碳青霉烯類藥物致丙戊酸血藥濃度異常影響因素分析＊

仇錦春 許靜 徐進(jìn) 袁征

（1.南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京兒童醫(yī)院藥學(xué)部，江蘇 南京 210008；2.河南大學(xué)附屬鄭州市婦幼保健院藥劑科，河南 鄭州 450003）

丙戊酸鈉（Valproate Sodium，VPA）具有廣譜抗癲癇作用，為全身性發(fā)作或原發(fā)全身性癲癇、腦病性癲癇，部分和繼發(fā)到全身性癲癇發(fā)作的一線或二線治療藥物，臨床應(yīng)用廣泛，由于其個體差異大，治療范圍窄，臨床需進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測，從而實(shí)現(xiàn)個體化給藥的目的［1］。碳青霉烯類抗菌藥物對革蘭陽性、革蘭陰性需氧和厭氧菌以及多重耐藥菌或產(chǎn)β－內(nèi)酰胺酶的細(xì)菌均具有作用，臨床主要用于嚴(yán)重的社區(qū)或院內(nèi)感染的治療。當(dāng)重癥感染（如化膿性腦膜炎等）導(dǎo)致驚厥或繼發(fā)性癲癇時，或接受丙戊酸治療的患者合并嚴(yán)重的細(xì)菌感染時，臨床很可能同時應(yīng)用碳青霉烯類抗菌藥物和抗癲癇藥丙戊酸鈉。雖然丙戊酸鈉說明書中“藥物相互作用”和“注意事項”均提到“應(yīng)當(dāng)避免對丙戊酸水平穩(wěn)定的患者聯(lián)合使用碳青霉烯類藥物”，但這并未引起臨床醫(yī)師的足夠重視，尤其是在沒有條件監(jiān)測丙戊酸血藥濃度的醫(yī)療機(jī)構(gòu)更容易被忽視。本文介紹1例化膿性腦膜炎伴癲癇持續(xù)狀態(tài)患兒發(fā)生的嚴(yán)重藥物相互作用，并檢索 MEDLINE 和PUBMED 外文數(shù)據(jù)庫，查閱1990～2015年間國外公開發(fā)行的醫(yī)藥期刊中有關(guān)碳青霉烯類抗菌藥物與丙戊酸相互作用的文獻(xiàn)報道，探討碳青霉烯類抗菌藥物與丙戊酸鈉相互作用的可能機(jī)制，分析和歸納丙戊酸血藥濃度異常的影響因素，提出此類患者發(fā)生藥物相互作用以后的治療建議和藥學(xué)監(jiān)護(hù)要點(diǎn)。

1 資料與方法

1.1 病例資料 患兒男性，年齡4 個月2 天，體重10kg，病初因“發(fā)熱伴間斷抽搐3 天”于2014年9月16日入住我院兒童重癥監(jiān)護(hù)室治療。入院查體：T 39℃，前囟飽滿，面色蒼白，腦脊液常規(guī)及生化示白細(xì)胞44×106／L，中性粒細(xì)胞比例31.8%，單核細(xì)胞比例68.2%，葡萄糖1.92mmol／L，蛋白0.86g／L。追問病史，患者住院前曾有持續(xù)抽搐，持續(xù)時間1小時以上。根據(jù)患者臨床特征和輔助檢查等診斷為“化膿性腦膜炎，癲癇持續(xù)狀態(tài)，重癥肺炎，嚴(yán)重膿毒血癥”等，在重癥監(jiān)護(hù)室給予美羅培南、萬古霉素、阿昔洛韋等治療。9月18日患者反復(fù)出現(xiàn)抽搐2次，同時腦電圖提示異常嬰兒腦電圖，故加用丙戊酸鈉治療。在重癥監(jiān)護(hù)室治療10天后，患者癥狀較前有所好轉(zhuǎn)，轉(zhuǎn)入神經(jīng)內(nèi)科繼續(xù)治療。

