熱激蛋白27在腫瘤中的研究進展

陳　偉(綜述)，梁新華(審校)

(1.天津市口腔醫(yī)院頜面外科，天津 300041； 2.四川大學華西口腔醫(yī)學院頜面外科，成都 610041)

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熱激蛋白27在腫瘤中的研究進展

陳偉1(綜述)，梁新華2※(審校)

(1.天津市口腔醫(yī)院頜面外科，天津 300041； 2.四川大學華西口腔醫(yī)學院頜面外科，成都 610041)

摘要：熱激蛋白(HSP)是生物體內(nèi)高度進化保守的蛋白質(zhì)家族，在多種應(yīng)激條件下可被誘導(dǎo)產(chǎn)生，擁有復(fù)雜的生物學意義。HSP作為分子伴侶，參與蛋白質(zhì)的折疊、轉(zhuǎn)運、合成等過程，調(diào)節(jié)細胞內(nèi)肽類蛋白質(zhì)的結(jié)合及各種細胞損傷的修復(fù)，在多種疾病過程中發(fā)揮重要作用。近年來發(fā)現(xiàn)HSP27在腫瘤中廣泛表達，并參與腫瘤的發(fā)生、轉(zhuǎn)移以及耐藥等多個方面。對這些機制的深入探索有望為腫瘤治療提供新的策略和選擇。

關(guān)鍵詞：腫瘤；熱激蛋白27；轉(zhuǎn)移；耐藥

熱激蛋白(heat shock protein,HSP)，又稱應(yīng)激反應(yīng)蛋白，是細胞在高熱等應(yīng)激條件下產(chǎn)生的一類高度保守蛋白質(zhì)，其表達升高是應(yīng)激條件下生物體內(nèi)熱激反應(yīng)的重要組成部分[1]。HSP通過發(fā)揮分子伴侶功能在蛋白質(zhì)的折疊、轉(zhuǎn)運以及降解過程中，廣泛參與細胞內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，調(diào)節(jié)細胞的發(fā)育與分化。根據(jù)相對分子質(zhì)量的差異，HSP可分HSP100、HSP90、HSP70、HSP60以及小分子HSP。近年來研究發(fā)現(xiàn)，HSP27在多種惡行性疾病中異常表達，并參與了腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移。此外，HSP27表達與腫瘤的耐藥及放射抗阻性也密切相關(guān)?，F(xiàn)就HSP27在腫瘤中的研究進展予以綜述。

1HSP27的一般特性

HSP27也被稱為HSPB1，屬小分子HSP家族，是最先在人類細胞中發(fā)現(xiàn)的相對分子質(zhì)量為27 000的HSP。HSP27基因在啟動子區(qū)域存在熱休克調(diào)節(jié)元件及應(yīng)激相關(guān)調(diào)節(jié)元件，其轉(zhuǎn)錄受熱休克因子調(diào)節(jié)；HSP27的蛋白結(jié)構(gòu)高度保守，由80～100個氨基酸殘基組成，為典型的氨基序列C端，包含WDPF域、PSRLFDQXFGEXLL域、α-晶體結(jié)構(gòu)域以及C端的可變區(qū)域[2]。該分子結(jié)構(gòu)域內(nèi)氨基酸第15、78、82位絲氨酸是磷酸化的主要位點，其殘基磷酸化水平變化可調(diào)控HSP27單體的聚合度，并影響HSP27的生物學功能[3]。HSP27的聚合常因其生物學功能差異而不同，在行使分子伴侶功能時需聚合成寡聚體，而在維持細胞骨架穩(wěn)定、泛素化以及選擇性降解蛋白時則需解聚[4]。HSP27對氫離子濃度非常敏感，pH值微小變化即能引起HSP27三級結(jié)構(gòu)的改變以及其在細胞內(nèi)的重新分布；其單體可作為肌動蛋白的加帽蛋白，調(diào)節(jié)微絲生長并維持細胞骨架的穩(wěn)定性。HSP27在生物體內(nèi)分為構(gòu)成型和誘導(dǎo)型，構(gòu)成型HSP27在生理狀態(tài)下表達較低，具有組織和時空特異性，其在不同的亞細胞結(jié)構(gòu)內(nèi)的定位與細胞分化、發(fā)育密切相關(guān)；誘導(dǎo)型HSP27在應(yīng)激條件下產(chǎn)生，通過發(fā)揮伴侶分子功能保護細胞免受應(yīng)急損傷，其表達及定位也因細胞以及應(yīng)激強度的差異也不盡相同。

