先天性血管瘤的研究進(jìn)展

吳小瑩(綜述)，楊　斌(審校)

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院整形外科醫(yī)院頜面整形外科中心，北京 100144)

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先天性血管瘤的研究進(jìn)展

吳小瑩△(綜述)，楊斌※(審校)

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院整形外科醫(yī)院頜面整形外科中心，北京 100144)

摘要：先天性血管瘤是一類罕見的血管性腫瘤，可分為快速消退型與不消退型兩種亞型。由于國內(nèi)目前對于此類腫瘤的描述并不多見，臨床上可能被誤診為其他先天性腫瘤，而因其兩種亞型的自然病程不同，其治療與其他先天性腫瘤有相當(dāng)大的區(qū)別。因此，明確診斷該類疾病，成為臨床醫(yī)師的重要任務(wù)之一。該文通過復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn),就先天性血管瘤的臨床、病理、影像學(xué)表現(xiàn)、相關(guān)假說及診斷治療現(xiàn)狀進(jìn)行綜述,以期提高對該類疾病的認(rèn)識。

關(guān)鍵詞:快速消退型先天性血管瘤；不消退型先天性血管瘤；診斷；治療

先天性血管瘤(congenital hemangioma,CH)是Boon等[1]于1996年首次提出的名稱，用于描述一類與嬰幼兒血管瘤(infantile hemangioma,IH)臨床及病理表現(xiàn)不同的血管腫瘤。CH共有兩種亞型：快速消退型CH(rapidly involuting CH，RICH)[1]和不消退型CH(noninvoluting CH,NICH)[2]。CH是一類較為罕見的腫瘤[3]，其發(fā)病率在所有血管瘤中<3%[4]。CH與較為常見的IH有三大不同：①CH病灶在胎兒期開始生長，出生時(shí)已發(fā)育完全，早在孕12周時(shí)即可由超聲檢查測得[1，5]；IH平均在出生后2周出現(xiàn)病灶，約有1/3的IH可在出生時(shí)觀察到類似瘀斑或局部毛細(xì)血管擴(kuò)張的前驅(qū)病灶[4]；②CH病灶消退較早或不消退，RICH在出生時(shí)即開始消退，且在12～14個(gè)月時(shí)多可完全消退，NICH則表現(xiàn)為不消退，隨患者生長等比例生長[6]；IH則在患兒生后1年內(nèi)快速生長，1年后緩慢的萎縮，12年后多能完全消退[4]；③RICH和NICH葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1染色均為陰性[7]；IH的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1染色陽性為其主要診斷依據(jù)，葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1為一種葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)酶，僅表達(dá)于血管瘤的血管內(nèi)皮細(xì)胞[4]。此外，CH的性別分布無明顯傾向[1]。

1臨床表現(xiàn)

RICH和NICH有相當(dāng)相似的臨床特點(diǎn)，即兩者在性別分布上的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；通常均為單個(gè)病變，直徑<10 cm，且好發(fā)部位均位于頭部或四肢近關(guān)節(jié)處[8]。

1.1外觀RICH的外觀形態(tài)主要可分為3種：①隆起的紫紅色腫瘤，表面或腫瘤周圍有粗大的毛細(xì)血管擴(kuò)張；②半球形腫瘤，表面有許多細(xì)小毛細(xì)血管擴(kuò)張，周圍可見發(fā)白暈圈；③扁平的紅或紫紅色浸潤性腫瘤，因累及真皮或皮下，質(zhì)地較硬[1，9]。NICH則較RICH更為罕見，外觀上表現(xiàn)為扁平或輕微突起的粉色、紫色腫瘤，皮膚表面呈蒼白色改變，并可見粗大的紫色或紅色毛細(xì)血管擴(kuò)張，使病灶呈花斑樣表現(xiàn)；腫瘤周圍可見豐富且粗大的引流血管，表面溫度較周圍皮膚高[9]。

1.2自然病程大部分RICH病例在出生后12～14個(gè)月均能完全消退，部分遺留下松弛的皮膚[9]。但也有報(bào)道瘤體在出生前即完全消退，出生后腫瘤消退處僅可見一伴有白暈的瘢痕[10]。RICH在消退過程中可出現(xiàn)中央凹陷，偶爾形成潰瘍；形成潰瘍的RICH?？沙霈F(xiàn)表面出血，且多累及細(xì)小毛細(xì)血管；也有部分RICH在消退過程中出現(xiàn)嚴(yán)重出血，主因累及較大的血管[8]。另外，有少部分RICH在初期快速消退，但并不能完全消退，遺留下類似NICH的病灶[6，11]，有學(xué)者稱其為“RICH to NICH”[12]或部分消退型CH[13]。NICH除了隨患者生長等比例增長和周圍引流靜脈增加外，一般不會有明顯的變化；極個(gè)別病例中，瘤體明顯擴(kuò)大，在患者青春期時(shí)出現(xiàn)結(jié)節(jié)性增長[14]。

