YAP生物學(xué)功能的研究進(jìn)展

耿婉如，楊桂榮綜述，孫洪濤審校

（內(nèi)蒙古民族大學(xué)附屬醫(yī)院1.呼吸科；2.檢驗(yàn)科；3.心血管科，通遼028000）

綜述

YAP生物學(xué)功能的研究進(jìn)展

耿婉如1，楊桂榮2綜述，孫洪濤3審校

（內(nèi)蒙古民族大學(xué)附屬醫(yī)院1.呼吸科；2.檢驗(yàn)科；3.心血管科，通遼028000）

YAP；Hippo通路；胚胎發(fā)育；組織再生；癌癥

YAP（Yes－associated protein，YAP）是Hippo信號(hào)通路下游的主要效應(yīng)分子。1995年，Sudol等鑒定并克隆了一個(gè)與非受體酪氨酸激酶YES的Src homolog domain3（SH3）區(qū)結(jié)合的新蛋白。該蛋白分子量為65 kD，富含脯氨酸，因該蛋白通過與原癌基因Yes結(jié)合，因而被命名為Yes-associated protein（YAP65）。人類YAP基因位于染色體11q22區(qū)，YAP存在2種變位剪切形式，即YAP1和YAP2，YAP1具有一個(gè)WW結(jié)構(gòu)域，而YAP2具有2個(gè)WW結(jié)構(gòu)域。YAP蛋白廣泛表達(dá)于除外周血白細(xì)胞外的各種組織中。YAP存在多個(gè)結(jié)構(gòu)域或特異氨基酸序列，包括N端富含脯氨酸的結(jié)構(gòu)域，轉(zhuǎn)錄因子TEADs結(jié)合區(qū)，2個(gè)WW結(jié)構(gòu)域，1個(gè)SH3結(jié)合基序，C端的轉(zhuǎn)錄激活域以及PDZ結(jié)合基序。通過這些結(jié)構(gòu)域或氨基酸序列，YAP與多種蛋白相互作用，參與細(xì)胞內(nèi)多條信號(hào)通路的調(diào)控，行使多種生物學(xué)功能。YAP主要定位于細(xì)胞核中，由于缺乏明顯的DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域，YAP被認(rèn)為是轉(zhuǎn)錄共激活因子，需與轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，起始下游基因的轉(zhuǎn)錄。

1 YAP活性的調(diào)控

1.1 Hippo信號(hào)通路調(diào)控YAP活性 Hippo信號(hào)通路是目前報(bào)道的調(diào)節(jié)YAP活性的主要方式。Hippo通路上游成員Mst1/2磷酸化該通路中其他3個(gè)核心成員WW45、Mob、Lats1/2，活化的Lats1/2磷酸化下游效應(yīng)分子YAP及其旁系同源物Taz，磷酸化的YAP和Taz與14-3-3結(jié)合，從細(xì)胞核轉(zhuǎn)位至細(xì)胞質(zhì)中，失去其轉(zhuǎn)錄共激活因子的活性[1]。此外，YAP第381位絲氨酸被Lats1/2磷酸化后促使其他位點(diǎn)的絲氨酸被CK1δ/ε磷酸化，最終使YAP通過泛素-蛋白酶體途徑被降解[2]。

1.2 GPCR信號(hào)通路調(diào)控YAP活性 除了經(jīng)典的Hippo信號(hào)通路外，YAP的活性還受G蛋白偶聯(lián)受體（G protein coupled receptor，GPCR）信號(hào)通路的調(diào)控。血清中的可溶性激素，如溶血磷脂酶（lysophosphatidic acid,LPA）和鞘氨醇一磷酸（sphingosine-1 phosphate,S1P）可通過G12/13偶聯(lián)受體抑制Hippo通路激酶Lats1/2，進(jìn)而激活YAP；另一方面，胰高血糖素或腎上腺素刺激Gs偶聯(lián)受體則激活Lats1/2，進(jìn)而抑制YAP的活性。因此，GPCR信號(hào)通路對(duì)YAP活性的促進(jìn)或抑制取決于該受體偶聯(lián)的G蛋白。