2分子伴侶作用

在細胞內(nèi)，HSP發(fā)揮廣泛的分子伴侶效應(yīng)糾正蛋白結(jié)構(gòu)上的錯誤折疊。作為非腺苷三磷酸(adenosine triphosphate,ATP)依賴型分子伴侶，HSP27通過與錯折疊蛋白可逆性結(jié)合，將其轉(zhuǎn)運至細胞特定位置(如內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體等)，然后卷曲、聚合成一定構(gòu)象的活性蛋白發(fā)揮蛋白儲存庫樣功能，并進一步呈遞至其他ATP依賴型分子伴侶(如HSP70)，完成后續(xù)的蛋白折疊修復(fù)。HSP27針對蛋白分子結(jié)構(gòu)的不同修復(fù)促使其扮演著不同細胞生物學角色，如HSP27通過調(diào)節(jié)p53/p21信號抑制細胞的衰老；HSP27通過結(jié)合真核翻譯起始因子(eukaryotic initiation factor 4G，eLF4G)結(jié)構(gòu)成分阻止信使RNA的翻譯而起細胞保護作用；HSP27還可以通過調(diào)節(jié)鈉離子-鉀離子-ATP酶的活性，促進細胞內(nèi)糖原異生和糖原生成，維持細胞內(nèi)糖原的貯量以及細胞的應(yīng)激能力[5]。HSP27與甾體類激素受體競爭性結(jié)合阻止甾體類激素引起的細胞早熟或無意義反應(yīng)。另外，在蛋白質(zhì)錯折疊的蛋白酶體糾正系統(tǒng)中，HSP27能直接與26S蛋白酶體相互作用，增強泛素-蛋白酶體的活性，并促進結(jié)合于多聚泛素鏈上蛋白的水解。

3抗凋亡作用

HSP27通過作用凋亡通路中的多個關(guān)鍵靶點，在不同階段阻斷細胞凋亡的發(fā)生，是線粒體前、后水平的關(guān)鍵調(diào)控因子，在凋亡信號通路中的多個步驟發(fā)揮作用。在始于線粒體內(nèi)源性凋亡通路中，HSP27可通過上調(diào)活性氧-谷胱甘肽路徑中多個關(guān)鍵酶(如葡萄糖-6-磷酸脫氫酶、谷胱甘肽還原酶和谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶)來維持非氧化型谷胱甘肽水平，以減少活性氧的積聚和中和氧化蛋白的毒性作用，維持細胞內(nèi)氧化還原穩(wěn)態(tài)及線粒體的穩(wěn)定[6]。HSP27通過鐵離子依賴性芬頓(fenton)反應(yīng)下調(diào)羥自由基，抑制細胞凋亡發(fā)生。與此同時，HSP27還具有胱天蛋白酶(caspase)抑制效應(yīng)，通過隔離凋亡蛋白酶活化因子1與線粒體釋放的細胞色素C結(jié)合，HSP27抑制caspase-9的活性，防止apoptosome (caspase-3激活復(fù)合物)的形成、caspases的活化以及凋亡的發(fā)生，這也是最主要的腫瘤抗凋亡機制。另外，HSP27也可以通過調(diào)節(jié)磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase,PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B，PKB/Akt)/核因子κB信號通路對抗線粒體損傷誘導(dǎo)的凋亡信號。在死亡受體介導(dǎo)的細胞凋亡通路中，磷酸化HSP27通過直接作用死亡結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白，阻斷凋亡相關(guān)因子與凋亡信號調(diào)節(jié)激酶1相互作用，特異性地調(diào)節(jié)死亡結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白通路介導(dǎo)的細胞凋亡；此外，HSP27還可借肌動蛋白的重組穩(wěn)定細胞骨架，防止諸如活性BH3結(jié)構(gòu)域凋亡誘導(dǎo)蛋白之類的前凋亡因子進入線粒體膜，從而阻斷凋亡發(fā)生[7]。

