Nesfatin-1和Ghrelin與多囊卵巢綜合征的研究進展

庾可寧(綜述)，王　芳(審校)

(廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院婦科門診 廣州市婦產(chǎn)科研究所，廣州 510150)

Nesfatin-1和Ghrelin與多囊卵巢綜合征的研究進展

庾可寧△※(綜述)，王芳(審校)

(廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院婦科門診 廣州市婦產(chǎn)科研究所，廣州 510150)

摘要：多囊卵巢綜合征(PCOS)已經(jīng)被公認為是一種代謝相關(guān)性疾病，甚至認為它是代謝綜合征的一種特殊表現(xiàn)，PCOS主要通過影響機體糖代謝、脂代謝、慢性炎癥反應(yīng)及性腺軸的功能調(diào)控等。目前已發(fā)現(xiàn)許多細胞因子與該病發(fā)生、發(fā)展有密切關(guān)系,Nesfatin-1和Ghrelin是新近發(fā)現(xiàn)具有調(diào)節(jié)能量平衡、攝食功能的肽類激素，與PCOS的發(fā)生、發(fā)展有密切關(guān)系，通過進一步研究Nesfatin-1和Ghrelin的作用機制，有望為PCOS的診斷和治療提供新的思路。

關(guān)鍵詞：多囊卵巢綜合征；Nesfatin-1；Ghrelin；糖代謝；炎癥反應(yīng)；生殖調(diào)控

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)是常見的女性內(nèi)分泌疾病,至今病因未明,目前研究認為可能是由于遺傳基因與環(huán)境因素作用所致[1]。其發(fā)病率在育齡女性發(fā)生率為5%～10%,在月經(jīng)異常婦女中為70%～80%，在肥胖者發(fā)病率占30%～70%。在無排卵性不孕患者中約占50%[2]。研究表明，PCOS患者中有50%～70%存在胰島素抵抗[3]。

目前認為其發(fā)生機制可能涉及：下丘腦-垂體-卵巢軸調(diào)節(jié)功能異常；外周組織對胰島素的敏感性降低，胰島素的生物學(xué)效能降低，產(chǎn)生胰島素抵抗及高胰島素血癥，導(dǎo)致內(nèi)分泌功能異常，分泌過量的雄激素；同時，PCOS是一個慢性炎癥反應(yīng)。有學(xué)者認為PCOS是代謝綜合征的早期表現(xiàn)之一[4]。在眾多的研究因素中，普遍認為胰島素抵抗及高雄激素血癥是該疾病的核心[5]，兩者相互影響，進一步促進PCOS的發(fā)生、發(fā)展。目前已發(fā)現(xiàn)許多細胞因子與該病發(fā)生、發(fā)展有密切關(guān)系，其中具有調(diào)節(jié)能量平衡和攝食功能的肽類激素 Nesfatin-1和Ghrelin逐漸證實通過影響糖代謝、炎癥反應(yīng)、生殖調(diào)控等參與PCOS的發(fā)生、發(fā)展?，F(xiàn)對Nesfatin-1和Ghrelin與多囊卵巢綜合征的研究進展進行綜述。

1Nesfatin-1

2006年，日本研究者發(fā)現(xiàn)存在于下丘腦中核組蛋白2 (nucleobinding 2,NUCB2)在激素原轉(zhuǎn)化酶作用下，Nesfatin水解為3個片段：Nesfatin-1、Nesfatin-2和Nesfatin-3[6]。位于NUCB2的N端的Nesfatin-1由82個氨基酸組成的肽段，是NUCB2發(fā)揮抑制攝食作用的主要成分。其抑制攝食作用是通過下丘腦黑皮質(zhì)素信號通路激活孤束核的阿片促黑色素原(proopiomelanocortin，POMC)和可卡因-他非明轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)肽(cocaineamphetamineregulatedtranscript，CART)神經(jīng)元抑制攝食[7]。