1.3 機(jī)械張力調(diào)節(jié)YAP活性 細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix,ECM）和細(xì)胞形態(tài)等的機(jī)械張力也參與調(diào)控YAP的活性。機(jī)械張力對(duì)于YAP的調(diào)控，依賴于Rho GTPase的活性，而非依賴于Hippo信號(hào)通路中Lats1/2激酶[3]。也有報(bào)道認(rèn)為當(dāng)細(xì)胞處于較低機(jī)械張力的狀態(tài)（如接觸抑制），F(xiàn)-actin加帽或切割蛋白Cofilin，CapZ，Gelsolin是限制YAP活性的重要因素[4]。

1.4 蛋白相互作用調(diào)節(jié)YAP活性 YAP的活性還能通過蛋白之間的相互作用進(jìn)行調(diào)節(jié)。Angiomotin（AMOT）家族成員能與YAP結(jié)合，使YAP滯留于緊密連接（tight junction）處，進(jìn)而抑制YAP的核定位；YAP與緊密連接蛋白ZO-2結(jié)合，促進(jìn)YAP的核定位[5]。細(xì)胞粘附連接蛋白a-catenin能與YAP結(jié)合，通過將YAP滯留于細(xì)胞質(zhì)中從而實(shí)現(xiàn)對(duì)YAP活性的抑制[6]；另一細(xì)胞粘附連接蛋白PTPN14通過與YAP的WW結(jié)構(gòu)域結(jié)合負(fù)向調(diào)控YAP的活性[7]。此外，homeodomain-interacting protein kinase 2，14-3-3蛋白，casein kinase 1，WBP2和β-TRCP等蛋白都能通過直接與YAP相互作用影響YAP的活性[8]。另外，近期有研究發(fā)現(xiàn)了間接調(diào)控YAP轉(zhuǎn)錄活性的分子—VGLL4。VGLL4雖然不能直接和YAP結(jié)合，但能通過與YAP競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合TEADs（TEADs是與YAP結(jié)合的主要轉(zhuǎn)錄因子），進(jìn)而抑制YAP作為轉(zhuǎn)錄共激活因子的活性[9]。

2 與YAP相互作用的轉(zhuǎn)錄因子及下游靶分子

YAP作為轉(zhuǎn)錄共激活因子，需要通過與轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，調(diào)控下游靶基因的轉(zhuǎn)錄。Teads家族（Tead1-4）是與YAP相互作用的主要轉(zhuǎn)錄因子，含有保守的DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域TEA，能通過其C端與YAP的N端相互作用，并介導(dǎo)YAP促進(jìn)增殖、轉(zhuǎn)化、上皮向間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)變和轉(zhuǎn)移等功能[10]。YAP還能與Smad，Runx1/2，p73，ErbB4等轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，調(diào)控下游一系列基因的表達(dá)。此外，YAP還能招募一些DNA或組蛋白修飾酶，調(diào)控基因的表達(dá)，如YAP能和SWI/SNF染色質(zhì)重構(gòu)復(fù)合物組分Brg1相互作用[11]。YAP與這些轉(zhuǎn)錄因子或轉(zhuǎn)錄復(fù)合物結(jié)合，參與調(diào)控多種生理和病理過程，其具體作用機(jī)制目前還待進(jìn)一步闡明。

結(jié)締組織生長(zhǎng)因子（connective tissue growth factor,CTGF）是目前報(bào)道的YAP直接下游靶基因，介導(dǎo)了YAP誘導(dǎo)的增殖及錨定非依賴性生長(zhǎng)的功能。此外，CYR61，AXL，ITGB2，F(xiàn)GF1，BIRC5，CDK6等都是報(bào)道的受YAP調(diào)控的下游靶基因。