4HSP27與腫瘤

HSP27在人類多種發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用(如糖尿病、類風濕關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)退行性變、心肌缺血、心室顫動、哮喘、白內(nèi)障、血小板功能異常等)。隨著研究的進一步深入，HSP27與腫瘤的關(guān)系越來越受到重視。HSP27廣泛表達于多種組織來源的腫瘤中，并且在腫瘤發(fā)展中呈持續(xù)增高；腫瘤細胞中的HSP27表達增高與腫瘤的惡性質(zhì)密切相關(guān)，包括導(dǎo)致腫瘤成瘤增強、侵襲轉(zhuǎn)移能力增強以及化療耐藥。

4.1HSP27在腫瘤中的表達及意義HSP27作為雌激素調(diào)節(jié)蛋白最先在女性乳腺癌和內(nèi)膜癌中發(fā)現(xiàn)[8]。然而，HSP27的表達水平在不同組織卻有所差異，而且即使在同一組織來源的腫瘤中其表達也不盡一致。在食管腺癌中，HSP27的表達是降低的，而在食管鱗癌中其表達卻是增加的[9-10]。在前列腺癌等腺癌組織中，HSP27的表達與腫瘤分化程度相關(guān)[11]。這些HSP27的表達差異可能預(yù)示不同腫瘤的特性以及其預(yù)后的差異。在女性乳腺癌中，盡管HSP27表達與雌激素受體密切關(guān)聯(lián)，而且HSP27可與雌激素受體相互作用參與調(diào)節(jié)雌激素信號通路[12]，促進腫瘤的發(fā)展。在對腋窩淋巴結(jié)陰性的乳腺癌的研究中發(fā)現(xiàn)，HSP27過表達可能與雌激素受體、孕激素受體的表達陽性以及腫瘤染色體異倍體率存在密切關(guān)聯(lián)性，但與腫瘤大小以及患者無瘤生存率和總體生存率并無相關(guān)性[13]。在人類肝細胞癌中，HSP27是否作為預(yù)后指標也存在爭議。在乙型肝炎病毒發(fā)展形成的肝癌中，HSP27表達升高是其預(yù)后不佳的重要指標，并與肝癌組織分型及無瘤生存率及總體生存率相關(guān)；而在由丙型肝炎病毒發(fā)展的肝癌中，HSP27則是一個良好的預(yù)后指標[14]。在卵巢癌、胃癌、前列腺癌以及骨肉瘤中，HSP27表達升高常與腫瘤的分級、無瘤生存率以及總體生存率密切相關(guān)[15]。在子宮內(nèi)膜腺癌、食管癌、惡性纖維組織細胞瘤中，HSP27表達升高與良好預(yù)后相關(guān)，是預(yù)后良好的重要指標；在頭頸部鱗狀細胞癌、膀胱癌、腎癌、白血病 (除非伴隨其他相關(guān)指標)，HSP27表達并無預(yù)后指標價值[16]。盡管這些HSP27表達在不同腫瘤中具有部分相似意義，但其表達與患者臨床病理以及預(yù)后在關(guān)聯(lián)性上很難得到一致性結(jié)論。

