子宮內(nèi)膜癌相關(guān)分子機(jī)制的研究進(jìn)展

吳雅冬，王麗娜(綜述)，胡玉紅(審校)

(佳木斯大學(xué)附屬第一醫(yī)院婦產(chǎn)科，黑龍江 佳木斯 154000)

子宮內(nèi)膜癌相關(guān)分子機(jī)制的研究進(jìn)展

吳雅冬，王麗娜※(綜述)，胡玉紅(審校)

(佳木斯大學(xué)附屬第一醫(yī)院婦產(chǎn)科，黑龍江 佳木斯 154000)

摘要：子宮內(nèi)膜癌是女性生殖系統(tǒng)三大惡性腫瘤之一，發(fā)病率呈逐年增長趨勢。目前針對子宮內(nèi)膜癌的治療效果尚不十分理想，而對于子宮內(nèi)膜癌的個體化靶向治療將成為該領(lǐng)域研究熱點(diǎn)。近年來隨著分子生物學(xué)的飛速發(fā)展及對子宮內(nèi)膜癌致癌機(jī)制的不斷探索，多種基因?qū)W改變及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路異常已被證實(shí)在子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生、發(fā)展過程中起決定性作用。因此，正確的認(rèn)識子宮內(nèi)膜癌發(fā)生、發(fā)展中相關(guān)的分子機(jī)制對子宮內(nèi)膜癌患者的個體化靶向治療研究至關(guān)重要。

關(guān)鍵詞：子宮內(nèi)膜癌；分子機(jī)制；基因突變；靶向治療

子宮內(nèi)膜癌(endometrial carcinoma，EC)是女性生殖系統(tǒng)三大惡性腫瘤之一[1]，占女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤的20%～30%。近年來，世界范圍子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率逐年增加。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球每年新增病例287 000例，死亡74 000例[2]。發(fā)展中國家子宮內(nèi)膜癌患者的5年生存率為75%，而發(fā)達(dá)國家的5年生存率為82%，可見雖然發(fā)展中國家的發(fā)病率和發(fā)達(dá)國家相當(dāng)，但是病死率卻明顯高于發(fā)達(dá)國家[3]。子宮內(nèi)膜癌不但給患者帶來了痛苦，同時也增加了全世界各國的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此，正確認(rèn)識該疾病、明確該疾病的發(fā)病機(jī)制及病因?qū)τ诮⒁粋€有效的預(yù)防措施和治療策略尤為重要。

根據(jù)病理、組織形態(tài)及生物學(xué)行為的不同，一般將子宮內(nèi)膜癌分為兩類：即Ⅰ型和Ⅱ型。Ⅰ型子宮內(nèi)膜癌占子宮內(nèi)膜癌的大多數(shù)，均為子宮內(nèi)膜樣腺癌，多發(fā)生于相對年輕的患者(絕經(jīng)前或圍絕經(jīng)期)，雌孕激素受體陽性率高，預(yù)后較好(5年生存率80%～85%)[4]。相反，Ⅱ型子宮內(nèi)膜癌的病理形態(tài)少見，包括極低分化的子宮內(nèi)膜樣腺癌、漿液性腺癌、黏液腺癌等，多發(fā)生于絕經(jīng)后的婦女，雌孕激素受體多為陰性，侵襲性強(qiáng)，易于擴(kuò)散，預(yù)后不良(5年生存率35%)[5-6]。

目前，子宮內(nèi)膜癌的治療多以手術(shù)為主，輔以放化療及內(nèi)分泌治療，然而其預(yù)后卻不十分理想。近年來，對于子宮內(nèi)膜癌的個體化靶向治療成為該領(lǐng)域研究熱點(diǎn)。因此，明確子宮內(nèi)膜癌發(fā)生、發(fā)展中的重要分子機(jī)制及相關(guān)信號通路是非常必要的。現(xiàn)就近年來的相關(guān)研究進(jìn)行綜述。

1磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白信號通路

近年來，越來越多的證據(jù)顯示某些信號通路的改變是重要的致癌環(huán)節(jié)，其中磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(phosphatidylinositol 3-kinase/proteinkinase B/mammalian target of rapamycin,PI3K/AKT/mTOR)就是婦科癌癥中最重要的信號通路之一，癌癥患者的PI3K/AKT/mTOR通路中基因改變也是眾多信號通路中最頻繁的。有研究顯示，約80%以上的 Ⅰ 型子宮內(nèi)膜癌中有PI3K/AKT/mTOR信號通路異常[7]，其中最常見的變化為人第10號染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源的基因(phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten，PTEN)和PI3KCA基因突變。

1.1抑癌基因PTENPTEN是一種抑癌基因，位于染色體10q23上，正常情況下，PTEN通過編碼特異性蛋白負(fù)向調(diào)節(jié)PI3K/AKT/mTOR通路，引起細(xì)胞周期停滯，起到控制腫瘤細(xì)胞增殖、分化及誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的作用。而當(dāng)PTEN突變時，抑癌作用消失導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡減少，增殖及分化相對活躍。一般來說，PTEN突變多發(fā)生在癌癥發(fā)生早期階段。Mutter等[8]通過體外培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，正常子宮內(nèi)膜組織中PTEN無突變，而子宮內(nèi)膜癌癌前病變PTEN突變率為55%，研究結(jié)果表明PTEN突變是子宮內(nèi)膜癌發(fā)生的起始因素之一，而且可以作為癌前病變發(fā)展為癌癥的高危因素。有研究顯示，子宮內(nèi)膜癌病例中PTEN突變率為83%[9]，而Ⅰ型子宮內(nèi)膜癌中PTEN突變率是Ⅱ型的7倍[8]，因此認(rèn)為，PTEN突變是Ⅰ型子宮內(nèi)膜癌最常見的早期分子基因?qū)W改變。

近年來認(rèn)為，子宮內(nèi)膜增生患者中PTEN表達(dá)的異常可以作為子宮內(nèi)膜癌發(fā)生的早期預(yù)警信號和重要治療靶點(diǎn)。Rao等[10]分別對55例子宮內(nèi)膜單純增生標(biāo)本，8例復(fù)雜增生標(biāo)本及13例復(fù)雜不典型增生標(biāo)本進(jìn)行培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)單純增生組中PTEN呈陽性的腺體數(shù)量最多(30.91%：10%～50%腺體，56.36%：>50%腺體)，而不典型增生組中PTEN呈陽性的腺體數(shù)量最少(38.5%：<10%腺體，46.2%：10%～50%腺體)，由此可見，PTEN不但可以作為對子宮內(nèi)膜癌進(jìn)行早期診斷的重要生物標(biāo)志物，而且有望成為個體化治療的新靶點(diǎn)。

1.2PIK3CAPIK3CA基因突變在多種類型的癌癥中都有發(fā)生，其中就包括子宮內(nèi)膜癌。PIK3CA的突變的作用主要與子宮內(nèi)膜癌的侵襲性相關(guān)。有研究顯示，Ⅰ型子宮內(nèi)膜癌中PIK3CA突變率為25%～36%，Ⅱ型子宮內(nèi)膜癌中突變率為15%[11]。PIK3CA基因突變可引起PI3K/AKT/mTOR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路明顯上調(diào)。與多發(fā)生在病變早期的PTEN突變相比，PIK3CA則多發(fā)生于病程的中后期。Hayes等[12]通過對29例子宮內(nèi)膜非典型增生及44例子宮內(nèi)膜癌患者進(jìn)行檢查，發(fā)現(xiàn)PIK3CA基因突變率在兩組中分別為7%和39%，PTEN基因突變率在兩組中分別為48%和57%，可見PIK3CA基因和PTEN基因突變雖然作用于同一信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，但兩者的作用結(jié)果卻不一樣。

2人類表皮因子受體2

人類表皮因子受體2(human epidermal growth factor receptor-2，HER-2)是一種跨膜糖蛋白，屬于EGFR酪氨酸激酶家族中的一員。HER-2相關(guān)基因擴(kuò)增致使HER-2在信使RNA和蛋白水平進(jìn)行超表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞增殖、分化、遷移和生存，并在多種類型癌癥的發(fā)病過程中起到關(guān)鍵性作用，如乳腺癌、胃癌、食管癌和卵巢癌等[13-14]。有研究顯示，在子宮內(nèi)膜癌中HER2基因超表達(dá)和擴(kuò)增率分別為1%～47%和0%～38%[15-16]。其中HER2基因突變多見于Ⅱ型子宮內(nèi)膜癌。Morrison等[17]研究顯示，子宮內(nèi)膜漿液性腺癌中HER2基因擴(kuò)增及相關(guān)受體超表達(dá)率在所有子宮內(nèi)膜癌類型中最高。