1.2 治療方法與經(jīng)過 患兒轉(zhuǎn)入神經(jīng)內(nèi)科后繼續(xù)給予美羅培南0.04g靜脈滴注，每8小時1次；丙戊酸鈉120mg 口服，每天2次；萬古霉素0.1g靜脈滴注，每天3次，繼續(xù)治療。9月28日患兒有抽搐，表現(xiàn)為雙上肢抖動，持續(xù)數(shù)秒緩解，故將丙戊酸鈉劑量增加至100mg 口服，每日3次，繼續(xù)治療，同時檢查丙戊酸鈉的血藥濃度。9月29日停用萬古霉素治療，繼續(xù)美羅培南和丙戊酸鈉治療。9月30日患者抽搐發(fā)作4次，丙戊酸鈉血藥濃度僅為4.1mg／L。10月1日患兒仍見頻繁抽搐8次，增加丙戊酸鈉劑量至120mg，每天3次，同時臨時給予苯巴比妥0.05g靜脈推注及甘露醇25ml（5g）以降顱內(nèi)壓。10月10日停用美羅培南，期間患者抽搐反復(fù)發(fā)作數(shù)次，復(fù)查丙戊酸鈉血藥濃度僅1.9mg／L。視頻腦電圖示異常嬰兒腦電圖，加用托吡酯6.25mg口服，每天2次。10月24日再次監(jiān)測丙戊酸鈉血藥濃度為94.4mg／L，患兒病情趨于穩(wěn)定，未再出現(xiàn)明顯抽搐發(fā)作。

2 結(jié)果

患兒在美羅培南和丙戊酸鈉合用第12 天時，通過監(jiān)測丙戊酸鈉的血藥濃度發(fā)現(xiàn)濃度極低，僅為4.1 mg／L，遠(yuǎn)低于丙戊酸推薦治療濃度范圍（50～100mg／L）。臨床藥師及時追問并查閱患兒用藥史和血樣采集時間，在排除了漏服、少服等干擾因素的情況下，結(jié)合文獻(xiàn)分析，VPA 血漿濃度的降低是由于美羅培南與VPA 合用后發(fā)生嚴(yán)重藥物相互作用所致?？紤]到患兒當(dāng)時仍有頻繁抽搐發(fā)作，仍需抗癲癇藥物治療，同時患兒的感染癥狀仍然尚未完全控制。在兼顧抗癲癇治療的同時為了避免不良的藥物相互作用，藥師認(rèn)為可調(diào)整抗癲癇治療藥物，建議增加苯巴比妥、咪達(dá)唑侖或托吡酯、左乙拉西坦治療。醫(yī)師采納建議，在加用水合氯醛、苯巴比妥治療不理想的情況下，第24天時更換為托吡酯治療?；純旱某榇ぐl(fā)作次數(shù)明顯減少，丙戊酸鈉也在停用美羅培南14 天后恢復(fù)到有效治療濃度，患兒病情逐漸穩(wěn)定，提示癲癇控制良好，見表1、2及圖1。

表1 患兒主要藥物治療過程及丙戊酸鈉血藥濃度監(jiān)測結(jié)果（停藥前）Table 1 Main treatment and the TDM results of VPA serum concentration（pre－administration）

