SET8在細(xì)胞周期中的研究進(jìn)展

郭佳倩，馬仕昆(綜述)，鄭　英(審校)

(揚(yáng)州大學(xué)醫(yī)學(xué)院組織學(xué)與胚胎學(xué)教研室，江蘇 揚(yáng)州 225001)

SET8在細(xì)胞周期中的研究進(jìn)展

郭佳倩△，馬仕昆△(綜述)，鄭英※(審校)

(揚(yáng)州大學(xué)醫(yī)學(xué)院組織學(xué)與胚胎學(xué)教研室，江蘇 揚(yáng)州 225001)

摘要：SET8是現(xiàn)今發(fā)現(xiàn)唯一能夠特異性單甲基化組蛋白H4第20位賴氨酸(H4K20)的賴氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶。單甲基化H4K20和SET8的含量在細(xì)胞周期的不同時相中發(fā)生動態(tài)變化，這種動態(tài)變化調(diào)節(jié)了細(xì)胞周期的進(jìn)程。在G1/S過渡期SET8通過泛素E3連接酶SCF/skp2復(fù)合物泛素化而降解。SET8和單甲基化H4K20在S期處于低表達(dá)，這與E3泛素連接酶復(fù)合物CRL4cdt2高活性有關(guān)。SET8和單甲基化H4K20的表達(dá)在G2/M期達(dá)到高峰。主要是由于SET8的S29磷酸化抑制了SET8的降解。SET8的異常表達(dá)會導(dǎo)致細(xì)胞周期阻滯。

關(guān)鍵詞:SET8；細(xì)胞周期；單甲基化H4K20

組蛋白的甲基化修飾是一種重要的翻譯后修飾，這種修飾參與了多種生理過程，對于維持正常的生命活動具有重要的意義。組蛋白的甲基化修飾主要是由一類含有SET結(jié)構(gòu)域的蛋白來執(zhí)行。組蛋白H4第20位賴氨酸(H4K20)特異性甲基轉(zhuǎn)移酶包括多細(xì)胞生物SET8、果蠅ASH1、鼠科動物NSD1、哺乳動物SUV4-20H1/2，這些酶都是含有SET結(jié)構(gòu)域的甲基轉(zhuǎn)移酶家族的成員，可以催化蛋白質(zhì)中的賴氨酸進(jìn)行甲基化。SET8又稱PR-SET7、SETD8、KMT5a，是現(xiàn)今發(fā)現(xiàn)唯一能夠特異性單甲基化H4K20的賴氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶。SET8和單甲基化的H4K20在保持基因穩(wěn)定性、調(diào)節(jié)細(xì)胞周期、染色體濃縮、轉(zhuǎn)錄、調(diào)節(jié)染色體結(jié)構(gòu)、染色體沉默、腫瘤發(fā)生和個體發(fā)育中都發(fā)揮著重要作用[1-5]?，F(xiàn)主要對SET8和甲基化H4K20在細(xì)胞周期G1、G1/S過渡期、S期、G2/M期中的調(diào)節(jié)作用進(jìn)行總結(jié)。

1H4K20甲基化與SET8

組蛋白是真核生物染色體的基本結(jié)構(gòu)蛋白,是一類小分子堿性蛋白質(zhì),有5種類型：H1、H2A、H2B、H3和H4。H4K20的甲基化分為3個層次：單甲基化、二甲基化和三甲基化。這3個甲基化層次是由不同的酶催化完成，H4K20的單甲基化是由酶SET8完成，而它的二、三甲基化是由酶Suv4-20h1/h2、核受體結(jié)合SET 域蛋白1(NSD1)和ASH1完成[6]。也有研究發(fā)現(xiàn)在酵母中，包含不典型SET結(jié)構(gòu)域的蛋白Set9負(fù)責(zé)H4K20的單、二和三甲基化[7]。H4K20甲基化的3個層次之間可能有相互作用，有實(shí)驗(yàn)表明缺乏SET8會導(dǎo)致單甲基化的H4K20的減少，同時也會導(dǎo)致H4K20二甲基化和三甲基化的明顯減少，這很可能是SET8催化的單甲基化的H4K20是Suv4-20h1/h2的作用底物[2]。所以當(dāng)剔除Suv4-20h1/h2時，H4K20二甲基化和三甲基化水平降低，單甲基化的H4K20含量也相應(yīng)增加，但目前尚未有實(shí)驗(yàn)證實(shí)。