3 YAP的生理功能

3.1 YAP在胚胎發(fā)育過程中的功能 YAP在胚胎發(fā)育過程中扮演重要的角色。YAP全身性敲除的小鼠在胚胎發(fā)育第8.5天致死，伴有卵黃囊血管發(fā)生、絨毛膜尿囊融合及體軸伸長(zhǎng)的缺陷[12]。在胚胎發(fā)育的第一次細(xì)胞命運(yùn)決定過程中，卵裂球的外圍一圈細(xì)胞中YAP主要定位于細(xì)胞核中，YAP活化后與轉(zhuǎn)錄因子TEADs結(jié)合起始下游與滋養(yǎng)外胚層分化相關(guān)基因的表達(dá)。隨著小鼠胚胎干細(xì)胞的分化，YAP被失活[13]。在小鼠胚胎干細(xì)胞中過表達(dá)YAP將阻止胚胎干細(xì)胞的分化，而敲除YAP則導(dǎo)致細(xì)胞全能性的喪失[13]。在人胚胎成纖維細(xì)胞重編程成誘導(dǎo)多能干細(xì)胞的過程中，YAP被激活。在Sox2,Oct4和KLF4三因子的基礎(chǔ)上加入YAP則能增加重編程的效率[13]。

3.2 YAP在成體干細(xì)胞中的功能 YAP和TEADs在含有干細(xì)胞或祖細(xì)胞的組織中表達(dá)較高。在小腸、發(fā)育的大腦中，YAP主要在祖細(xì)胞中高表達(dá)，而在另一些組織中，如皮膚和骨骼肌，YAP的表達(dá)水平隨分化程度的增高逐漸降低[14]。YAP在哺乳動(dòng)物成體干細(xì)胞穩(wěn)態(tài)維持中扮演重要的角色。最近的一些研究揭示了YAP在表皮發(fā)育中的重要功能：利用表皮中誘導(dǎo)YAP表達(dá)的小鼠模型，研究證實(shí)激活YAP將導(dǎo)致表皮層的顯著增厚。這類增生是由未分化的濾泡間干細(xì)胞及祖細(xì)胞擴(kuò)增引起的，并且擴(kuò)增的細(xì)胞表現(xiàn)出較強(qiáng)的自我更新能力和成瘤能力[6]。相反，在表皮發(fā)育階段，在皮膚中特異性敲除YAP或者破壞YAP和TEADs的相互作用則導(dǎo)致表皮發(fā)育不全及皮膚擴(kuò)展的無法發(fā)生[6]。YAP在肝臟祖細(xì)胞中高度激活；在分化肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞中激活YAP將導(dǎo)致該細(xì)胞的去分化，肝臟體積的增加以及“Oval”細(xì)胞的產(chǎn)生[15]。廣泛過表達(dá)激活型YAP（YAP-S127A）則導(dǎo)致小腸細(xì)胞缺失分化的marker以及未分化細(xì)胞的擴(kuò)增[6]。在成肌細(xì)胞和小鼠原代肌肉干細(xì)胞中過表達(dá)YAP則引起myogenic program，使細(xì)胞保留祖細(xì)胞的特征和增殖能力，進(jìn)而阻滯 myoblast program[16]。過表達(dá)YAP或激活YAP使骨骼肌干細(xì)胞所在區(qū)域衛(wèi)星細(xì)胞的擴(kuò)增，并抑制這群細(xì)胞的分化。在肺上皮管形成和分支過程中，YAP的細(xì)胞核/質(zhì)定位在氣管和遠(yuǎn)端肺泡組織間存在明顯的界限；在交界區(qū)，YAP調(diào)控特異性的 transcriptional program，促使氣管上皮的形成；YAP的缺失使上皮祖細(xì)胞無法響應(yīng)TGF-β信號(hào)的誘導(dǎo)，進(jìn)而阻滯氣管的形成[17]。

