原發(fā)性干燥綜合征合并血液系統(tǒng)損害研究概況

王 景 宣 磊 董振華

原發(fā)性干燥綜合征(primary Sjogren's syndrome，pSS)是以侵犯外分泌腺為主的一種慢性淋巴細胞浸潤性自身免疫病。除外分泌腺受損外，pSS 合并系統(tǒng)損害者高達91.4%，其中血液系統(tǒng)受損日益受到關(guān)注［1］。既往文獻報道pSS 血液系統(tǒng)受累發(fā)生率為10% ～24%，近期李婭等［2］對2009 年1 月～2011 年11 月于中國16 家臨床中心診治的595 例pSS 患者調(diào)查，血液系統(tǒng)受累率達35.1%，其中青年起病者血液系統(tǒng)受累率更高。pSS 合并血液系統(tǒng)損害者多無明顯不適癥狀，主要表現(xiàn)為單系或多系血細胞減少，此外也有并發(fā)惡性淋巴瘤、純紅細胞再生障礙、多發(fā)性骨髓瘤等的文獻報道。Ramos-Casals 等［3］使用歐洲風濕病聯(lián)盟(EULAR)制定的SS 病情評估指數(shù)(ESSDAI)對921 例pSS 患者系統(tǒng)受累進行隊列研究，平均隨訪時間75 個月，結(jié)果表明血細胞減少、低補體血癥和冷球蛋白血癥與病情活動具有顯著的相關(guān)性?？梢娕袛嘌毎欠駵p少有助于臨床病情評估。

一、貧 血

多數(shù)文獻報道，在pSS 血液系統(tǒng)損害中以貧血最為常見，且以輕、中度貧血居多。Zhou 等［4］研究發(fā)現(xiàn)，pSS 患者繼發(fā)貧血的發(fā)生率為34.1%，其中慢性病貧血(ACD)占69%，自身免疫性溶血性貧血(AIHA)占18%，缺鐵性貧血(IDA)占9%。章賽蕪等［5］分析28 例pSS 并發(fā)貧血患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)貧血占所有住院pSS 患者的44%，其中ACD 64%，IDA 10%，AIHA 10%，巨幼紅細胞性貧血(MA)7%，再生障礙性貧血(AA)7%。青玉鳳等［6］分析49 例pSS 患者的臨床及外周血和骨髓檢查資料，貧血者15例、占31%，進一步經(jīng)鐵染色及溶血全套等檢查發(fā)現(xiàn)，其中80%為鐵代謝紊亂所致的輕中度ACD，13%為重度貧血且為AIHA，7%為IDA。此外，國外罕有pSS 并發(fā)Coombs 陰性溶血性貧血和純紅細胞再生障礙性貧血的報道［7］。

關(guān)于貧血的機制，既往大量研究顯示pSS 患者體內(nèi)有多種自身抗體，貧血與抗體介導的細胞破壞有關(guān)。如Hara 等［8］研究發(fā)現(xiàn)抗紅細胞生成素抗體對骨髓紅細胞生成起抑制作用。Shinoda 等［9］報道抗紅細胞抗體可影響有核紅細胞的增殖分化。青玉鳳等［6］研究認為pSS 貧血還與鐵代謝紊亂導致的骨髓紅系造血細胞功能異常、紅系祖細胞進一步分化受抑制有關(guān)。

二、白細胞計數(shù)減少

約1/3 的pSS 患者可見白細胞計數(shù)減少，同時可伴有嗜酸性粒細胞、淋巴細胞增多。少部分白細胞計數(shù)減少為重度。Baldini 等［10］對1115 例pSS 患者資料進行回顧性分析，其中重度白細胞計數(shù)減少者占14%。白細胞計數(shù)減少的原因多認為與抗SSA 抗體、抗SSB 抗體等自身抗體的產(chǎn)生有關(guān)。程永靜等［11］分析了97 例pSS 患者的臨床資料，白細胞減少者47 例(占48.5%)，其抗SSA 抗體陽性率高于無血液系統(tǒng)受損組，因而推測抗SSA 抗體可能與pSS 血液系統(tǒng)損害、尤其是白細胞減少相關(guān)。同時進一步研究認為pSS 患者的骨髓造血功能無明顯異常，白細胞計數(shù)減少主要是由于抗體破壞以及向外周池的轉(zhuǎn)移減少引起的［12］。

部分pSS 患者以粒細胞缺乏為首發(fā)表現(xiàn)，目前其機制尚不清楚［13］。Brito -Zerón 等［14］通過對300 例pSS 患者的研究發(fā)現(xiàn)，自身免疫性粒細胞減少占30%，其原因與抗SSA、SSB 抗體陽性和低補體血癥有關(guān)，并指出鑒于pSS 合并粒細胞減少的高發(fā)生率，以及粒細胞減少可致嚴重感染發(fā)生等臨床意義，臨床中應予以高度重視。同時此研究還通過18年的隨訪觀察，發(fā)現(xiàn)粒細胞缺乏和腫瘤形成有關(guān)，部分pSS 合并粒細胞減少者會發(fā)展成大顆粒T 細胞淋巴瘤。