SET8是現(xiàn)今發(fā)現(xiàn)的唯一能夠特異性單甲基化H4K20的賴氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶，只在多細(xì)胞生物體內(nèi)表達(dá)。人SET8 mRNA全長2765 bp，編碼蛋白質(zhì)含352個氨基酸。蛋白質(zhì)序列分析發(fā)現(xiàn)在217-343aa含有一個進(jìn)化上高度保守的SET結(jié)構(gòu)域，能夠特異性地單甲基化修飾H4K20。研究表明，SET結(jié)構(gòu)域?qū)τ赟ET8具有甲基轉(zhuǎn)移酶的活性是至關(guān)重要的，將其第299位氨基酸突變后，SET8甲基轉(zhuǎn)移酶的活性將大大降低。除了SET結(jié)構(gòu)域外，SET8的C末端9個氨基酸及緊鄰SET結(jié)構(gòu)域N端的42個氨基酸對SET8蛋白的甲基轉(zhuǎn)移酶活性也有極大的影響[8]。Yin等[7]研究也發(fā)現(xiàn)，SET8的第195～352位氨基酸區(qū)域與SET8蛋白全長一樣能夠發(fā)揮甲基轉(zhuǎn)移酶活性。同時發(fā)現(xiàn)，SET8的SET結(jié)構(gòu)域識別和甲基化H4K20需要H4NT(histone 4 N-Terminal)的核心序列RHRK20VLRDN，點(diǎn)突變RHRK20VLRDN中任何一個氨基酸都會導(dǎo)致SET8的SET結(jié)構(gòu)域識別和甲基化H4K20的作用喪失或大大降低。這說明SET8識別和甲基化H4K20需要氨基酸序列RHRK20VLRDN和SET8的SET結(jié)構(gòu)域相互作用。

2SET8在細(xì)胞周期不同時相中的研究

2.1G1期在G1期，SET8和單甲基化的H4K20含量都維持在較低的水平。實(shí)驗(yàn)表明，剔除SET8會導(dǎo)致單甲基化的H4K20同步缺失，在這些細(xì)胞中，G1期細(xì)胞含量有明顯的降低[9]。暗示了缺乏SET8和單甲基化的H4K20會導(dǎo)致細(xì)胞周期阻滯。在哺乳動物細(xì)胞中，通過免疫熒光法研究顯示，當(dāng)細(xì)胞周期從有絲分裂期回到G1期時，SET8的水平下降。這可能是由泛素E3連接酶SCF/skp2介導(dǎo)的泛素化所引起的[6],因此H4K20單甲基化水平也隨之下降。相反，總H4K20二甲基化和三甲基化水平在G1期是最高的，然后逐漸開始下降[9]。這種現(xiàn)象是否說明H4K20單甲基化是H4K20二、三甲基化的作用底物尚未確定。

文獻(xiàn)報(bào)道，SET8的組蛋白結(jié)合域(histone-blinding domina,HBD)與H4末端相互作用，使SET8缺乏蛋白水解的位點(diǎn)而在G1期積累。在G1期，過表達(dá)SET8的HBD而非全長SET8會減少組蛋白H4第5、8、12位氨基酸的乙酰化最終阻礙細(xì)胞周期進(jìn)程進(jìn)入S期。另外，過表達(dá)SET8的HBD而非全長SET8的也阻礙了微小染色體維持復(fù)合物在復(fù)制起始的形成[10]。

