代謝性炎癥反應(yīng)與胰島素抵抗關(guān)系研究進展

費雯婕，張　琳(綜述)，宋光耀(審校)

(1.河北醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院，石家莊050017； 2.河北醫(yī)科大學(xué)內(nèi)科學(xué)教研室，石家莊 050017; 3.河北省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，石家莊 050051)

代謝性炎癥反應(yīng)與胰島素抵抗關(guān)系研究進展

費雯婕1△，張琳1(綜述)，宋光耀2，3※(審校)

(1.河北醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院，石家莊050017； 2.河北醫(yī)科大學(xué)內(nèi)科學(xué)教研室，石家莊 050017; 3.河北省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，石家莊 050051)

摘要：隨著糖尿病患病人數(shù)驟增、嚴(yán)重并發(fā)癥及較高的致殘率和致死率,2型糖尿病已成為重要的慢性病之一。肥胖、遺傳和環(huán)境因素被認(rèn)為是2型糖尿病的主要發(fā)病因素，其與外周組織胰島素抵抗和脂肪組織炎癥狀態(tài)的發(fā)展緊密相關(guān)。肥胖者體內(nèi)的炎癥反應(yīng)與傳統(tǒng)炎癥反應(yīng)不同，其在2型糖尿病的發(fā)展中具有雙重作用。該文對代謝性炎癥反應(yīng)及其特征、炎癥反應(yīng)相關(guān)的胰島素抵抗機制及抗炎治療新進展進行簡要綜述，以期為糖尿病的早期診治提供參考。

關(guān)鍵詞：代謝性炎癥反應(yīng)；胰島素抵抗；抗炎治療

近年來2型糖尿病的發(fā)病率迅猛增加,采取積極、有效的防治措施迫在眉睫。2型糖尿病的共同發(fā)病基礎(chǔ)是代謝綜合征，其主要病理特征包括動脈粥樣硬化、胰島素抵抗(insulin resistance，IR)和(或)葡萄糖耐量異常等。雖然代謝綜合征發(fā)病機制尚未統(tǒng)一，但以骨骼肌為主的IR在代謝綜合征發(fā)病中具有重要作用。2006年，Hotamisligil[1]提出代謝性炎癥反應(yīng)的概念，隨后引起廣泛關(guān)注。研究表明，代謝性炎癥反應(yīng)與IR關(guān)系密切，提高對代謝性炎癥的認(rèn)識是糖尿病防治的關(guān)鍵[2]?，F(xiàn)就代謝性炎癥反應(yīng)及其特征、炎癥反應(yīng)相關(guān)的IR機制、炎性因子基因多態(tài)性及抗炎治療新進展等予以綜述。

1代謝性炎癥反應(yīng)