1.3并發(fā)癥CH的并發(fā)癥主要在RICH的衰退期發(fā)生，包括充血性心力衰竭[13]、血小板減少[15]、凝血功能障礙[15]和病灶內(nèi)出血[5]。曾有新生兒因充血性心力衰竭造成胎兒水腫，甚至繼發(fā)性死亡[13]。目前文獻(xiàn)報(bào)道中出現(xiàn)充血性心力衰竭的病例，其病灶直徑均≥7 cm，因此有學(xué)者認(rèn)為充血性心力衰竭的出現(xiàn)可能與病灶大小相關(guān)[2]，而CH快速血流的特點(diǎn)和血流分流即是造成充血性心力衰竭發(fā)展的原因。RICH還可表現(xiàn)血小板減少和凝血功能障礙，在充血性心力衰竭病例中伴隨概率則更高；部分患者被診斷Kassabach Merritt現(xiàn)象，然而，有人提出CH并發(fā)的血小板減少與嬰幼兒Kaposi樣血管內(nèi)皮瘤、叢狀血管瘤中出現(xiàn)的Kassabach Merritt現(xiàn)象嚴(yán)重的血小板減少癥有所不同[12]。RICH表現(xiàn)的血小板減少，被認(rèn)為是局部血管內(nèi)凝血造成的[5]。在一個(gè)病例報(bào)道中，7例患者均表現(xiàn)出血小板減少、低纖維蛋白原和高纖維蛋白原裂解產(chǎn)物，但僅有1例出現(xiàn)瘀斑，所有病例的檢驗(yàn)結(jié)果均于出生后2周恢復(fù)正常；臨床上伴有Kassabach Merritt現(xiàn)象的腫瘤常出現(xiàn)腫瘤迅速增大，顏色改變、質(zhì)地變硬，在腫瘤或其他處出現(xiàn)瘀斑，并可持續(xù)數(shù)月之久[15]。CH除出現(xiàn)在體表外，還可出現(xiàn)于肝臟，當(dāng)CH出現(xiàn)在肝臟時(shí)通常是單發(fā)的，不像IH呈多灶或分散性[16]。發(fā)生于肝臟的RICH可造成門靜脈擴(kuò)張伴有動脈樣血流，影響血流動力學(xué)，進(jìn)而引起右心增大、三尖瓣反流[17]。極偶爾可有肝臟衰竭的并發(fā)癥出現(xiàn)，嚴(yán)重時(shí)需行肝移植[18]。

2病理

CH與IH鑒別主要依靠病理組織學(xué)，NICH與RICH也可藉此相互鑒別，但有時(shí)3種疾病的病理表現(xiàn)有所重疊。RICH的病理學(xué)特點(diǎn)包括大小不等的由毛細(xì)血管組成的小葉結(jié)構(gòu)，小葉結(jié)構(gòu)較不明顯，伴有中度肥厚的內(nèi)皮細(xì)胞和周細(xì)胞；小葉周圍可見包繞著豐富的纖維組織及大且形態(tài)異常的引流靜脈；基膜在早期較薄，進(jìn)入消退期后變?yōu)檩^厚；小葉中可能出現(xiàn)局部含鐵血黃素沉積、血栓形成、囊腫形成、局部鈣化灶及髓外造血現(xiàn)象等；小葉中央?yún)^(qū)域有時(shí)可見超前萎縮表現(xiàn)，特點(diǎn)是小葉結(jié)構(gòu)消失，纖維組織存在和引流血管大且形態(tài)異常[6]。而NICH的特點(diǎn)是小葉結(jié)構(gòu)較大、細(xì)胞密度較高，小葉內(nèi)可見薄壁血管和較大的中央星形血管，小葉間則常包含明顯擴(kuò)張且發(fā)育不良的引流靜脈；小葉動、靜脈旁基質(zhì)較為豐富，可見多層的玻璃樣變基膜，基膜較薄；血管為弧形或圓形管腔，血管內(nèi)皮細(xì)胞常有圓且突出的細(xì)胞核，表現(xiàn)“大頭釘樣”外觀，部分內(nèi)皮細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)可見嗜酸性小體；NICH還可出現(xiàn)動脈小葉瘺與動靜脈瘺[2]。

3影像學(xué)