2.2G1/S過渡期與已知的細(xì)胞周期標(biāo)記分子(p21、cyclinD、cyclinE及cyclinA)相比，內(nèi)源性SET8在G1/S過渡期時急劇下降，然后在S期早期SET8逐漸出現(xiàn)低水平的表達(dá)?，F(xiàn)已知，在G1/S過渡期，一些細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(cyclin-dependent kinase，Cdk)抑制因子，如p21可通過被泛素化修飾而降解。實(shí)驗(yàn)表明,SET8可以被同樣的過程降解,即在G1/S過渡期，SET8可通過被SCF/skp2復(fù)合物泛素化修飾而降解。研究表明,通過使用si-RNA使skp2基因沉默，破壞了SCF/skp2復(fù)合物的形成，結(jié)果SET8的含量在G1/S過渡期未降低，反而有少量的增加；而在對照組中，G1/S過渡期SET8含量顯著低于G1期，由此可以得出結(jié)論，在G1/S過渡期,SET8通過SCF/skp2復(fù)合物泛素化而進(jìn)行降解[11]。

SET8有兩個獨(dú)立的功能域：SET結(jié)構(gòu)域和HBD，前者負(fù)責(zé)單甲基化的催化活性；后者負(fù)責(zé)將SET8蛋白結(jié)合到H4。SET8與H4結(jié)合的前提是H4NT第5、8、12位氨基酸的未乙?；?。由于HDB突變的SET8不會被降解，因?yàn)檎缜拔奶岬降腍BD與H4末端相互作用，使得SET8缺乏蛋白水解的位點(diǎn)，并且HDB突變的SET8可以將SET8一直綁定到H4NT，這可以阻止H4NT第5、8、12位氨基酸的乙酰化和阻止DNA復(fù)制。過表達(dá)SET8的HBD可以阻礙DNA復(fù)制，表明過表達(dá)SET8的HDB阻礙了DNA復(fù)制和進(jìn)入S期。因此可以得出結(jié)論：SET8是通過控制H4NT氨基酸殘基的乙?；?fù)性調(diào)控DNA復(fù)制[11]。

綜上所述，SET8的HBD將SET8綁定到H4NT，這可以抑制SET8的降解和H4NT氨基酸殘基的乙?；?，進(jìn)而導(dǎo)致進(jìn)入S期阻滯和DNA復(fù)制抑制，因此SET8必須在G1/S過渡期被降解，從而使細(xì)胞周期順利進(jìn)入S期。