3 討論

3.1 碳青霉烯類藥物與丙戊酸鈉相互作用的分析與評價 自1997年Nagai等［2］首次報道帕尼培南與丙戊酸發(fā)生藥物相互作用導(dǎo)致丙戊酸血藥濃度降低以來，碳青霉烯類藥物與丙戊酸之間的藥物相互作用逐漸為大家所關(guān)注。到目前為止，MEDLINE和PUBMED數(shù)據(jù)庫中可檢索到多篇關(guān)于此類不良藥物相互作用的報道，涉及亞胺培南、帕尼培南、美羅培南、厄他培南等碳青霉烯類藥物，其中以美羅培南報道的病例最多［3，4，5，6］。Spriet I等［7］回顧性分析了39例美羅培南聯(lián)合丙戊酸鈉治療的患者，包括4例兒童患者。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，39患者同時接受丙戊酸鈉和美羅培南治療后，VPA 的平均血藥濃度下降了66%；其中19例患者的VPA 濃度下降發(fā)生在聯(lián)合用藥的24 小時內(nèi)，且與VPA 的給藥劑量無關(guān)；停用美羅培南后7天內(nèi)VPA血藥濃度仍然保持低下，8～14天才可逐漸恢復(fù)至聯(lián)合用藥前的水平，提示美羅培南與VPA 存在嚴(yán)重的非劑量依賴性的藥物相互作用。Miranda Herrero等［8］則回顧性分析了碳青霉烯類抗菌藥物和VPA 相互作用對28例兒童患者的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在17例接受24小時VPA 血藥濃度監(jiān)測的兒童患者中，15例患兒在碳青霉烯類藥物和丙戊酸鈉聯(lián)合應(yīng)用24小時內(nèi)血藥濃度在下降至治療濃度以下，而在24 小時后所有患兒的VPA 血藥濃度均在治療濃度以下。當(dāng)美羅培南停藥以后，仍然接受VPA 血藥濃度監(jiān)測的6 例患兒中，1例患兒在11天之后VPA 血藥濃度達(dá)到正常值，其余5例患兒VPA 的血藥濃度在第2天和第8天監(jiān)測時仍在治療濃度以下。Miranda Herrero對文獻(xiàn)進(jìn)行整理分析，總結(jié)歸納：碳青霉烯類抗菌藥物與丙戊酸鈉的相互作用無法通過調(diào)整劑量來監(jiān)控；而且丙戊酸鈉的血藥濃度很難恢復(fù)，通常在美羅培南停用以后的3天甚至到3周才可恢復(fù)。通過兩篇回顧性的文獻(xiàn)分析，可以看出碳青霉烯類藥物確實(shí)可以降低丙戊酸鈉的血藥濃度。與文獻(xiàn)中病例稍有不同的是，本文患者是在美羅培南治療3天后開始服用丙戊酸鈉，所以導(dǎo)致VPA 的基礎(chǔ)血藥濃度降低，在聯(lián)合用藥的第12天測得VPA 濃度為4.1mg／L。在停止接受美羅培南治療后，患者在第14 天測得的VPA 濃度為94.4mg／L，已達(dá)到有效治療濃度。因此，本文患者停用美羅培南后VPA 濃度變化情況與文獻(xiàn)報道情況基本一致。

表2 患兒主要藥物治療過程及丙戊酸鈉血藥濃度監(jiān)測結(jié)果（停藥后）Table 2 Main treatment and the TDM results of VPA serum concentration（after administration）

圖1 丙戊酸鈉血藥濃度變化趨勢Figure 1 The serum concentrations curve of sodium valproate

3.2 碳青霉烯類藥物與丙戊酸鈉相互作用的影響因素分析 自報道碳青霉烯類藥物與丙戊酸發(fā)生相互作用以來，研究者先后以大鼠、家兔等為動物模型，并進(jìn)一步在Caco－2等細(xì)胞模型基礎(chǔ)上研究亞胺培南、美羅培南等碳青霉烯類藥物與丙戊酸鈉的相互作用機(jī)制，結(jié)果表明，碳青霉烯類藥物對VPA 血藥濃度的影響可表現(xiàn)在VPA 的吸收、分布、代謝和排泄等多個方面。

3.2.1 碳青霉烯類藥物對VPA 吸收過程的影響Kojama等［9］最早以Wistar大鼠為模型，考察碳青霉烯類藥物影響丙戊酸鈉血藥濃度的可能機(jī)制。研究提示，帕尼培南可能是通過降低腸道菌群的數(shù)量，抑制丙戊酸鈉的肝腸循環(huán)而降低丙戊酸鈉的血藥濃度。Torii等［10］以雄性SD 大鼠為模型考察了亞胺培南與丙戊酸鈉的相互作用機(jī)制，提出亞胺培南可能是通過減少丙戊酸鈉的腸道吸收而降低口服丙戊酸鈉的血漿濃度的假說。為了進(jìn)一步驗(yàn)證其結(jié)論，Torri等［11］在另一篇研究中采用Caco－2單層細(xì)胞膜為模型，進(jìn)一步研究碳青霉烯類藥物與丙戊酸鈉的相互作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，亞胺培南和帕尼培南雖然對Caco－2細(xì)胞攝取丙戊酸鈉沒有影響，但均濃度依賴性地抑制丙戊酸鈉從頂端到基底側(cè)穿過Caco－2單層細(xì)胞膜，研究進(jìn)一步證明了碳青霉烯類藥物能抑制丙戊酸鈉經(jīng)小腸上皮細(xì)胞基底膜側(cè)的吸收，而降低丙戊酸鈉的血漿濃度。盡管文獻(xiàn)提供了碳青霉烯類藥物對丙戊酸鈉吸收影響的不同機(jī)制，但是考慮到上述碳青霉烯類藥物均是靜脈給藥，直接進(jìn)入血液循環(huán)，且主要通過腎臟排泄，因此碳青霉烯類藥物是否通過降低丙戊酸鈉的吸收而影響其血藥濃度的說法很難明確。