4.2HSP27與腫瘤形成腫瘤形成涉及一系列遺傳和表觀遺傳上的變異，這些改變最終導(dǎo)致了一個獨特的癌組織形成。在這種環(huán)境下，HSP的表達及生物學功能受很大影響，并發(fā)揮不同效應(yīng)。HSP27在腫瘤細胞中的表達失衡以及異常磷酸化是其獲得永生化的重要步驟。盡管目前對HSP27所發(fā)揮的具體作用并不十分清楚，但磷酸化HSP27可能參與了腫瘤細胞的凋亡抑制。研究發(fā)現(xiàn)，在人類皰疹病毒感染型胃癌中，HSP27通過發(fā)揮伴侶分子功能，保護了Akt免受去磷酸化破壞，從而促進腫瘤惡性特征的形成[17]。類似的現(xiàn)象也見于膀胱癌患者中[18]。在前列腺癌中，HSP27通過調(diào)控細胞色素C依賴的caspase-3活化，發(fā)揮腫瘤細胞抗凋亡效應(yīng)[19]。在宮頸癌中，HSP27在不同的宮頸上皮瘤樣病變組織、原位癌及早期浸潤癌組織內(nèi)表達均升高，而且其表達在宮頸上皮組織瘤變以及癌變組織間呈遞增趨勢[20]。在肝細胞癌，磷酸化HSP27通過上調(diào)p38、絲裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinases，MAPK)和早基因產(chǎn)物MAPK磷酸酶1的表達，促進了癌癥干細胞標記的表達以及早期癌的生長[21]。這些研究提示，HSP27表達變化可能參與了腫瘤的發(fā)生與發(fā)展[22]。然而，HSP27在腫瘤細胞中過表達的分子機制目前尚不清楚，一方面可以歸結(jié)為腫瘤細胞適應(yīng)不利生長環(huán)境，并滿足致瘤突變對伴侶分子的需求以清除變異蛋白；另一方面可能是轉(zhuǎn)錄因子的功能性突變導(dǎo)致熱休克啟動子的活化，并制造了假性缺氧狀態(tài)。

4.3HSP27與腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移腫瘤轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤最重要的表現(xiàn)，也是臨床治療失敗的最常見原因。在垂體腺瘤中，特異性高表達HSP27與腫瘤侵襲性呈正相關(guān)[23]。在食管癌中，HSP27廣泛高表達于食管鱗狀細胞癌，而且過表達HSP27與腫瘤浸潤增強密切關(guān)聯(lián)，并在腫瘤組織低分化區(qū)呈現(xiàn)最為強烈的表達[10]。在骨肉瘤中，HSP27過表達與腫瘤組織分型以及臨床分級正向關(guān)聯(lián)，其表達增高也是公認的一個獨立預(yù)后不良指標[24]。在乳腺癌中，HSP27表達增高導(dǎo)致患者無瘤間期縮短[25]；進一步體外研究證實，過表達HSP27增加了腫瘤的成瘤及轉(zhuǎn)移特性[26]。在頭頸腫瘤中，抑制HSP27可有效降低腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移[27]。這些HSP27在不同腫瘤中的研究結(jié)果提示，過表達HSP27可能參與并調(diào)節(jié)了腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移。對HSP27促進腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的機制研究發(fā)現(xiàn)，HSP27主要通過MAPK和核因子κB信號調(diào)節(jié)細胞的遷移、黏附特性以及蛋白水解酶的分泌，促進腫瘤細胞的侵襲轉(zhuǎn)移發(fā)生[28-29]。在腫瘤細胞中，HSP27通過調(diào)控MAPK信號影響微絲結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定，促進細胞的遷徙移動；在黑色素瘤細胞中，HSP27參與p38 MAPK信號調(diào)節(jié)，調(diào)節(jié)腫瘤細胞對細胞外基質(zhì)的黏附(如Ⅳ型膠原)，從而促進腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移[30]。在鼻咽癌高轉(zhuǎn)移細胞株中，過表達HSP27增強了腫瘤細胞的侵襲行為，而抑制其表達則起到有效抑制腫瘤的侵襲表現(xiàn)；進一步通過聚合酶鏈反應(yīng)分析顯示，HSP27增強腫瘤細胞的侵襲可能通過調(diào)節(jié)核因子κB介導(dǎo)的基質(zhì)金屬蛋白酶活化而實現(xiàn)[31]。在肝細胞癌中，HSP27介導(dǎo)了β型蛋白激酶C誘導(dǎo)下的細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(1/2)、p38 MAPK信號的活化，增強了腫瘤細胞的侵襲性[32]。在人肝細胞癌研究中發(fā)現(xiàn)，HSP27調(diào)節(jié)核因子κB信號增強了腫瘤細胞的遷移和侵襲能力[33]。與此同時，HSP27通過影響?zhàn)ぶ呓Y(jié)構(gòu)以及黏著斑激酶磷酸化介導(dǎo)基質(zhì)金屬蛋白酶2的表達，增加腫瘤細胞的遷移和侵襲[34-35]。針對乳腺癌細胞中HSP27磷酸化的研究顯示，磷酸化的HSP27有效增強了p38 MAPK介導(dǎo)的腫瘤細胞的遷徙[36]，而非磷酸化HSP27并不顯示促進腫瘤細胞遷移增加。針對微小RNA-17-5p在肝細胞癌中所起作用的研究中顯示，p38 MAPK信號促進HSP27磷酸化，并最終導(dǎo)致腫瘤細胞遷徙能力的增強[37]。針對人前列腺癌細胞系及其轉(zhuǎn)移克隆株的研究發(fā)現(xiàn)，抑制MAPK活化蛋白激酶2(MAPK activated protein kinase 2，MAPKAPK 2)/p38MAPK/HSP27信號有效降低腫瘤細胞的遷移[29]。

