重樓皂苷藥理作用及其作用機(jī)制研究進(jìn)展

蔡 鵠，劉 潔

(浙江省腫瘤醫(yī)院，浙江 杭州 310000)

重樓皂苷藥理作用及其作用機(jī)制研究進(jìn)展

蔡 鵠，劉 潔

(浙江省腫瘤醫(yī)院，浙江 杭州 310000)

重樓皂苷作為一種重要的天然皂苷，具有抗腫瘤、抗感染、止血、抗血管生成、抗骨質(zhì)疏松、抗氧化等多種藥理作用。本文綜述了近10年來(lái)有關(guān)重樓皂苷藥理作用及其機(jī)制的研究進(jìn)展，為進(jìn)一步開(kāi)發(fā)和利用該藥物提供了理論依據(jù)。

重樓皂苷；抗腫瘤；抗感染；抗血管生成

重樓皂苷(rhizomaparidissaponins)來(lái)源于百合科植物云南重樓ParispolyphyllaSmithvar.yunnanensis(Franch.)Hand.-Mazz.或七葉一枝花ParispolyphyllaSmithvar.chinensis(Franch.)Hara的根莖。重樓中已分離出50多種化合物，其中主要為皂苷類(lèi)成分，按照苷元的不同，分為薯蕷皂苷元類(lèi)和偏諾皂苷元類(lèi)。重樓皂苷是重樓的主要活性成分，其具有多種藥理作用，日益引起國(guó)內(nèi)外研究者的重視。本文綜述了近年來(lái)重樓皂苷藥理作用及作用機(jī)制研究進(jìn)展，以供參考。

1 抗腫瘤作用

重樓皂苷抗腫瘤作用是目前該化合物研究的熱點(diǎn)。諸多國(guó)內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，重樓皂苷具有多種抗惡性腫瘤的活性。重樓皂苷抗腫瘤作用的機(jī)制涉及：增殖、凋亡、生長(zhǎng)、分化等多個(gè)環(huán)節(jié)。有研究發(fā)現(xiàn)，重樓皂苷對(duì)肺癌A549和NCI-H1299細(xì)胞具有抑制增殖，促進(jìn)凋亡的作用，其機(jī)制與上調(diào)p53，下調(diào)cyclin B1相關(guān)[1]。重樓皂苷降低PI3K、pAkt、Bcl-2蛋白表達(dá)，增加Bax及caspase-3蛋白表達(dá)，從而抑制胰腺癌PANC-1細(xì)胞的體外增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[2]。重樓皂苷對(duì)多種人骨肉瘤細(xì)胞系具有抑制生長(zhǎng)、增殖、遷移、侵襲的作用，亦具有促進(jìn)凋亡的作用，其機(jī)制涉及：NF-κB和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)未折疊蛋白反應(yīng)信號(hào)通路的失活，增殖相關(guān)蛋白(c-Myc，cyclin B1，cyclin D1)表達(dá)上調(diào)[3]。在人腦膠質(zhì)瘤U87細(xì)胞中，重樓皂苷上調(diào)Bax，caspase-3，p-JNK表達(dá)，下調(diào)Bcl-2，從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[4]。重樓皂苷能顯著誘導(dǎo)結(jié)直腸癌SW480細(xì)胞凋亡，其機(jī)制可能為通過(guò)下調(diào)IL-6的分泌而抑制IL-6/STAT3信號(hào)通路的表達(dá)[5]。在乳腺癌體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中，重樓皂苷通過(guò)誘導(dǎo)線粒體功能紊亂，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡；同時(shí)在乳腺癌荷瘤裸鼠模型中證實(shí)重樓皂苷該種抗腫瘤作用[6]。重樓皂苷具有誘導(dǎo)急性早幼粒白血病HL-60細(xì)胞向單核系分化的能力，其機(jī)制與ERK1/2的激活，抑制 P38表達(dá)相關(guān)。