2.3S期

2.3.1SET8在S期的表達(dá)SET8和單甲基化的H4K20在S期一直維持在一個較低的水平，甚至在S期檢測不到SET8。SET8和單甲基化H4K20的低表達(dá)與E3泛素連接酶復(fù)合物CRL4cdt2高活性有關(guān)。SET8和H4K20單甲基化的表達(dá)模式和p21、Cdt2非常相似，這兩種細(xì)胞周期調(diào)節(jié)因子是CRL4cdt2泛素連接酶泛素化的作用底物。實(shí)驗(yàn)表明，S期單甲基化H4K20表達(dá)的降低是伴隨著SET8水平的降低，而SET8水平降低是因?yàn)橥ㄟ^CRL4cdt2泛素連接酶泛素化而使SET8降解，這種降解需要SET8與增殖細(xì)胞核抗原(proliferating cell nuclear antigen，PCNA)相互作用和活躍的蛋白酶體共同作用[12]。剔除人細(xì)胞中的CRL4cdt2會導(dǎo)致SET8穩(wěn)定化和異常的H4K20單甲基化在S期中堆積。在S期SET8可通過CRL4cdt2泛素連接酶泛素化而降解，它需要識別SET8高度保守的PIP盒。實(shí)驗(yàn)表明,PIP盒突變的SET8(SET8ΔPIP) 在S期不能被降解[12-13]。SET8ΔPIP表達(dá)會導(dǎo)致在S期H4K20me1水平提高、觸發(fā)細(xì)胞周期檢查點(diǎn)介導(dǎo)的G2期阻滯和DNA損傷。對這種現(xiàn)象有不同的解釋，一個研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn),SET8ΔPIP會誘導(dǎo)不成熟的單甲基化H4K20的堆積和核染色質(zhì)的壓縮[13]。而另一個團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn),SET8ΔPIP會導(dǎo)致組蛋白基因抑制，進(jìn)而會使5種組蛋白蛋白表達(dá)缺失，SET8在S期的穩(wěn)定化會導(dǎo)致組蛋白基因抑制[12]。研究表明，三個序列元素共同構(gòu)成了“PIP盒”，依次是典型的PIP盒、PIP盒5和6位置的TD模序、PIP盒下游的第4位氨基酸殘基。實(shí)驗(yàn)表明，SET8的PIP盒的序列被完好地保存在廣泛的多細(xì)胞生物體中。這對于綁定PCNA是至關(guān)重要的[13]。而PIP盒有PIP1和PIP2兩個基序。將兩個PIP模序進(jìn)行突變和用環(huán)己酰亞胺追蹤實(shí)驗(yàn)來研究哪個PIP基序參與到SET8降解中，結(jié)果表明相比于野生型，突變PIP2導(dǎo)致SET8穩(wěn)定性增加，而突變PIP1不會改變SET8的穩(wěn)定性，同時觀察到SET8和PCNA相互作用高度依賴于PIP2而不是PIP1。因此，PIP2基序是PIP盒的功能區(qū)，對于泛素化和降解SET8是必需的[14]。PCNA和SET8相互作用才能引起CRL4cdt2泛素連接酶泛素化所介導(dǎo)的SET8的降解，從而使SET8在S期維持在一個低水平。SET8在S期的降解是以CRL4cdt2依賴的方式，盡管如此實(shí)驗(yàn)還觀察到在人細(xì)胞中，SET8ΔPIP還是會以低速率降解，表明不依賴于PIP盒的降解方式也有助于SET8的減少[13]。而另一組實(shí)驗(yàn)表明，SET8被CRL4cdt2識別降解不僅需要PIP盒中的氨基酸也需要PCNA中的氨基酸。通過共結(jié)晶結(jié)構(gòu)等實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),PCNA的兩個保守的酸性殘基D122、E124對于CRL4cdt2介導(dǎo)的降解是至關(guān)重要的，表明PCNA的殘基是直接參與到泛素連接酶降解底物的過程中的[15]。這些結(jié)構(gòu)提示，PCNA在CRL4cdt2識別底物的過程中發(fā)揮直接作用。

正如前文所述的，在G1/S過渡期SET8被降解后，細(xì)胞周期才能順利進(jìn)入S期開始DNA復(fù)制，在S期SET8和單甲基化H4K20一直維持在一個較低的水平，甚至檢測不到SET8。然而矛盾的是，低水平的SET8仍然在S期發(fā)揮著重要作用，缺乏SET8會降低復(fù)制叉的活性，缺乏SET8和PCNA相互作用會阻滯S期進(jìn)程，但目前還不清楚SET8在S發(fā)揮作用的機(jī)制。有一種猜測是SET8在DNA復(fù)制中的功能是否依賴于它的下游被Suv4-20h1/h2所催化的H4K20me2/3水平，因?yàn)榭紤]到H4K20me2/3在G1和S期含量較高，在野生型小鼠胚胎成纖維細(xì)胞中表達(dá)非降解性SET8突變體(nondegradable PR-Set7 mutant,PR-Set7PIPM2)導(dǎo)致細(xì)胞生長速度明顯減少，但是PR-Set7PIPM2在Suv4-20h1/h2缺乏的小鼠胚胎成纖維細(xì)胞中則是無效的。這些結(jié)果表明，在S期由SET8穩(wěn)定性增加導(dǎo)致的細(xì)胞周期進(jìn)程缺陷是依賴于Suv4-20h和它的產(chǎn)物H4K20me2/3[16]。結(jié)合H4K20me2/3在S期是高表達(dá)的，猜測SET8在S期的作用是通過它的下游H4K20me2/3而發(fā)揮作用的。而這仍待進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。