4.4HSP27與腫瘤耐藥腫瘤細胞對某一種藥物具有耐藥的同時，對結(jié)構(gòu)不同、作用靶點不一的其他抗腫瘤藥物也表現(xiàn)出耐藥特性，這種多藥耐藥特點是導(dǎo)致腫瘤化療失敗的重要原因之一。對某些臨床治療失敗病例的研究發(fā)現(xiàn)，HSP27表達增加是腫瘤耐藥的最常見表現(xiàn)之一，在晚期乳腺癌化療中，HSP27過表達使其發(fā)病間期明顯縮短；在卵巢癌、頭頸癌、食管鱗狀細胞癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤等具有耐藥特效的癌細胞中也伴有HSP27表達的增高[38]。此外，在一些藥物治療中，如鉑類化合物、長春新堿和秋水仙堿，在耐藥形成中常伴隨有HSP27表達增高的出現(xiàn)[39]。在骨髓瘤耐地塞米松細胞株中，通過降低HSP的表達可恢復(fù)骨髓瘤耐地塞米松株對藥物的敏感性[40]。在胰腺癌耐藥株細胞中，降低耐藥株HSP27表達后，胰腺癌耐藥株細胞也重新恢復(fù)了對吉西他濱的敏感性[41]。在睪丸癌中，腫瘤細胞對以順鉑為基礎(chǔ)的化療方案敏感也與睪丸癌細胞結(jié)構(gòu)性HSP27表達水平低相關(guān)[42]。這些不同的研究提示，HSP27表達升高在腫瘤耐藥中發(fā)揮重要作用。目前認為HSP27表達升高誘導(dǎo)腫瘤細胞耐藥的可能機制為：①作為伴侶分子可有效修復(fù)細胞毒性藥物導(dǎo)致的蛋白變性而發(fā)揮對細胞的保護作用；②發(fā)揮抗細胞凋亡效應(yīng)；③保護腫瘤內(nèi)的微循環(huán)；④增強對耐藥基因的修復(fù)，但其確切的作用機制尚不清楚。