肥胖相關(guān)炎癥反應(yīng)發(fā)現(xiàn)已有100余年的歷史，首次發(fā)現(xiàn)于2型糖尿病患者應(yīng)用阿司匹林后出現(xiàn)血糖水平下降[2]。1993年，研究發(fā)現(xiàn)，IR的肥胖大鼠脂肪組織中促炎性細胞因子、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)水平升高[3]，從此掀開了肥胖相關(guān)炎癥反應(yīng)研究的新篇章。與紅、腫、熱、痛為特征的傳統(tǒng)炎癥反應(yīng)不同，其主要特征為：①代謝性，即營養(yǎng)誘導(dǎo)的代謝細胞交互作用產(chǎn)生炎癥反應(yīng)；②溫和性，即應(yīng)激傳感器，如核因子κB抑制劑激酶(inhibitor of nuclear factor κB kinase，IKK)和c-Jun氨基端激酶(Jun N-terminal kinase，JNK)誘導(dǎo)局部炎性介質(zhì)的低度產(chǎn)生；③改變體內(nèi)環(huán)境，即改變免疫細胞的構(gòu)成，形成促炎組織環(huán)境；④持續(xù)性，即炎性狀態(tài)長期維持而無明顯消退；⑤低代謝率，即炎癥反應(yīng)狀態(tài)下代謝速率降低，為與傳統(tǒng)炎癥相區(qū)分，特命名為“代謝性炎癥”[4]。關(guān)于代謝性炎癥引起IR的反應(yīng)機制，目前主要有3種假說：①Wellen等[5]認(rèn)為，當(dāng)食物進入體內(nèi)代謝時可能會引起低度的炎癥反應(yīng)，6次跨膜蛋白(STAMP2)在代謝細胞及免疫細胞內(nèi)發(fā)揮免疫抑制劑的作用，進食后其表達加強，而該功能減弱后，可能會增強炎癥狀態(tài)，并可導(dǎo)致全身性代謝障礙(如IR和糖耐量異常)；②有學(xué)者提出，在進食-饑餓周期循環(huán)中，代謝細胞內(nèi)發(fā)生周期性炎癥反應(yīng)，即炎癥反應(yīng)隨著進食達到高峰，而隨著營養(yǎng)代謝而逐漸減退；然而在飲食過度或肥胖狀態(tài)下，營養(yǎng)攝入帶來的持續(xù)刺激引起炎癥反應(yīng)的持續(xù)活化，這些低水平信號會隨時間和食物攝入而積累，逐漸損害正常的代謝途徑；當(dāng)達到引起免疫細胞募集、活化的程度時，這些炎癥反應(yīng)的危害性加強且代謝細胞的功能紊亂[6-7]；③第3種假說認(rèn)為，營養(yǎng)過剩信號可能會誘導(dǎo)病原感受器活化，正常水平的營養(yǎng)攝入可參與細胞內(nèi)的代謝反應(yīng)而使免疫應(yīng)答通路處于失活狀態(tài)；病原感受器可識別生物分子(如某些特定的脂肪酸)，隨著營養(yǎng)攝入增多，該系統(tǒng)的營養(yǎng)分子水平將升高，以至于活化病原感受器；免疫感受器活化后將對抗正常的代謝通路，阻斷營養(yǎng)代謝物釋放；若營養(yǎng)持續(xù)過剩將會活化免疫細胞，激發(fā)免疫應(yīng)答通路，這些通路將抑制代謝通路，并引起營養(yǎng)物質(zhì)累積形成惡性循環(huán)[8-11]。

2炎癥反應(yīng)相關(guān)的IR分子通路

代謝信號可激活炎性細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，調(diào)節(jié)下游炎癥反應(yīng)，如JNK、IKK及蛋白激酶R通路，而長期的低度炎癥反應(yīng)將導(dǎo)致大量免疫細胞聚集；隨著巨噬細胞、肥大細胞及各種T細胞的聚集而改變組織環(huán)境，進一步促進炎癥反應(yīng)，引起代謝細胞功能障礙[3]。JNK、IKK及蛋白激酶R可使胰島素受體底物(insulin resistance substrate，IRS)發(fā)生絲氨酸磷酸化，抑制IRS酪氨酸磷酸化并引起蛋白范素化和IRS-1的降解，從而阻斷胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)[12]。此外，蛋白激酶R可負向調(diào)節(jié)翻譯起始因子活性，從而抑制一般的轉(zhuǎn)錄活動并影響內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能[3]。其他重要的調(diào)節(jié)因素與細胞因子及胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑相關(guān)，包括細胞因子信號抑制劑1、3和一氧化氮[4]。細胞因子信號抑制蛋白由炎癥狀態(tài)中的白細胞介素(interleukin，IL)6/脂肪因子誘導(dǎo)產(chǎn)生，進而誘導(dǎo)IRS蛋白發(fā)生遍蛋白化和降解作用[13]。IRS的降解同樣和一氧化氮相關(guān)，一氧化氮這種內(nèi)源性信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，由一氧化氮合酶產(chǎn)生，而后者可被大量炎性細胞因子激活。一氧化氮合酶的活化導(dǎo)致IRS信號轉(zhuǎn)導(dǎo)主要調(diào)節(jié)因素磷脂酰肌醇3-激酶(phosphoinositide-3-kinase，PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B,Akt)的活性減低，反過來阻斷了胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)活動[14]。核因子κB通路在肝臟內(nèi)炎癥誘導(dǎo)的IR中尤為重要，IKKβ的過度活化使糖耐量、胰島素敏感性下降，并使肝臟自身的胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)減弱；同時，胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的調(diào)節(jié)還與其他多種因素(如細胞因子)相關(guān)，尤其是TNF-α和IL-6，其本質(zhì)是和脂質(zhì)代謝及脂肪生成相關(guān)[15]。Randle等[16]首次提出了肥胖和IR之間的關(guān)系，指出IR是高濃度非酯化脂肪酸與高血糖氧化代謝作用失衡的結(jié)果。據(jù)此認(rèn)為，非酯化脂肪酸是調(diào)節(jié)靶組織代謝功能的一種重要的內(nèi)分泌因素。Shulman[17]最近提出，非酯化脂肪酸可能和其他代謝產(chǎn)物(包括乙酰輔酶A、神經(jīng)酰胺、二酰甘油等)共同作為信號分子，通過影響IKKβ及活化蛋白激酶C、JNK、蛋白激酶R等，抑制胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)[18]。磷酸化的IKKβ活化核因子κB的抑制蛋白，從而使核因子κB活化并釋放，轉(zhuǎn)運至細胞核內(nèi)，核因子κB是一種刺激多種炎性調(diào)節(jié)介質(zhì)生成的轉(zhuǎn)錄因子(如IL-6、IL-1、TNF-α)[19]。