1.1Nesfatin-1與血糖胰島素調(diào)節(jié) Gonzales等[8]發(fā)現(xiàn)在胰腺中僅β細胞表達Nesfatin前體。推測Nesfatin-1可能和同樣由胰島β細胞分泌的胰島素調(diào)節(jié)血糖代謝有關(guān)聯(lián)。進一步的動物實驗證實，NUCB2的基因表達與胰島素分泌能力呈正相關(guān)。此外，體外研究結(jié)果顯示可通過提高Nesfatin-1水平增加高糖孵化的小鼠離體胰島素細胞分泌胰島素，而處于低糖及正常營養(yǎng)狀態(tài)孵化的胰島β細胞的胰島素分泌無明顯變化。朱偉[9]和Nakata等[10]認為該神經(jīng)肽可通過調(diào)節(jié)胰島β細胞內(nèi)鈣離子水平，提高肝臟對胰島素的敏感性，促進糖脂代謝，加強胰島素對肝糖異生抑制并減少肝糖輸出，其降血糖作用具有胰島素依賴性。通過對不同糖耐量患者中血清Nesfatin-1水平測定發(fā)現(xiàn)，初診2型糖尿病、糖耐量異?；颊咂溲錘esfatin-1水平較正常對照組高，且初診2型糖尿病血清Nesfatin-1水平較糖耐量異?；颊哂忻黠@增高，推測外周血清Nesftin-1水平可作為糖耐量異常向2型糖尿病發(fā)展的早期預(yù)測指標，是2型糖尿病初期的保護作用分子[11]。然而有部分研究結(jié)果與上述結(jié)果相反，提示2型糖尿病患者其外周血Nesfatin-1水平較正常對照組降低[12]。這種結(jié)果差異可能由于上述研究對象患病時長不等，胰島組織功能下降程度不一致，或者患者已經(jīng)使用藥物、外源胰島素干預(yù)治療、異常攝食行為等影響所致。但具體機制尚待進一步研究。

1.2Nesfatin-1與炎癥調(diào)節(jié) Bonnet等[13]通過對大鼠注射脂多糖的方法致機體處于免疫應(yīng)激狀態(tài)誘導(dǎo)機體炎癥反應(yīng)啟動，發(fā)現(xiàn)在孤束核區(qū)部分兒茶酚胺能神經(jīng)元激活并表達Nesfatin-1。血清Nesfatin-1水平升高呈波動性，持續(xù)24 h后逐步下降，同時胃NUCB2及其信使RNA表達均增加，在誘發(fā)炎癥反應(yīng)時，脂肪細胞內(nèi)Nesfatin-1的表達呈劑量依賴性升高。?zsavcí等[14]發(fā)現(xiàn)外周注射Nesfatin-1可減少腦出血大鼠血漿中的前炎性因子，推測Nesfatin-1有抗炎及抗凋亡的作用。

1.3Nesfatin-1與性腺軸 NUCB2 /Nesfatin-1參與生殖系統(tǒng)的發(fā)育及調(diào)控功能，以Nesfatin-1為橋梁，聯(lián)系下丘腦，脂肪和胰腺共同發(fā)揮作用，相互協(xié)同促進青春期的發(fā)育和繁殖，使生殖系統(tǒng)功能及能量代謝控制相互作用[15]。Gonzalez等[16]分別于金魚的腦室及單一腹腔內(nèi)注射合成Nesfatin-1，腦室注射Nesfatin-1后，垂體分泌促性腺激素增多，表明Nesfatin-1具有促進垂體分泌促性腺激素的作用。然而腹腔注射Nesfatin-1導(dǎo)致下丘腦促性腺激素釋放激素的分泌急性下降，延長注射時間及劑量使垂體促黃體生成激素和促卵泡素的信使RNA的表達也被抑制。García-Galiano等[17]研究發(fā)現(xiàn)，Nesfatin-1對促進青春期發(fā)育有重要作用。大鼠腦室輸入Nesfatin-1可使循環(huán)中促性腺激素升高，于腦室輸入Nesfatin-1抑制劑，可使青春期雌性大鼠陰道開放延遲、卵巢質(zhì)量下降及黃體生成素分泌減少。

目前國內(nèi)外對Nesfatin-1與PCOS關(guān)系的研究并不多，且結(jié)果不一，部分研究結(jié)果表明PCOS患者血清Nesfatin-1水平明顯低于正常人群[18]，這種變化是否與病態(tài)肥胖、胰島素抵抗、高胰島素血癥、抗高血糖相關(guān)，血清低水平Nesfatin-1是否與PCOS患者肥胖，特別是腹部肥胖，難以減輕體質(zhì)量相關(guān)，目前具體機制仍需進一步研究。