3.1超聲CH在超聲上表現(xiàn)為低回聲，邊界清楚的非同質(zhì)性間質(zhì)腫瘤，異構(gòu)性較IH高[19]。血管密度高，大部分RICH和NICH表現(xiàn)叢狀血管結(jié)構(gòu)，血管成分動靜脈均有，但以靜脈為主[20]。血流速度明顯加快，表現(xiàn)高收縮期峰值流速，有時(shí)可見動靜脈分流[10]。與IH不同的是，部分CH還可見鈣化現(xiàn)象[19]。NICH除表現(xiàn)快速血流外，還存在微動靜脈交通，有時(shí)易與動靜脈畸形混淆；但動靜脈畸形的結(jié)構(gòu)基本由血管構(gòu)成，間質(zhì)結(jié)構(gòu)很少，而NICH則可見明顯的間質(zhì)結(jié)構(gòu)[20]。隨著RICH病灶的消退，超聲上僅留下中央的引流靜脈和周圍的脂肪及纖維組織；而NICH因無消退變化，則持續(xù)表現(xiàn)為快速血流病灶[21]。

3.2磁共振成像檢查磁共振成像檢查NICH和RICH的表現(xiàn)差別不大，T1加權(quán)像表現(xiàn)為等信號，T2加權(quán)像為高信號，為質(zhì)地均勻、邊界清楚的擴(kuò)張靜脈或毛細(xì)血管團(tuán)，偶可見靜脈石[5，20]。瘤體小葉內(nèi)存在脂肪條索，且不伴IH表現(xiàn)出的病灶周圍水腫現(xiàn)象，部分RICH表現(xiàn)為局部非均質(zhì)性；NICH雖然存在快速血流和快速充盈，但卻沒有動靜脈畸形的典型性靜脈混濁表現(xiàn)[20]。

3.3血管造影檢查一般CH不必常規(guī)進(jìn)行血管造影檢查，但在并發(fā)高輸出性心臟衰竭時(shí)，容易與血管動靜脈畸形和先天性小兒纖維肉瘤混淆，根據(jù)臨床癥狀無法區(qū)別時(shí)，可行血管造影檢查；RICH血管造影表現(xiàn)為非同質(zhì)性間質(zhì)染色，可見大且不規(guī)則的滋養(yǎng)動脈呈不規(guī)則排列，偶有動脈瘤、動靜脈分流、血管內(nèi)血栓形成等現(xiàn)象[22]。NICH可見供血動脈和腫瘤樣的毛細(xì)血管充盈現(xiàn)象，回流靜脈增粗，但一般無回流靜脈提前顯影，由此可排除動靜脈瘺和動靜脈畸形[9]。

4假說

RICH、NICH、“RICH to NICH”與IH的關(guān)系是目前的研究熱點(diǎn)[7，11]。有學(xué)者認(rèn)為，其是同一疾病在自然病程中各個(gè)時(shí)間點(diǎn)的不同表現(xiàn)[11]，這是因?yàn)镮H與CH有相似的發(fā)病機(jī)制卻有不同的臨床表現(xiàn)。然而,有些證據(jù)表明，IH與CH可能代表不同的病變：①IH在其病程中葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1免疫組織化學(xué)染色均為陽性，而在NICH與RICH中卻全程表現(xiàn)為陰性，此為兩類腫瘤最主要的鑒別點(diǎn)[6]；②在IH增生和消退期可測得胰島素樣生長因子2基因高度表達(dá)，但在RICH和NICH中僅有微弱表達(dá)[7]，由于胰島素樣生長因子2誘發(fā)低氧誘導(dǎo)因子1α的表達(dá)，進(jìn)而增加葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1信使RNA水平，故這兩點(diǎn)可能是相互關(guān)聯(lián)的[16]；③有學(xué)者推測，血管瘤形成可能是由于調(diào)節(jié)血管生成的基因發(fā)生體細(xì)胞性突變(如血管內(nèi)皮生長因子受體)[23]；而在CH病程中，血管內(nèi)皮生長因子受體1信使RNA轉(zhuǎn)錄水平均高于IH的增殖期或消退期[7]。另外，基于NICH與RICH臨床表現(xiàn)相似，超聲上均表現(xiàn)為持續(xù)快速血流，且病理表現(xiàn)亦相似，故而有學(xué)者提出假說，認(rèn)為NICH可能是RICH的晚期表現(xiàn)，NICH患者的腫瘤在胎兒期可能已出現(xiàn)消退[11]。

5診斷與治療

5.1診斷與鑒別診斷CH一般依據(jù)臨床表現(xiàn)及自然病程可以進(jìn)行診斷，影像學(xué)可作為輔助手段，但最重要的診斷依據(jù)還是依賴病理學(xué)表現(xiàn)。CH主要與血管間質(zhì)腫瘤鑒別(如：橫紋肌肉瘤、原發(fā)性神經(jīng)外胚層瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、錯構(gòu)瘤等)[24]。若出現(xiàn)于骶尾部，尚需與骶尾部畸胎瘤相鑒別[25]。此外，NICH還應(yīng)與最常見的靜脈畸形鑒別，靜脈畸形為低流量血管畸形，表現(xiàn)為皮膚發(fā)藍(lán)或顏色正常的腫瘤，皮溫不高；磁共振成像通?？梢姷托盘柕撵o脈石，無血管流空信號[26]。