HER2基因擴(kuò)增及超表達(dá)可以預(yù)示子宮內(nèi)膜腺癌的預(yù)后不良。許多實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)了HER2基因突變時，子宮內(nèi)膜癌的生存期很短[16]。Santin等[18]報(bào)道，子宮內(nèi)膜漿液性腺癌中HER2基因擴(kuò)增的患者總生存期明顯短于HER2基因無突變的患者。由于HER2基因突變與子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后密切相關(guān)，因此HER2被認(rèn)為是子宮內(nèi)膜漿液性腺癌的重要生物標(biāo)志物，同時也是有效的治療靶點(diǎn)。

3抑癌基因p53

p53位于第17號染色體上，是重要的腫瘤抑制基因，具有調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)凋亡和DNA修復(fù)作用。在Ⅱ型子宮內(nèi)膜癌中，p53基因突變是最常見的基因?qū)W改變。Weigelt和Banerjee[19]對于152例子宮內(nèi)膜癌p53突變發(fā)生率的調(diào)查顯示，在Ⅱ型子宮內(nèi)膜癌中非子宮內(nèi)膜樣癌的p53突變率為54%，漿液性癌的p53突變率為90%以上，而Ⅰ型子宮內(nèi)膜癌的p53突變率僅為20%。

除了與Ⅱ型子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生具有相關(guān)性外，p53基因突變也可預(yù)示患者臨床預(yù)后不良。一項(xiàng)對131例子宮內(nèi)膜癌術(shù)后患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，其中Ⅱ型子宮內(nèi)膜癌中p53基因突變率為30%，具有高組織學(xué)分級、缺乏孕激素受體和低生存率等特點(diǎn)，因此認(rèn)為p53基因的突變與子宮內(nèi)膜癌的高侵襲性直接相關(guān)，且預(yù)示著子宮內(nèi)膜癌患者的生存率很低[20]。

4血管內(nèi)皮生長因子及其相關(guān)通路

微血管生成對于實(shí)體腫瘤的侵襲性生長及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是非常重要的。Haldorsen等[21]通過對子宮內(nèi)膜癌中微血管生成進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，微血管增生與腫瘤體積的大小直接相關(guān)，導(dǎo)致預(yù)后不良，降低患者5年生存率。

VEGF及其相關(guān)受體是促進(jìn)血管生成最重要的因子之一，透過誘導(dǎo)微血管生成進(jìn)而促進(jìn)實(shí)體腫瘤生長。Dai等[22]通過研究子宮內(nèi)膜癌中雌激素效應(yīng)環(huán)指蛋白、血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)和堿性成纖維細(xì)胞生長因子的表達(dá)變化發(fā)現(xiàn)，雌激素效應(yīng)環(huán)指蛋白在子宮內(nèi)膜癌中的表達(dá)降低，而VEGF和堿性成纖維細(xì)胞生長因子在子宮內(nèi)膜癌和子宮內(nèi)膜不典型增生中明顯高于在正常子宮內(nèi)膜中的表達(dá)，VEGF信使RNA的表達(dá)在子宮內(nèi)膜癌和子宮內(nèi)膜非典型增生中也明顯升高，說明VEGF的作用與子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生、發(fā)展密不可分。同時，VEGF及其相關(guān)受體也被證實(shí)是子宮內(nèi)膜癌中促進(jìn)內(nèi)膜細(xì)胞增生的重要介質(zhì)[23]。近年來，針對VEGF的抑制劑在多種惡性腫瘤的靶向治療中取得了顯著的收益[24]。因此，在未來的研究中，VEGF作為子宮內(nèi)膜癌治療靶點(diǎn)將有著巨大的潛力。