2Ghrelin

Ghrelin由28個氨基酸組成，是1996年Howard等[19]在人類垂體等部位發(fā)現(xiàn)生長激素促分泌素的受體,1999年Kojima等[20]在小鼠及人體胃內(nèi)分泌細胞及下丘腦弓狀核發(fā)現(xiàn)生長激素促分泌素的受體的內(nèi)源性配體——Ghrelin。Ghrelin與受體結(jié)合后，通過G蛋白偶聯(lián)受體刺激垂體釋放生長激素。

Ghrelin可增加攝食，該作用呈劑量依賴性，動物實驗表明于大鼠皮下注射合成Ghrelin后可減少大鼠脂肪產(chǎn)熱，持續(xù)注射合成Ghrelin 2周后，大鼠體質(zhì)量明顯增加[21]。Ghrelin可激活下丘腦的一磷酸腺苷依賴的蛋白激酶，啟動產(chǎn)生如脂肪酸氧化等合成代謝途徑，增加食物攝入。同時該作用需與瘦素共同調(diào)節(jié)，均通過下丘腦弓狀核神經(jīng)肽Y和Agouti相關(guān)樣肽調(diào)節(jié)飲食。不同的是，瘦素直接抑制神經(jīng)肽Y和Agouti相關(guān)樣肽神經(jīng)元抑制飲食，而Ghrelin能促進神經(jīng)肽Y和Agouti相關(guān)樣肽神經(jīng)元分泌增加攝食量，但Ghrelin的表達和分泌需要瘦素及其受體共同作用[22]。

2.1Ghrelin與血糖胰島素調(diào)節(jié) Ghrelin主要由胃底部黏膜處泌酸腺X/A細胞合成并分泌，Nesfatin-1也存在于泌酸腺X/A細胞，與Ghrelin位于同一細胞的不同囊泡之中。新近研究表明胰島內(nèi)新發(fā)現(xiàn)的ε細胞能合成并分泌Ghrelin，并且該細胞可能與合成胰島素的β細胞有共同的祖細胞[23]。動物及人體試驗結(jié)果顯示，肥胖動物、2型糖尿病動物模型、肥胖人群、2型糖尿病患者其外周血Ghrelin水平較正常對照組低，血漿Ghrelin水平與胰島素抵抗、體質(zhì)指數(shù)或體脂水平呈負相關(guān)[24]。人體靜脈注入Ghrelin后血糖水平升高，胰島素分泌減少，胰高血糖素分泌增加，當(dāng)持續(xù)增加Ghrelin的注射量時，該作用無明顯加強。血漿Ghrelin呈現(xiàn)餐前分泌峰和餐后抑制,而血漿胰島素則呈現(xiàn)餐后分泌峰，推測過量Ghrelin與胰島素分泌存在負反饋調(diào)節(jié)機制。Ghrelin可阻滯胰島素對糖異生的抑制作用，促進糖原分解，抵抗胰島素作用。Ghrelin對胰島素釋放的控制受胰島素敏感性調(diào)節(jié)，當(dāng)胰島素敏感性極低時，Ghrelin不能抑制胰島素釋放，同時體外輸注胰島素能抑制血漿Ghrelin的釋放，其具體機制尚不明確[25]。此外，Ghrelin可使脂肪細胞數(shù)量增多引起肥胖，進一步加重胰島素抵抗。

2.2Ghrelin與炎癥調(diào)節(jié) Chang等[26]通過內(nèi)毒素激發(fā)動物體內(nèi)外炎癥反應(yīng)實驗發(fā)現(xiàn)內(nèi)毒素可促進Ghrelin分泌，可能通過提高大鼠血糖水平并降低乳酸鹽水平，維持血壓并降低病死率，上調(diào)抗凋亡蛋白Bcl-2的表達，降低caspase-3的表達[27]。Ghrelin與其他系統(tǒng)，如消化系統(tǒng)、泌尿系、心血管、呼吸系統(tǒng)的炎性疾病有關(guān)[28-32]。促炎性因子可能刺激Ghrelin的分泌和表達，增加Ghrelin受體的表達。Ghrelin通過與受體結(jié)合抑制促炎因子，降低炎癥反應(yīng)損傷。Ghrelin具有抗炎抗凋亡作用。