4.5HSP27與腫瘤放射阻抗腫瘤細胞過表達HSP27除具有抗腫瘤藥物的耐藥特性外，也與腫瘤放射阻抗、放療失敗密切關(guān)聯(lián)。在膀胱癌中，HSP27的過表達顯示與腫瘤不良預(yù)后以及腫瘤放射阻抗性增加密切相關(guān)，通過HSP27的反義寡核苷酸OGX-427抑制HSP27表達可增強膀胱癌對放、化療的敏感性[43]。在鼻咽癌NPC細胞株CNE中(具有放射抗阻性)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白29誘導(dǎo)HSP27表達，并介導(dǎo)細胞抗放射凋亡[44]。在人肺癌移植瘤模型中，蛋白激酶Cδ-V5催化NCI-H1299表達七勝肽，使過表達HSP27的NCI-H1299移植細胞具有類似于低表達HSP27的NCI-H460細胞的放射敏感性；體外研究進一步顯示，在蛋白激酶Cδ催化V5 七勝肽與HSP27的結(jié)合，并通過抑制HSP27表達調(diào)節(jié)caspase-3發(fā)揮細胞抗凋亡效應(yīng)[45]。Hadchity等[46]對頸鱗癌細胞株SQ20B(一種放射阻抗性癌細胞)研究發(fā)現(xiàn)，癌細胞過表達HSP27具有強烈抗射線誘導(dǎo)的細胞凋亡及死亡，利用反義寡核苷酸OGX-427抑制HSP27表達發(fā)現(xiàn)，HSP27通過Akt信號介導(dǎo)了腫瘤細胞的生存及腫瘤血管生成，其表達降低增強了腫瘤細胞的放療敏感性。在前列腺癌的臨床前期(Ⅱ~Ⅲ期)研究中發(fā)現(xiàn)，腫瘤細胞HSP27表達受抑制后其對中等劑量放射治療的敏感性增強[47]。對放射耐受性細胞Jurkat-Hsp27、PC3及U87研究發(fā)現(xiàn)，過表達HSP27通過參與線粒體活性以及caspase激活相關(guān)的谷胱甘肽水平的調(diào)節(jié)，減少了輻射條件下的細胞凋亡及克隆細胞死亡的發(fā)生[48]。因此認為，HSP27的放射抗阻性效應(yīng)主要與Akt、caspase信號調(diào)節(jié)的細胞的生存與凋亡相關(guān)。

5小結(jié)

盡管對HSP27在腫瘤中的研究取得了一定的進展，但其在不同腫瘤組織中的差異性表達以及其在腫瘤中發(fā)揮的具體效應(yīng)目前仍不十分清楚。對比研究HSP27在不同組織發(fā)育、炎癥以及腫瘤中的生物學效應(yīng)，有助于對HSP27生物學特性的全面理解。闡明這些機制對理解腫瘤的發(fā)生發(fā)展有著重大的現(xiàn)實意義。對HSP27表達升高形成腫瘤耐藥及放射抗阻機制的進一步研究，以及新的分子靶點的探尋，有利于抗腫瘤新策略的出現(xiàn)，這將為臨床抗腫瘤治療提供更多的指導(dǎo)依據(jù)。

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The Role of Heat Shock Protein 27 in TumorsCHENWei1,LIANGXin-hua2.(1.DepartmentofOralandMaxillofacialSurgery,TianjinStomatologicalHospital，Tianjin300041，China; 2.DepartmentofOralandMaxillofacialSurgery,WestChinaCollegeofStomatology,SichuanUniversity,Chengdu610041，China)

Abstract：Heat shock protein(HSP) is evolutionarily conserved family of proteins in vivo whose expression is induced in response to a wide variety of environmental insults,and has complex biological significance.As a chaperone，HSP plays an important role in a variety of disease processes by participating in protein folding,transport and synthesis,the binding of intracellular peptides,and repair of various cell injuries.Recently,a lot of research have found that HSP27 is widely expressed in various tumors,involved in tumor development,drug resistance and metastasis.Therefore,understanding of these mechanisms is expected to provide new strategies and choices for anti-tumor therapy.

Key words：Tumor; Heat shock protein 27; Metastasis; Drug resistance

收稿日期：2014-11-24修回日期：2015-01-31編輯：鄭雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.11.022

中圖分類號：R73

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)11-1979-05