3.2.2 碳青霉烯類藥物對VPA 分布過程的影響Omoda等［12］以雄性Wistar大鼠為模型，并結(jié)合兩例患者分析探討了碳青霉烯類藥物與丙戊酸鈉的相互作用機(jī)制。研究分為實(shí)驗(yàn)組和對照組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，靜脈給予亞胺培南或帕尼培南和丙戊酸鈉后，血漿中總的丙戊酸鈉濃度不變，但是降低了血漿中游離丙戊酸鈉的濃度，增加了丙戊酸鈉在紅細(xì)胞中的分布。Omoda等進(jìn)一步通過分析兩例患者接受丙戊酸鈉和亞胺培南治療的病例得出，亞胺培南降低血漿中丙戊酸鈉的濃度（40%～60%），增加了在紅細(xì)胞的分布，和在大鼠模型體內(nèi)觀察到的結(jié)論一致。另有文獻(xiàn)則提到了上述藥物相互作用的機(jī)制可能與多藥耐藥相關(guān)蛋白（Mrps）有關(guān)，多藥耐藥相關(guān)蛋白是ATP 依賴的主動轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，丙磺舒和吲哚美辛、帕尼培南可以抑制其轉(zhuǎn)運(yùn)活性。Ogawa等［13］通過大鼠紅細(xì)胞膜體外研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)ATP缺乏時，碳青霉烯藥物對丙戊酸鈉經(jīng)Mrps的轉(zhuǎn)運(yùn)抑制作用消失，從而使VPA 在紅細(xì)胞中分布上升而導(dǎo)致血漿中濃度明顯下降，這無疑驗(yàn)證了Omoda實(shí)驗(yàn)的結(jié)論，但是也有研究對此提出異議。Mancl等［14］指出，因?yàn)檠褐形唇Y(jié)合的藥物才能發(fā)揮藥理學(xué)作用，但是丙戊酸鈉需要穿過血腦屏障才能到達(dá)作用部位，因此質(zhì)疑丙戊酸鈉是否可以通過在紅細(xì)胞中分布的增多而增強(qiáng)通過血腦屏障的速率來提高丙戊酸鈉的藥理活性。因此，關(guān)于碳青霉烯類藥物是否通過影響丙戊酸鈉的在血液中的分布而降低其血藥濃度的機(jī)制需要進(jìn)一步研究。

3.2.3 碳青霉烯類藥物對VPA 代謝環(huán)節(jié)的影響丙戊酸鈉在肝臟的代謝，主要是在尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶（UGT）作用下，與葡萄糖醛酸二磷酸尿苷（UDPGA）結(jié)合生成葡萄糖醛酸化的丙戊酸（VPAG），再通過腎臟排泄。因此理論上可以通過增強(qiáng)丙戊酸鈉的葡萄糖醛酸化過程或者抑制葡萄糖醛酸化的丙戊酸的水解而降低VPA 的血藥濃度。Yamamura等［15］以SD 大鼠為模型分析碳青霉烯類藥物影響丙戊酸鈉在體內(nèi)代謝的可能機(jī)制。試驗(yàn)對正常SD 大鼠或腎臟切除或肝臟切除的SD 大鼠預(yù)先給予帕尼培南或不做帕尼培南預(yù)處理，然后靜脈給予丙戊酸鈉，研究表明，與對照組相比，合用帕尼培南使正?；蚰I臟切除的大鼠體內(nèi)丙戊酸鈉的半衰期縮短，總清除率增高，但是切除肝臟的大鼠丙戊酸鈉體內(nèi)處置沒有受到影響，據(jù)此推測藥物的相互作用存在于肝臟。實(shí)驗(yàn)中還發(fā)現(xiàn)，帕尼培南不影響肝臟對丙戊酸鈉的攝取，但可促進(jìn)丙戊酸鈉代謝為葡萄糖醛酸化的丙戊酸鈉，從而降低血漿游離丙戊酸鈉水平。緊接著Yamamura等［16］以SD 大鼠為模型進(jìn)行了另一項試驗(yàn)，考察帕尼培南對尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶（UGT）的影響。結(jié)果表明，帕尼培南在體內(nèi)和體外對UGT 代謝丙戊酸鈉的活性沒有影響。但是通過大鼠體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，帕尼培南可使肝臟的葡萄糖醛酸二磷酸尿苷（UDPGA）水平升高1.7倍，而體外的研究顯示，UDPGA 的升高將導(dǎo)致VPA－G 水平的升高，試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證碳青霉烯類藥物對VPA 代謝環(huán)節(jié)的影響。目前這種機(jī)制被認(rèn)為是碳青霉烯類藥物降低VPA 血藥濃度的主要原因。