5.2治療由于RICH的自然病程特點(diǎn)，其治療多不需要特殊處理，但若合并潰瘍、視野障礙，或因動靜脈分流造成充血性心力衰竭等并發(fā)癥則需要手術(shù)切除[6，15]。此外，快速消退的病變可能遺留下皮膚萎縮和較大的靜脈，也需手術(shù)修整[6]。有些患者在消退過程中腫瘤表面出現(xiàn)結(jié)痂或剝落，可在腫瘤表面涂抹油膏，以預(yù)防潰瘍發(fā)生[9]。而當(dāng)出現(xiàn)表面出血時(shí)，局部涂抹氨甲環(huán)酸并適當(dāng)加壓，可有效止血，從而避免進(jìn)一步緊急手術(shù)切除病灶或行血管栓塞術(shù)[8]。有些質(zhì)地較為堅(jiān)硬或一直未出現(xiàn)消退跡象的腫瘤，即使有影像學(xué)輔助，也可能難以與惡性腫瘤鑒別，必要時(shí)需行活檢或手術(shù)切除[9]。NICH病灶不會消退，且由于切除后不會復(fù)發(fā)，首選手術(shù)治療。若病灶較大，可能出血較多，術(shù)前可先行血管栓塞術(shù)[9]。另外，尚可借助激光、冷凍療法治療NICH[27]。CH的藥物治療目前尚未有明確的治療指南，大多是借鑒IH的經(jīng)驗(yàn)用藥。糖皮質(zhì)激素是治療血管瘤最主要的藥物之一，有研究表明，糖皮質(zhì)激素可以促進(jìn)RICH的消退，同時(shí)在發(fā)生血小板減少癥時(shí)，使用激素2周后血小板數(shù)量可逐漸上升[28]。然而，很難說RICH的消退是因?yàn)槠渥匀徊〕?，或是激素的療效。近來有?shù)據(jù)顯示，糖皮質(zhì)激素可以抑制血管內(nèi)皮生長因子A,從而抑制IH源性干細(xì)胞的血管生成[29]。因此，專家們推測，在IH增生期早期，由于此時(shí)的干細(xì)胞數(shù)量較多，糖皮質(zhì)激素的抑制功能較為明顯。同理，學(xué)者們推測激素在CH治療上可能存在局限，因CH并不像IH在新生兒期有增生階段[29]。普萘洛爾同樣也廣泛應(yīng)用于IH中，近來文獻(xiàn)報(bào)道，普萘洛爾可誘導(dǎo)增生的內(nèi)皮細(xì)胞凋亡[30]?；诖死碚摚蛰谅鍫枒?yīng)用于CH新生兒期可能達(dá)到比口服激素更好的治療效果，然而，實(shí)際應(yīng)用于CH的療效尚需進(jìn)一步研究[31]。

6小結(jié)

CH為一類較為特殊的血管瘤，因發(fā)病率較低，其起源、演變機(jī)制及與其他血管腫瘤的關(guān)系尚未完全明確，尚需進(jìn)一步研究闡明。此外，目前國內(nèi)對于此類腫瘤的描述并不多見[32-35]，臨床上可能被誤診為IH或其他先天性腫瘤，從而導(dǎo)致治療不當(dāng)。事實(shí)上，若能深入了解此類疾病，結(jié)合臨床表現(xiàn)及輔助檢查，即能對CH進(jìn)行確診，并根據(jù)其分型給予相應(yīng)治療。

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Research Progress on Congenital HemangiomaWUXiao-ying,YANGBin.(MaxillofacialPlasticSurgeryCenter,PlasticSurgeryHospital(Institute)ofCAMS,PUMC,Beijing100144，China)

Abstract:Congenital hemangioma is a rare kind of vascular tumors which can be divided into two sub-types,rapidly involuting type and non- involuting type.As there has been only a few domestic literature about the disease,it is very likely to be misdiagnosed as infantile hemangioma or other congenital tumors,and due to the different natural courses of the two sub-types,the treatment for them are greatly different from treatment for congenital tumors.Therefore,correct and definite diagnosis of the disease has become an important mission for the clinicians.Here is to make a review of the clinical manifestation,pathological and imaging features,hypothesis,diagnosis and treatment of congenital hemangioma,in order to enrich the general knowledge of the disease.

Key words:Rapidly involuting congenital hemangioma； Non-involuting congenital hemangioma； Diagnosis； Treatment

收稿日期：2014-07-15修回日期：2014-10-20編輯：鄭雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.11.033

中圖分類號：R732.2

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)11-2010-03