2 抗感染作用

中藥重樓具有清熱解毒功效，諸多研究者對(duì)重樓皂苷抗感染的作用進(jìn)行了相關(guān)的研究。有研究采用紙片篩選法和酶抑制劑增強(qiáng)紙片法發(fā)現(xiàn)，重樓皂苷對(duì)大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌具有抑制作用[7]。體內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，重樓皂苷對(duì)A型流感病毒均有顯著的直接滅活作用，對(duì)該病毒吸附、侵入靶細(xì)胞及在靶細(xì)胞內(nèi)增殖均具有抑制作用，能顯著降低該病毒感染小鼠的死亡率[8]。除了對(duì)病原微生物直接的干預(yù)作用外，重樓皂苷抗感染作用還體現(xiàn)對(duì)免疫系統(tǒng)的干預(yù)。有研究表明，重樓皂苷對(duì)小鼠腹腔巨噬細(xì)胞吞噬功能具有明顯促進(jìn)作用[9]；亦有研究發(fā)現(xiàn)重樓總皂苷對(duì)熱滅活大腸桿菌誘導(dǎo)大鼠腹腔巨噬細(xì)胞分泌TNF-α、IL-1β具有抑制作用[10]。

3 止血、抗血管生成作用

在中醫(yī)臨床應(yīng)用中認(rèn)為重樓具有較好的止血消腫作用。不少研究者關(guān)注了重樓皂苷對(duì)血小板和血管的作用機(jī)制。有研究發(fā)現(xiàn)，重樓皂苷能直接誘導(dǎo)大鼠血小板聚集，呈現(xiàn)劑量效應(yīng)，這種作用依賴(lài)于血小板激活后二磷酸腺苷的釋放和血栓素A2的生成[11]。重樓皂苷在體外研究中被發(fā)現(xiàn)具有抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞移行和毛細(xì)血管形成的作用，同時(shí)這種抗血管生成作用在斑馬魚(yú)胚胎實(shí)驗(yàn)中及雞胚絨毛尿囊膜實(shí)驗(yàn)中被證實(shí)[12～13]。重樓皂苷抗血管生成作用與其抑制VEGF表達(dá)相關(guān)[14]。

4 其它藥理作用

除了常見(jiàn)的抗腫瘤、抗感染作用外，近年來(lái)，不少研究者對(duì)重樓皂苷其它相關(guān)治療作用亦進(jìn)行探索。有研究者報(bào)道，重樓皂苷具有改善四氯化碳肝纖維化大鼠肝功能，減輕肝纖維化的作用。重樓皂苷對(duì)微囊藻毒素所致的腎損傷具有保護(hù)作用，明顯改善腎臟組織結(jié)構(gòu)改變[15]。有研究者應(yīng)用多發(fā)骨折-脂多糖2次打擊致多發(fā)性創(chuàng)傷并急性肺損傷動(dòng)物模型，發(fā)現(xiàn)重樓總皂苷對(duì)多發(fā)性創(chuàng)傷機(jī)體具有保護(hù)作用，機(jī)制與下調(diào)血清中的TNF-α、IL-1β、IL-6水平從而減輕炎癥反應(yīng)和減輕急性肺損傷有關(guān)[16]。在骨質(zhì)疏松研究中，重樓皂苷可以有效地改善骨質(zhì)疏松大鼠股骨干骺端骨小梁的微結(jié)構(gòu)特性，可促進(jìn)大鼠原代成骨細(xì)胞的增殖，濃度依賴(lài)性地上調(diào)骨保護(hù)蛋白的表達(dá)，下調(diào)NF-κB受體活化因子配體的表達(dá)。重樓皂苷通過(guò)調(diào)節(jié)β-catenin與BMP-2信號(hào)通路，促進(jìn)成骨樣細(xì)胞MC3T3-E1增殖與分化[17]。有研究發(fā)現(xiàn)，重樓皂苷提取物能有效清除羥自由基、超氧自由基，抑制脂質(zhì)過(guò)氧化及DNA氧化損傷[18]。

5 總結(jié)

綜上所述，重樓皂苷具有抗腫瘤、抗感染、止血、抗血管生成、臟器保護(hù)、抗骨質(zhì)疏松、抗氧化等多種藥理作用，其中抗腫瘤作用機(jī)制得到了最廣泛深入的研究。然而目前的研究多停留在細(xì)胞學(xué)體外實(shí)驗(yàn)，缺乏動(dòng)物體內(nèi)及臨床相關(guān)研究的支持，需要進(jìn)一步的深入研究。隨著對(duì)重樓皂苷作用機(jī)制研究的深入，可以期待重樓皂苷能夠發(fā)揮更加安全有效的藥理作用，更好地應(yīng)用于疾病的臨床治療。

[1]Lin Z，Liu Y，Li F，et al.Anti-lung Cancer Effects of Polyphyllin VI and VII Potentially Correlate with Apoptosis In Vitro and In Vivo[J].Phytother Res.2015，2(13)：1041-1043.