三、血小板計數(shù)減少

國外報道pSS 合并血小板計數(shù)減少的發(fā)生率為5% ～15%，其發(fā)病機制多以自身免疫占主導作用。既往研究表明，pSS 血小板計數(shù)減少者的血漿中存在自身抗體，且陽性率高于血小板計數(shù)正常的pSS 患者，推測抗血小板自身抗體在pSS 患者血小板計數(shù)減少的發(fā)病過程中發(fā)揮一定作用。抗血小板抗體是致使血小板破壞的重要抗體，它還可以直接和骨髓巨核細胞結(jié)合，影響其生長成熟，導致巨核細胞成熟和血小板生成障礙。在青玉鳳等［6］的研究中，10 例pSS血小板減少患者，骨髓檢查有7 例表現(xiàn)為巨核細胞成熟障礙，提示pSS 患者血小板的減少不僅與單核-吞噬系統(tǒng)的破壞有關(guān)，還與巨核細胞功能異常相關(guān)。吳侗等［15］在分析pSS 患者抗血小板生成素(TPO)受體(cmpl)抗體與血小板減少的相關(guān)性研究中，發(fā)現(xiàn)pSS伴有血小板計數(shù)減少患者血清抗c-mpl 抗體陽性率明顯高于無血小板計數(shù)減少的pSS 患者、抗磷脂綜合征患者、無血小板計數(shù)減少的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者以及健康志愿者，且pSS 患者抗c -mpl 抗體與抗SSA抗體具有相關(guān)性，與ESR、IgG、IgA 水平呈線性正相關(guān)，與血小板計數(shù)呈負相關(guān)，與骨髓增生分化無相關(guān)性，而與巨核細胞成熟障礙、骨髓血小板生成減少相關(guān)。因而推斷抗c-mpl 抗體可能與pSS 血小板計數(shù)減少相關(guān)，骨髓巨核細胞成熟障礙、血小板產(chǎn)量減少可能是抗c-mpl 抗體致病作用途徑。此外，還有研究認為pSS 患者脾大和抗SSB 陽性也可能是導致血小板計數(shù)減少的因素。

四、淋巴增殖性疾病

pSS 以淋巴細胞增殖和進行性外分泌腺體損傷為特征，部分患者浸潤的淋巴細胞會出現(xiàn)持續(xù)性的增殖失調(diào)狀態(tài)，最終發(fā)展為惡性淋巴瘤(ML)。ML 主要為B 細胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)，近年亦有個別T細胞淋巴瘤的報道［16～18］。由于各研究所依據(jù)的診斷標準不同，樣本量和隨診時間不同等諸多因素，造成ML 的發(fā)生率文獻報道不一。王立等［19］對1980 年1月～2010 年8 月北京協(xié)和醫(yī)院的4502 例pSS 患者進行回顧性分析，合并ML 的發(fā)生率僅為0.38%。楊敏等［20］對628 例pSS 患者進行了長達12 年的隨訪研究，其中有16 例并發(fā)NHL、發(fā)生率為2. 55%。而Baimpa 等報道pSS 的ML 發(fā)生率為7.5%。Baldini等［10］報道pSS 的NHL 發(fā)生率為4.5%。可見中國pSS 合并ML 的發(fā)生率低于國外。

文獻報道，pSS 患者伴有腮腺腫大、淋巴結(jié)腫大、白細胞降低等臨床表現(xiàn)更易進展為淋巴瘤［19］。Pollard 等對329 例SS 患者進行12 年的隨訪，發(fā)現(xiàn)免疫活動性高的35 例患者發(fā)生了腮腺黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤。Nishishinya 等［21］從900 項研究中入選18 項研究，對這些研究提供的超過15000 名患者的臨床數(shù)據(jù)進行薈萃分析，發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)腫大、腮腺腫大、紫癜、血清C4 水平降低、冷球蛋白血癥是非霍奇金淋巴瘤和淋巴組織增生性疾病最重要的預測因素。其中有些研究指出，脾大、血清C3 水平降低、淋巴細胞和中性粒細胞減少是影響預后的重要因素。在pSS 患病人群中確定相關(guān)和可靠的預測因素，有助于臨床中對高風險患者的甄別，并對其病情進行密切監(jiān)測。pSS合并ML 的機制尚不清楚，據(jù)推測淋巴細胞浸潤至淋巴瘤是一個多階段的過程:首先淋巴細胞多克隆增殖發(fā)展為單克隆增殖，進而發(fā)展為黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤，最終成為高度惡性淋巴瘤。

五、其他血液系統(tǒng)惡性腫瘤

其他血液系統(tǒng)惡性腫瘤均較罕見，如pSS 并發(fā)多發(fā)性骨髓瘤，陳苗等［22］曾報道了3 例，Tazi 等曾報道了1 例。骨髓增生異常綜合征、白血病在SS 中鮮有報道。原發(fā)性結(jié)性漿細胞瘤也曾有個例報道。

我國大多數(shù)的pSS 患者合并有腺體外的系統(tǒng)性損害，由于pSS 血白細胞減少引起的繼發(fā)呼吸道、泌尿道感染與血小板減少所致的出血病例在增多，重癥者可導致危及生命，可見pSS 血液系統(tǒng)損害已不容忽視。目前多數(shù)研究者認為pSS 的血液系統(tǒng)受累與免疫因素介導的血細胞破壞有關(guān)。在臨床中發(fā)現(xiàn)pSS血液系統(tǒng)損害可能發(fā)展為某系或全系血細胞的嚴重減少而掩蓋干燥綜合征的癥狀從而延誤pSS 的診斷和治療，因此應隨時監(jiān)測pSS 患者的血常規(guī)和免疫指標以有助于對患者病程的監(jiān)控與治療。同時，鑒于原發(fā)性干燥綜合征患者較一般人群患淋巴瘤和淋巴組織增生性疾病風險明顯增加，有必要密切隨診觀察病情，當患者出現(xiàn)腮腺、脾臟、淋巴結(jié)的持續(xù)腫大、肺部浸潤表現(xiàn)等癥狀時，應及時進行化驗檢查，需警惕其演變?yōu)榱馨土龅目赡堋?/p>

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