2.3Ghrelin與性腺軸由于Ghrelin及其作用受體廣泛分布于下丘腦-垂體-性腺軸， Ghrelin可能參與性腺軸的功能調(diào)控。研究表明，高水平Ghrelin可抑制性腺軸的活動。Fernández-Fernández等[33]在去卵巢大鼠靜脈注射Ghrelin后發(fā)現(xiàn)在大鼠整個發(fā)情周期均能抑制促黃體生成激素及促性腺激素釋放激素的釋放，且在發(fā)情期抑制促卵泡素的釋放。Sirotkin等[34]在雌兔體內(nèi)外研究表明，Ghrelin對卵泡雌激素的分泌具有促進作用，且Ghrelin的分泌模式與孕酮相同，但它們的相關(guān)關(guān)系仍需進一步研究。

目前關(guān)于PCOS與Ghrelin的研究表明，PCOS組的空腹Ghrelin水平較正常對照組低，PCOS伴肥胖的患者血清Ghrelin 明顯低于無伴肥胖的PCOS患者[35]。Ghrelin水平降低可能由于PCOS患者胰島素抵抗引起，能減少攝食及脂肪積聚，控制PCOS患者肥胖和胰島素抵抗進一步發(fā)展的保護性因素。

3小結(jié)

Nesfatin-1與Ghrelin合成及分泌與胰腺組織、胰島素水平、敏感性、體脂相關(guān)。胰腺中β細胞表達Nesfatin前體，NUCB2 的基因表達與胰島素分泌能力之間呈正相關(guān)，其降血糖作用具有胰島素依賴性。胰腺中ε細胞能合成并分泌Ghrelin，并且該細胞可能與合成胰島素的β細胞有共同的祖細胞，可相互影響，血漿Ghrelin水平與胰島素抵抗、體質(zhì)指數(shù)或體脂水平呈負相關(guān)，Ghrelin對胰島素釋放的控制受胰島素敏感性調(diào)節(jié)。Nesfatin-1與Ghrelin位于同一泌酸腺X/A細胞的不同囊泡之中，推測兩者之間可互相影響。目前認為Nesfatin-1 與Ghrelin主要通過影響糖脂代謝及胰島素水平參與PCOS的發(fā)生、發(fā)展，長期的不良生活習(xí)慣(高糖、高脂飲食，缺乏運動等)致糖脂向碳水化合物氧化轉(zhuǎn)變的功能受損，胰島素受體敏感性下降，早期機體為維護正常生理功能，通過減少或增加釋放一系列細胞因子，如胰島素、Nesfatin-1、Ghrelin等因子控制飲食、調(diào)整糖脂代謝、抗炎等。若繼續(xù)惡化，胰腺功能減退，脂肪積聚，各種因子比例持續(xù)失調(diào)，導(dǎo)致各種內(nèi)分泌及代謝相關(guān)疾病如PCOS等。進一步研究Nesfatin-1以及Ghrelin的作用機制，并開發(fā)利用于治療PCOS、血脂異常等代謝相關(guān)疾病有重大意義。

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Recent Progress of the Role of Nesfatin-1 and Ghrelin in Polycystic Ovary Syndrome

YUKe-ning,WANGFang.

(DepartmentofGynecologyOutpatient,theThirdAffiliatedHospitalofGuangzhouMedicalUniversity,GuangzhouResearchInstituteofObstetricsandGynecology,Guangzhou510150,China)

Abstract:Polycystic ovary syndrome(PCOS) has been recognized as a metabolic disease,or is a special manifestation of the metabolic syndrome.PCOS affects glycometabolism,lipid metabolism and the function of hypothalamus-hypophysis-gonadal axis,and takes part in chronic inflammatory reaction.There are many cytokines found to have closely relations with the occurrence and development of PCOS.Nesfatin-1 and Ghrelin are newly discovered peptide hormone,which can regulate energy balance,feeding function and have closely relationship in the occurrence and development of PCOS.It is expected to provide new ways of the diagnosis and treatment of PCOS by further study of its mechanism.

Key words:Polycystic ovary syndrome; Nesfatin-1; Ghrelin; Glycometabolism; Inflammatory reaction; Reproductive regulation

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收稿日期：2014-12-16修回日期：2015-06-03編輯：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.23.039

中圖分類號：R711

文獻標識碼：A