[2]江皓，趙鵬軍，馬勝林.重樓皂苷Ⅰ通過(guò)PI3K/Akt途徑誘導(dǎo)胰腺癌PANC-1細(xì)胞凋亡的研究[J].腫瘤學(xué)雜志，2014，20(2)：127-130.

[3]Chang J，Wang H，Wang X，et al.Molecular mechanisms of Polyphyllin I-induced apoptosis and reversal of the epithelial-mesenchymal transition in human osteosarcoma cells[J].J Ethnopharmacol.2015，170(7)：117-127.

[4]Yu Q，Li Q，Lu P，et al.Polyphyllin D induces apoptosis in U87 human glioma cells through the c-Jun NH2-terminal kinase pathway[J].Med Food，2014，17(9)：1036-1042.

[5]滕文靜，周超，曹曉靖，等.重樓皂苷影響JAK/STAT3通路誘導(dǎo)結(jié)直腸癌細(xì)胞凋亡[J].時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥，2015，26(4)：808-810.

[6]Lee MS，Yuet-Wa JC，Kong SK，et al.Effects of polyphyllin D，a steroidal saponin in Paris polyphylla，in growth inhibition of human breast cancer cells and in xenograft[J].Cancer Biol Ther，2005，4(11)：1248-1254.

[7]尉景娟，李惠芬，蘇建榮.八種中藥單體對(duì)產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶大腸埃希菌和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的體外抑菌活性研究[J].中華臨床醫(yī)師雜志(電子版)，2011(02)：540-542.

[8]蒲秀瑛，劉宇，李言，等.重樓皂苷的制備及其抗A型流感病毒活性[J].中國(guó)藥理學(xué)與毒理學(xué)雜志，2013，5(2)：540-543.

[9]楊黎江，沈放，王德斌，等.重樓皂苷類(lèi)化合物對(duì)小鼠腹腔巨噬細(xì)胞吞噬功能的影響[J].昆明學(xué)院學(xué)報(bào)，2012，34(3)：29-32.

[10]周滿紅，于紅，賀華經(jīng)，等.重樓總皂苷對(duì)熱滅活大腸桿菌誘導(dǎo)大鼠腹腔巨噬細(xì)胞分泌TNFα-及IL-1β的影響[J].四川中醫(yī)，2008，26(4)：24-26.

[11]叢悅，柳曉蘭，余祖胤，等.重樓皂苷H誘導(dǎo)血小板聚集效應(yīng)及其機(jī)制的研究[J].解放軍醫(yī)學(xué)雜志，2010，35(12)：1429-1432.

[12]Chan JY，Koon JC，Liu X，Detmar M，et al.Polyphyllin D，a steroidal saponin from Paris polyphylla，inhibits endothelial cell functions in vitro and angiogenesis in zebrafish embryos in vivo[J].J Ethnopharmacol，2011，137(1)：64-69.

[13]畢葳.重樓中幾個(gè)甾體皂苷類(lèi)成分對(duì)雞胚絨毛尿囊膜血管生成的影響[J].中成藥，2012，34(8)：1536-1540.

[14]龍劍文，皮先明，王玉英，等.重樓皂苷I對(duì)HaCaT細(xì)胞增殖和VEGF表達(dá)的影響[J].中國(guó)皮膚性病學(xué)雜志，2014，28(2)：128-130.

[15]楊黎江，沈放，仝向榮，等.重樓皂苷對(duì)微囊藻毒素致小鼠腎損傷保護(hù)作用的組織學(xué)研究[J].昆明學(xué)院學(xué)報(bào)，2013，36(6)：36-38.

[16]周滿紅，賀華經(jīng)，潘勇，等.重樓總皂苷對(duì)多發(fā)骨折-脂多糖兩次打擊模型大鼠血清細(xì)胞因子水平的影響[J].中國(guó)骨傷，2008，21(9)：662-663.

[17]許曉蓮，李勃.重樓皂苷促成骨樣細(xì)胞MC3T3-E1增殖作用及其機(jī)制[J].武警醫(yī)學(xué)，2014，25(3)：275-277.

[18]高云濤，楊利榮，楊益林，等.重樓提取物體外清除活性氧及抗氧化作用研究[J].中成藥，2007，29(2)：195-197.

蔡鵠(1989-)，男，浙江臺(tái)州人，中西醫(yī)結(jié)合博士，研究方向：中西醫(yī)結(jié)合腫瘤病的研究。

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1007-2349(2015)12-008-02

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