3細胞因子基因多態(tài)性

隨著基因檢測水平的發(fā)展，研究發(fā)現(xiàn)，多種細胞因子的基因多態(tài)性與糖尿病及其并發(fā)癥之間存在相關(guān)性，編碼TNF-α的基因位于主要組織相容性復(fù)合物Ⅱ，其基因多態(tài)性和TNF-α 的表達及分泌增加相關(guān)[20-23]。編碼IL-6的基因位于第7號染色體的7p21區(qū)域，美國原著人及高加索人群體內(nèi)緊靠位于174啟動區(qū)域的G→C基因多態(tài)性調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄，這與其血漿IL-6水平升高、IR增強、葡萄糖耐量異常及最終2型糖尿病的發(fā)生相關(guān)[24]。Tonet等[25]的研究入選了2008例年齡>60歲的巴西婦女，發(fā)現(xiàn)174G→C多態(tài)性與心血管疾病患病風(fēng)險增高相關(guān)。而在日本2型糖尿病患者的研究中，IL-6 基因啟動區(qū)域的634C→G多態(tài)性與糖尿病腎病的進展相關(guān)[26]。TGF-β1的編碼基因位于第6號染色體的6q11~q21區(qū)域，該基因的Tyr81His、Thr263Ile和Arg25Pro經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)和2型糖尿病發(fā)病及其并發(fā)癥有關(guān)聯(lián)；IL-10的基因位于第1號染色體上，該基因啟動區(qū)域的多態(tài)性可能會影響其轉(zhuǎn)錄，降低IL-10水平，從而加劇炎癥狀態(tài)[27-28]。Ezzidi等[29]研究發(fā)現(xiàn)，在突尼斯人群中，2型糖尿病患者發(fā)生腎臟病變與IL-10 基因的1082、592位點多態(tài)性相關(guān)，但該研究未發(fā)現(xiàn)819位點的多態(tài)性和2型糖尿病存在相關(guān)性。