2.3.2SET8在S期中的作用細(xì)胞周期S期主要是完成DNA復(fù)制。一種SET8促進(jìn)S期進(jìn)程的機(jī)制是這樣闡述的，有實(shí)驗(yàn)表明PCNA是SET8的相互作用蛋白，進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證明它們相互作用是通過SET8的N端實(shí)現(xiàn)的，表明SET8被募集到復(fù)制焦點(diǎn)是通過綁定PCNA，這個過程需要一個假定的“PIP盒”。含羞草素阻滯和釋放試驗(yàn)表明SET8和PCNA相互作用對于S期進(jìn)程是十分重要的[17]?；诒O(jiān)測DNA復(fù)制動力學(xué)試驗(yàn)表明，缺乏SET8會導(dǎo)致復(fù)制叉移動速率降低，而這種復(fù)制叉移動速率的降低會用增加活躍復(fù)制叉密度來彌補(bǔ)，這樣細(xì)胞就可以繞過基于缺乏SET8而導(dǎo)致的S期阻滯，這些結(jié)果都表明復(fù)制焦點(diǎn)缺乏SET8會影響復(fù)制的進(jìn)程，會導(dǎo)致DNA中斷和DNA損傷應(yīng)答增加，從而導(dǎo)致S期延遲[6]。而另一種SET8促進(jìn)S期進(jìn)程的機(jī)制是剔除SET8會導(dǎo)致在復(fù)制期間特異性DNA損傷，這會誘導(dǎo)Chk1介導(dǎo)的S期檢查點(diǎn)。SET8對于保持哺乳動物細(xì)胞基因穩(wěn)定性是必需的，減少SET8的表達(dá)會導(dǎo)致DNA損傷和Chk1依賴的S期阻滯。使用人骨肉瘤U2OS細(xì)胞轉(zhuǎn)染干擾小RNA來下調(diào)SET8表達(dá)，抑制SET8的表達(dá)會導(dǎo)致大量S期細(xì)胞堆積，Western blotting實(shí)驗(yàn)表明剔除SET8的細(xì)胞被阻滯在S期，也就是說正常的S期進(jìn)程需要SET8。組蛋白H3絲氨酸10的磷酸化作用是有絲分裂細(xì)胞的一個標(biāo)記，它的水平在剔除SET8的細(xì)胞中相比于正常細(xì)胞低，表明DNA復(fù)制在剔除SET8的細(xì)胞中被損害，導(dǎo)致了S期延遲。S期延遲在剔除SET8的細(xì)胞中是由Chk1介導(dǎo)的。Chk1是靜止的復(fù)制叉誘導(dǎo)細(xì)胞反應(yīng)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)器，這種反應(yīng)會導(dǎo)致DNA復(fù)制在復(fù)制開始時被抑制，抑制SET8的表達(dá)會導(dǎo)致大量的Chk1激活。剔除SET8后出現(xiàn)DNA損傷也同時激活了Chk1。激活的Chk1具有檢查點(diǎn)激酶的活性，可導(dǎo)致SET8剔除的細(xì)胞發(fā)生細(xì)胞周期延遲。為了進(jìn)一步證實(shí)，在剔除SET8的細(xì)胞中使用干擾小RNA來特異性長期降低Chk1的表達(dá)。缺乏SET8的細(xì)胞抑制Chk1后可以阻止S期延遲。由此推測，正常的S期進(jìn)程需要SET8，抑制SET8的表達(dá)會導(dǎo)致Chk1活性增強(qiáng)，Chk1依賴的DNA復(fù)制抑制，最終導(dǎo)致S期延遲[18]。

2.4G2/M期單甲基化H4K20在G1和S期都維持一個較低的水平，而在G2/M期達(dá)到峰值，相反，二、三甲基化的H4K20在G2/M期是整個細(xì)胞周期中含量相對較低。這樣的發(fā)現(xiàn)暗示了只有H4K20單甲基化是限制在G2/M期，相比于其他H4K20甲基化修飾，單甲基化修飾在細(xì)胞周期中可能具有獨(dú)特的作用。而出現(xiàn)這種現(xiàn)象的原因目前還不清楚[9]。正如前文所述，由H4K20me1和H4K20me2/3水平的比較，猜測單甲基化的H4K20是H4K20進(jìn)行二、三甲基化的作用底物，但目前還沒有確切的證據(jù)證明這一點(diǎn)。