3.3 YAP在組織再生中的功能 YAP在成體干細(xì)胞中的作用提示YAP在組織再生過程中也發(fā)揮重要的作用。過表達(dá)持續(xù)激活型YAP能促進(jìn)成體心肌細(xì)胞的增殖，并在損傷條件下促進(jìn)成體心臟的再生。在小鼠中，YAP是新生心臟再生所必須的，在成年小鼠心臟中過表達(dá)激活型YAP（YAP S127A）促進(jìn)心肌梗死后的心臟再生[18]。在皮膚受損的第2～7天，YAP主要表達(dá)在真皮層細(xì)胞核中，通過RNAi的方法減少YAP的表達(dá)顯著延緩皮膚愈合速度，并減少轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1（transforming growth factor-β1, TGF-β1）的表達(dá)[19]。

4 YAP在癌癥中的功能

4.1 YAP在人類腫瘤中的表達(dá) YAP與人類腫瘤的發(fā)生發(fā)展緊密相關(guān)。在室管膜細(xì)胞瘤、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤和口腔鱗癌等人類腫瘤中，存在著YAP基因所在染色體區(qū)域的擴(kuò)增。肝癌、結(jié)腸癌、卵巢癌、肺癌、前列腺癌等腫瘤中，YAP的表達(dá)水平和核定位較正常組織或癌旁組織明顯升高[20]。并且，YAP的表達(dá)水平與腫瘤的惡性程度、分級(jí)、預(yù)后等存在相關(guān)性。

4.2 YAP在腫瘤生物學(xué)中的功能 功能學(xué)的研究顯示YAP在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用。人乳腺上皮細(xì)胞MCF10A中過表達(dá)YAP能誘導(dǎo)細(xì)胞錨定非依賴性生長(zhǎng)、生長(zhǎng)因子非依賴性增殖[10]；在人胚肺成纖維細(xì)胞系IMR90中通過shRNA降低YAP的表達(dá)水平將誘導(dǎo)細(xì)胞衰老[21]；在肺癌細(xì)胞系中過表達(dá)YAP促進(jìn)該細(xì)胞的增殖能力和侵襲能力[22]。近期研究表明，YAP的高度激活還導(dǎo)致了腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的耐受：YAP對(duì)于卵巢癌起始細(xì)胞的化療藥物抵抗性是必不可少的[23]。YAP還與腫瘤干細(xì)胞相關(guān)：YAP在成神經(jīng)管細(xì)胞瘤的腫瘤干細(xì)胞和肺癌tumor propagating cells（TPCs）中高表達(dá)；YAP參與對(duì)卵巢癌起始細(xì)胞自我更新的調(diào)控[23]。YAP在多數(shù)腫瘤中扮演癌基因的角色。YAP影響細(xì)胞的增殖和存活，賦予細(xì)胞腫瘤干細(xì)胞特性、耐藥及衰老的抑制等腫瘤細(xì)胞的特征的具體機(jī)制存在組織和細(xì)胞的特異性，其機(jī)制還有待深入研究。

另一方面，也有研究表明YAP在一些腫瘤類型中行使抑癌基因的功能：在乳腺癌細(xì)胞系中Knockdown YAP抑制細(xì)胞的失巢凋亡，促進(jìn)細(xì)胞的遷移和侵襲能力[24]；在DNA損傷的情況下，YAP能與p73相互作用并促進(jìn)由p73介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。

近年來，YAP在腫瘤細(xì)胞可塑性及細(xì)胞命運(yùn)決定方面的作用也逐步被人們發(fā)現(xiàn)，YAP通過促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的上皮細(xì)胞向間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)變來賦予腫瘤細(xì)胞干細(xì)胞特征[25]。

5 以YAP作為藥物靶點(diǎn)