4抗炎治療的重要性

研究發(fā)現(xiàn)，炎性因子拮抗劑可改善胰島素敏感性，如肥胖的2型糖尿病患者給予TNF-α拮抗劑依那西普治療后，出現(xiàn)血糖下降、高分子量脂聯(lián)素水平升高[30]；同樣，IL-1拮抗劑治療也可改善血糖，并可增強β細胞的胰島素分泌功能[31]。靶向調(diào)節(jié)炎性介質(zhì)上游激酶的活化可能比單獨干預(yù)已知的炎性介質(zhì)更有效，如JNK抑制劑可明顯改善糖耐量及胰島素敏感性[32-33]。而在細胞水平上通過調(diào)控免疫細胞的免疫療法也可改善糖代謝，如選擇性剔除肥胖小鼠體內(nèi)多種免疫細胞(如CD11免疫細胞、T細胞的不同亞群、肥大細胞等)可改善其體內(nèi)代謝狀態(tài)，這有望成為肥胖相關(guān)疾病治療的新方法[34-36]。最近的研究發(fā)現(xiàn)，給予肥胖小鼠兩種不同的伴隨分子治療，可出現(xiàn)代謝組織內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激減弱、糖耐量及胰島素敏感性明顯加強，并伴有JNK活性減弱[37]，因此控制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激也有可能成為新的治療干預(yù)靶點。此外，通過飲食攝入具有抗炎作用的營養(yǎng)物質(zhì)成為另一個治療方向，研究發(fā)現(xiàn)，ω-3多不飽和脂肪酸的攝入可改善炎癥性疾病(如心血管疾病、動脈粥樣硬化等)[38]。炎癥反應(yīng)是機體應(yīng)對病原或損傷的一種宿主反應(yīng)，完全去除炎癥反應(yīng)信號可能會使機體的疾病易患性增強[3]。目前認(rèn)為肥胖者體內(nèi)炎癥反應(yīng)是由營養(yǎng)信號過剩引起，因此單純抑制炎性介質(zhì)并不能去除與代謝信號相關(guān)的營養(yǎng)過?；虬殡S的細胞器功能障礙。若炎癥反應(yīng)調(diào)節(jié)細胞對營養(yǎng)過剩的反應(yīng)并進而破壞胰島素敏感性，則抑制炎癥反應(yīng)可能有效。最有效的治療策略應(yīng)該解決根本原因和慢性代謝疾病導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)，并在不破壞整體免疫反應(yīng)的基礎(chǔ)上集中于正確的機制靶點。

5小結(jié)

隨著研究深入，促炎細胞因子成為炎癥反應(yīng)和IR之間的樞紐。然而，將促炎因子指標(biāo)變化作為2型糖尿病診斷或預(yù)后判斷的依據(jù)應(yīng)謹(jǐn)慎，因為其水平可受到其他多種因素的影響(如感染、自身免疫疾病等)。而理論上，基因構(gòu)成是固定的，基因多態(tài)性與2型糖尿病之間的關(guān)系不受其他風(fēng)險因素的干擾，因此促炎及抗炎細胞因子的基因多態(tài)性分析可能會成為評估2型糖尿病發(fā)病風(fēng)險及預(yù)防并發(fā)癥的重要方法。而抗炎治療在代謝類疾病防治中的巨大潛能仍需進一步研發(fā)。

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Progress on the Relationship between Insulin Resistance and Metabolic Inflammation

FEIWen-jie1,ZHANGLin1,SONGGuang-yao2，3.(1.GraduateSchool,HebeiMedicalUniversity,Shijiazhuang050017,China; 2.InternalMedicineDepartmentofHebeiMedicalUniversity,Shijiazhuang050017,China; 3.DepartmentofEndocrinology,GeneralHospitalofHebei,Shijiazhuang050051,China)

Abstract：With the increasing in the number of diabetes,severe complications,higher morbidity and mortality,type 2 diabetes mellitus(T2DM) has become one of the most important chronic diseases.Obesity,genetic and environmental factors have been considered as major importance in T2DM development, which is closely correlated with development of insulin resistance in peripheral tissues and adipose tissue inflammation state.Inflammatory response in obesity individuals is different from classical inflammation,which has a dual role in the development of T2DM.Here is to make a review of the metabolic inflammation and its characteristics,IR mechanism and new advances in anti-inflammatory treatment for insulin resistance,so as to provide references for the early diagnosis and treatment of diabetes.

Key words:Metabolic inflammation; Insulin resistance; Anti-inflammatory treatment

收稿日期：2014-07-09修回日期：2014-09-29編輯：鄭雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.10.043

中圖分類號：

文獻標(biāo)識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)10-1846-04