5纖維母細(xì)胞生長因子及其相應(yīng)受體

纖維母細(xì)胞生長因子(fibroblast growth factor,FGF)/ FGF受體(FGF receptor,FGFR)組成了促進(jìn)是正常組織和器官血管生成的重要信號通路。FGF/FGFR信號通路的改變已被證實(shí)存在于多種類型的癌癥中[25]，其中常見的基因?qū)W異常包括基因突變、基因擴(kuò)增、基因超表達(dá)和染色體異位，當(dāng)FGF/FGFR 信號通路異常時可明顯引起細(xì)胞增殖、促進(jìn)細(xì)胞遷移，加強(qiáng)腫瘤組織血管生成和抑制細(xì)胞凋亡。除此之外，F(xiàn)GF/FGFR信號通路異?？擅黠@降低VEFG信號通路抑制劑對于腫瘤細(xì)胞的殺傷作用[26]。有研究顯示，F(xiàn)GF/FGFR信號通路異常與子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生、發(fā)展有著一定的相關(guān)性[22]。

FGF/FGFR信號通路異常主要以FGFR2基因突變?yōu)橹鳌utt等[27]研究顯示，具有致癌作用的FGFR2基因在子宮內(nèi)膜癌中的突變率為12%，且多位于細(xì)胞外和受體激活域。Byron等[28]通過研究得出了相似的結(jié)果。近年來，大量的實(shí)驗(yàn)顯示，F(xiàn)GFR抑制劑具有明顯抗惡性細(xì)胞增生及擴(kuò)散和促進(jìn)細(xì)胞凋亡的作用[29-30]。因此，認(rèn)為FGF/FGFR將成為子宮內(nèi)膜癌個體化治療的理想靶點(diǎn)之一。

6小結(jié)

近年來，隨著分子生物學(xué)的飛速發(fā)展及對子宮內(nèi)膜癌致癌機(jī)制的不斷探索，如今對于子宮內(nèi)膜癌術(shù)前診斷、分類、治療以及預(yù)后的認(rèn)識也不斷改變和進(jìn)步。其中多種基因?qū)W改變及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路異常已被證實(shí)在子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生、發(fā)展過程中起決定性作用。然而，子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生不能單純解釋為由一種基因的改變引起，而是一個多種基因及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路異常相互作用的復(fù)雜連鎖反應(yīng)過程，因此對于其相關(guān)機(jī)制的深入研究將是今后的難點(diǎn)和重點(diǎn)。

正確認(rèn)識子宮內(nèi)膜癌發(fā)生、發(fā)展相關(guān)的分子機(jī)制對子宮內(nèi)膜癌患者的個體化靶向治療能夠起到很好的指導(dǎo)作用。針對相關(guān)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的新型特異性藥物，例如mTOR抑制劑替西羅莫司、VEGF抑制劑貝伐單抗、HER2抑制劑曲妥單抗、EGFR抑制劑非吉替尼等已在臨床試驗(yàn)中取得了非常滿意的效果。相信在不久的將來，除了現(xiàn)有的手術(shù)配合放化療治療外，針對不同的患者進(jìn)行個體化靶向治療將成為主流。

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Recent Progress in the Molecular Mechanism of Endometrial CarcinomaWUYa-dong,WANGLi-na,HUYu-hong.(DepartmentofGynecologyandObstetrics,theFirstAffiliatedHospitalofJiamusiUniversity,Jiamusi154000,China)

Abstract：Endometrial carcinoma is one of the three big malignant tumors in female reproductive system,the incidence of which has been increasing year after year.At present,the treatment effect of the endometrial cancer is not satisfactory.Thus,individual target therapy for endometrial carcinoma will become a hotspot in the field.In recent years,with the rapid development of molecular biology,and continuous exploration for endometrial carcinoma mechanism,multiple genetic changes and abnormal signal pathways have been confirmed in the occurrence and development of endometrial cancer,playing a decisive role.Understanding of the molecular mechanisms of endometrial carcinoma is very meaningful to the individual target therapy in clinical.

Key words：Endometrial carcinoma; Molecular mechanisms; Gene mutation; Target therapy

收稿日期：2015-11-10修回日期：2015-02-27編輯：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.17.023

中圖分類號：R711.74

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)17-3135-03