絲氨酸29(S29)是SET8磷酸化主要位點(diǎn)，并且是 cdk1/cyclinB復(fù)合物特異性和有選擇性的磷酸化位點(diǎn)。同時S29磷酸化并不影響SET8的活性。cdk1/cyclinB介導(dǎo)的SET8 S29磷酸化主要發(fā)生在有絲分裂前期到后期。SET8 S29磷酸化是在G2期SET8和H4K20me1積累之后出現(xiàn)的。但在細(xì)胞分裂后期到末期迅速減少。因此，cdk1/cyclinB介導(dǎo)的SET8 S29磷酸化主要發(fā)生在前期和早后期。S29磷酸化抑制了APCcdh1泛素復(fù)合物介導(dǎo)的泛素化和SET8的降解，使SET8在有絲分裂前期到后期維持在一個較高的水平，SET8在后期的快速降解是因?yàn)镃dc14的脫磷酸化作用，脫磷酸化的SET8可以被泛素化和降解[19]。SET8在G2/M的含量的變化與其他的研究發(fā)現(xiàn)也是一致的，SET8在有絲分裂前期到后期都維持在較高的水平，而在有絲分裂末期SET8含量迅速下降，然后維持在低水平回到G1期[20]。

3展望

SET8對于正確的細(xì)胞周期進(jìn)程是至關(guān)重要的，并且SET8的含量在細(xì)胞周期中不斷地變化，跟隨SET8變化的是H4K20me1的水平，調(diào)節(jié)SET8在細(xì)胞周期中的水平是由多種因素共同作用的。但是,具體SET8在細(xì)胞周期中作用的機(jī)制還尚不明確，仍然需要進(jìn)一步研究。H4K20me2/3的作用底物是否是H4K20me1。SET8和H4K20me1發(fā)揮作用是否也需要H4K20me2/3的參與。SET8的異常調(diào)節(jié)會導(dǎo)致細(xì)胞周期異常，從而影響多種生命活動過程，引起機(jī)體的異常和疾病的發(fā)生，進(jìn)一步明確SET8和H4K20在細(xì)胞周期中的作用機(jī)制可以為臨床相關(guān)疾病的診斷及治療提供新的思路。

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The Research Progress of SET8 in the Cell Cycle

GUOJia-qian，MAShi-kun，ZHENGYing.

(DepartmentofHistologyandEmbryology,SchoolofMedicine,YangzhouUniversity,Yangzhou225001,China)

Abstract:SET8 is the sole enzyme known to specially catalyze monomethylation of histone H4 lysine 20.The level of H4K20me1 and SET8 are dynamically changed in different stages of cell cycle,which regulates the cell cycle processing.At G1/S transition,SET8 is degraded through ubiquitination via SCF/skp2 complex.During S phase,the low level of SET8 and H4K20me1 is related to high activity of CRL4cdt2.The level of SET8 and H4K20me1 reach peak during G2/M phase,because phosphorylation of S29 of SET8 inhibits the degradation of SET8.The abnormal expression of SET8 can result in the cell cycle arrest.

Key words:SET8； Cell cycle； H4K20me1

收稿日期：2014-04-15修回日期：2014-07-21編輯：伊姍

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金(31371174)；江蘇省自然科學(xué)基金(BK 20131230)；江蘇省2014年度普通高校研究生科研創(chuàng)新計(jì)劃項(xiàng)目( KYLX_1363)；揚(yáng)州市社會發(fā)展科技攻關(guān)計(jì)劃(2012127)；2014年度揚(yáng)州大學(xué)新世紀(jì)人才工程

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.04.004

中圖分類號：R34；Q555

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)04-0585-04