3.2.4 碳青霉烯類藥物對VPA 排泄環(huán)節(jié)的影響丙戊酸鈉在肝臟經(jīng)葡萄糖醛酸化后，經(jīng)腎臟排泄，這一環(huán)節(jié)可能的相互作用與代謝環(huán)節(jié)的作用機(jī)制有著密切聯(lián)系。Yokogawa等［17］選擇家兔為模型動物，考察了美羅培南對家兔體內(nèi)丙戊酸鈉分布和代謝的影響。研究表明，美羅培南使VPA－G 的尿排泄率顯著升高。而Suzuki等［18］則更進(jìn)一步地探討了碳青霉烯類藥物促進(jìn)VPA 排泄的機(jī)制，試驗(yàn)以乙酰肽水解酶為關(guān)鍵點(diǎn)考察了帕尼培南和丙戊酸鈉的相互作用機(jī)制。研究指出，乙酰肽水解酶（APEH）是胞質(zhì)中單一的碳青霉烯類抗菌藥物的VAP－G 水解酶，而且重組的人APEH 也可以被帕尼培南抑制。試驗(yàn)提示膽堿酯酶、羧基酯酶和β－葡萄糖醛酸酶幾乎不參與VPA－G的水解，而APEH 在VPA－G 水解中起關(guān)鍵作用，這也是碳青霉烯類藥物主要的抑制靶點(diǎn)，可能與降低VPA 的血藥濃度有關(guān)。雖然上述多種作用機(jī)制均有可能，但目前關(guān)于碳青霉烯類藥物與VPA 相互作用的機(jī)制研究仍處于摸索探討階段，其確切的作用機(jī)制尚待進(jìn)一步的研究證實(shí)。

4 結(jié)論與啟示

對于發(fā)生上述藥物相互作用的患者來說，臨床醫(yī)師們應(yīng)該意識到抗驚厥治療失敗所面臨的風(fēng)險，發(fā)生這種情況時，首先應(yīng)該評估患者病情并及時調(diào)整治療方案。通常的治療建議如下：①調(diào)整抗驚厥／癲癇治療方案，如換用苯巴比妥、咪達(dá)唑侖或左乙拉西坦、托吡酯等藥物，以避免藥物相互作用的發(fā)生。②調(diào)整抗菌藥物治療方案，如對于化膿性腦膜炎合并驚厥的患者而言，可考慮換用頭孢噻肟、頭孢曲松等血腦屏障穿透性良好的藥物。③頻繁監(jiān)測丙戊酸血藥濃度，盡早明確其血藥濃度與驚厥發(fā)作的關(guān)系。

碳青霉烯類抗菌藥物和丙戊酸藥物相互作用機(jī)制復(fù)雜，涉及吸收、分布、代謝和排泄的各個方面，存在臨床意義的相互作用。雖然目前丙戊酸鈉藥品說明書“藥物相互作用”項下明確提出避免兩者合用，但臨床醫(yī)師對此未能足夠重視，仍然容易被忽視。對于臨床重癥感染合并驚厥或癲癇的患者，醫(yī)師通常更多地關(guān)注患者的治療效果，而較少關(guān)注到藥物的相互作用。作為臨床藥師，出于職業(yè)的敏感性，更容易發(fā)現(xiàn)此類不良藥物相互作用，及時地給出合理的藥學(xué)建議，可以很好地體現(xiàn)出臨床藥師的價值。

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