基于YAP在組織再生和癌癥中的重要作用，開發(fā)針對(duì)YAP的藥物具有重要意義。在Hippo信號(hào)通路的核心成員中，有兩對(duì)激酶MST1/2和LATS1/2，它們能抑制YAP的活性。針對(duì)這兩類激酶的小分子抑制劑可能上調(diào)YAP的活性，進(jìn)而促進(jìn)YAP的功能[26]。這類小分子可能在諸如體外干細(xì)胞或祖細(xì)胞擴(kuò)增和體內(nèi)組織修復(fù)等再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域得到運(yùn)用。另一方面，鑒于YAP在大多數(shù)腫瘤中高度激活，抑制YAP的活性可能是抑制腫瘤的一種手段。Verteporfin(VP)，目前被用于治療黃斑病變的一種光敏劑，能抑制由于YAP過表達(dá)引起的肝臟的過度增殖[27]。近期的研究發(fā)現(xiàn)一種合成多肽（Super-TDU）也能通過抑制YAP的活性進(jìn)而抑制胃癌細(xì)胞的體外增殖和胃癌小鼠的腫瘤發(fā)展進(jìn)程。VP和Super-TDU都是通過競(jìng)爭(zhēng)性的結(jié)合于YAP相互作用的主要轉(zhuǎn)錄因子TEADs，進(jìn)而抑制YAP-TEADs復(fù)合物的轉(zhuǎn)錄活性，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)YAP功能的抑制[27]。

6 總結(jié)及展望

在過去的20年間，科研人員對(duì)YAP的調(diào)控及生物學(xué)功能展開了深入地研究。利用生物化學(xué)和分子生物學(xué)等手段，YAP活性的調(diào)控已被逐步闡明：作為Hippo信號(hào)通路下游的效應(yīng)分子，YAP主要受Hippo信號(hào)通路激酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)的負(fù)向調(diào)控；近年來的研究揭示GPCR信號(hào)通路、機(jī)械張力等胞外、胞內(nèi)信號(hào)也參與YAP活性的調(diào)控；通過直接或間接的蛋白相互作用也能調(diào)節(jié)YAP的活性；此外，YAP和其他信號(hào)通路的crosstalk，使得YAP的活性的調(diào)控更為復(fù)雜和多元。利用細(xì)胞生物學(xué)、動(dòng)物模型以及人類臨床樣本，YAP在胚胎發(fā)育、組織穩(wěn)態(tài)維持、干細(xì)胞生物學(xué)、腫瘤生物學(xué)中的功能已被逐步發(fā)現(xiàn)。

雖然YAP的功能和調(diào)控已經(jīng)逐漸被認(rèn)識(shí)，但仍然存在許多待解決的問題：（1）YAP的活性受到多個(gè)分子和多條信號(hào)通路的影響，細(xì)胞如何整合這些來自胞外和胞內(nèi)的信號(hào)，產(chǎn)生合適的響應(yīng)。（2）YAP在成體干細(xì)胞中功能僅在一些組織和細(xì)胞類型中被闡釋，研究YAP在更為廣泛的組織和細(xì)胞類型中的作用將為理解YAP在干細(xì)胞中的重要性提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。（3）YAP在組織再生中的作用已經(jīng)開始被關(guān)注，但僅局限于心臟、結(jié)腸、肝臟等器官，研究YAP在其他器官再生中的功能將是今后研究的熱點(diǎn)之一。（4）在大多數(shù)腫瘤中YAP被認(rèn)為是癌基因，但越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，YAP在特定腫瘤類型或者特殊生理病理?xiàng)l件下扮演抑癌基因的角色，闡明YAP在腫瘤中的具體作用機(jī)制將加深人們對(duì)YAP在腫瘤中的功能的理解。（5）近年來，YAP的結(jié)構(gòu)已被解析，鑒于YAP在組織再生和癌癥中的重要功能，開發(fā)激活或抑制YAP活性的藥物將為再生醫(yī)學(xué)和腫瘤治療提供策略。

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（2015-06-09收稿）

R730.2

A

1006－8147（2015）06-0545-04

耿婉如（1982-），女，主治醫(yī)師，碩士，研究方向：肺部腫瘤的分子機(jī)制及肺動(dòng)脈高壓治療；通信作者：孫洪濤，E-mail：13947551964@163.com。