometriosis is closely related to the prognosis.The major treatment is surgery,assisted by combined therapy of radiotherapy,chemotherapy and progesterone.

Key words:Endometriosis; Tumor; Malignancy

收稿日期：2014-11-17修回日期：2015-02-14編輯：鄭雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.17.026

中圖分類號：R711.71

文獻標(biāo)識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)17-3142-03