肥胖患者脂肪激素與代謝綜合征的研究進(jìn)展

劉　軍(綜述)，陳小霞(審校)

(宜昌市第二人民醫(yī)院 a.內(nèi)一科,b.婦產(chǎn)科，湖北 宜昌 443000)

肥胖患者脂肪激素與代謝綜合征的研究進(jìn)展

劉軍a※(綜述)，陳小霞b(審校)

(宜昌市第二人民醫(yī)院 a.內(nèi)一科,b.婦產(chǎn)科，湖北 宜昌 443000)

摘要：代謝綜合征是指伴有胰島素抵抗的一組疾病的叢集，包括腹部肥胖癥、血糖升高、血脂異常以及高血壓。其表現(xiàn)為直接促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的發(fā)展。脂肪激素在代謝綜合征的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮了重要作用。世界范圍內(nèi)肥胖人群數(shù)量增加促使人們對(duì)脂肪激素的研究越來越深入，這為探討代謝綜合征的機(jī)制及治療提供了理論依據(jù)。

關(guān)鍵詞：肥胖；代謝綜合征；胰島素抵抗；脂肪激素

代謝綜合征被認(rèn)為是多種損害人體健康的因素的統(tǒng)一體，也被認(rèn)為是一種與胰島素抵抗密切相關(guān)的臨床綜合征。它能顯著增加動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病和糖尿病的發(fā)病率[1]。目前，代謝綜合征在世界范圍內(nèi)發(fā)病率逐年增高，并有年輕化的趨勢(shì)[2]。脂肪細(xì)胞釋放多種代謝產(chǎn)物,其中包括多種激素，與肥胖和代謝綜合征的發(fā)病關(guān)系密切[3]。對(duì)脂肪激素的相關(guān)研究進(jìn)行綜述有助于更好地理解代謝綜合征中各個(gè)危險(xiǎn)因子間的關(guān)系，同時(shí)提高對(duì)代謝綜合征定義的進(jìn)一步理解?，F(xiàn)對(duì)肥胖患者脂肪激素與與代謝綜合征的研究進(jìn)展予以綜述。

1代謝綜合征定義

早在20世紀(jì)80年代,醫(yī)學(xué)工作者就發(fā)現(xiàn)高血糖、血壓升高、血脂紊亂、肥胖等可以同時(shí)發(fā)生在同一個(gè)體身上，當(dāng)時(shí)他們將它命名為“X綜合征”。后來又發(fā)現(xiàn)這種代謝異常與胰島素抵抗有密切關(guān)系,所以又將它命名為“胰島素綜合癥”[4-5]。1999年世界衛(wèi)生組織才正式提出了代謝綜合征的定義,并且給出了它的診斷標(biāo)準(zhǔn)，即符合高胰島素血癥或空腹血糖≥6.1 mmol/L(110 mg/dL)，并且至少存在以下兩種情況：①高血壓[血壓≥140/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或接受過降血壓治療]；②腹部脂肪增多癥(腰圍/臀圍>0.90或體質(zhì)指數(shù)≥30 kg/m2)；③血脂異常[三酰甘油≥1.7 mmol/L(≥150 mg/dL)或低密度脂蛋白膽固醇：男<0.9 mmol/L(<35 mg/dL)，女<1.0 mmol/L(<39 mg/dL)]。

2脂肪激素與代謝綜合征

脂肪組織是一種根據(jù)需要隨時(shí)被機(jī)體利用的能量?jī)?chǔ)存部位。現(xiàn)在人們則認(rèn)為脂肪組織也是一種內(nèi)分泌器官，它能分泌多種脂肪激素，肥胖癥患者機(jī)體內(nèi)許多脂肪激素表現(xiàn)為分泌增多，或者因存在負(fù)反饋抑制而引起分泌減少[6]。目前研究的熱點(diǎn)包括脂聯(lián)素、抵抗素和瘦素。

2.1脂聯(lián)素脂聯(lián)素最早是在小鼠脂肪細(xì)胞中被發(fā)現(xiàn)的蛋白質(zhì)。它是一種由apM1基因編碼通過脂肪細(xì)胞分泌且具有244個(gè)氨基酸的生物活性多肽。目前發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素在白色脂肪組織中濃度最高[7]。Calvani等[8]收集了7例進(jìn)行減脂手術(shù)的重度肥胖患者術(shù)前和術(shù)后的血樣本，然后測(cè)量這些樣本血中的脂聯(lián)素、胰島素和葡萄糖的水平，然后通過葡萄糖-高胰島素鉗夾(M值)來評(píng)估胰島素抵抗的程度。結(jié)果顯示，患者術(shù)后體質(zhì)量系數(shù)平均減少了28.54 kg/m2，空腹脂聯(lián)素水平從術(shù)前的(8.82±2.41) mg/L增加到術(shù)后(18.97±7.36) mg/L,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；脂聯(lián)素的清除率顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.03)；胰島素的清除術(shù)后也有顯著增加,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；M值術(shù)后增加了1倍，接近非肥胖人的水平。由以上試驗(yàn)可知，肥胖患者減脂術(shù)后，體質(zhì)量下降，空腹血清脂聯(lián)素水平增加，脂聯(lián)素分泌的穩(wěn)態(tài)控制能逆轉(zhuǎn)胰島素抵抗，上述患者心血管突發(fā)事件經(jīng)過跟蹤調(diào)查也有明顯下降。脂聯(lián)素是脂肪的分泌產(chǎn)物,但肥胖患者脂聯(lián)素水平會(huì)下降,這可能是因?yàn)闄C(jī)體的一種特殊反饋機(jī)制所引起的。因此，在肥胖者脂聯(lián)素的減少可能是導(dǎo)致胰島素抵抗的分子機(jī)制之一。

糖尿病患者血糖水平如果始終處于高水平狀態(tài)會(huì)導(dǎo)致胰島β細(xì)胞功能受到不可逆轉(zhuǎn)的損傷，也會(huì)降低胰島細(xì)胞的增殖活性。Shah等[9]通過體外培養(yǎng)大鼠胰島細(xì)胞，將其分為對(duì)照組、高糖組、高糖組加脂聯(lián)素組分別進(jìn)行培養(yǎng)，通過細(xì)胞增殖、細(xì)胞毒性的試劑盒(CCK-8)檢測(cè)方法測(cè)胰島細(xì)胞增殖，測(cè)定細(xì)胞上清液中總抗氧化能力和丙二醛水平，同時(shí)檢測(cè)各組中總絲裂原活化蛋白激酶38及磷酸化絲裂原活化蛋白激酶38的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)高血糖水平抑制了大鼠胰島細(xì)胞活性，提高脂聯(lián)素水平，降低細(xì)胞總抗氧化能力，由此得出脂聯(lián)素可能通過絲裂原活化蛋白激酶38信號(hào)通路改善高糖緩解下胰島細(xì)胞的增殖以及氧化應(yīng)激水平發(fā)揮作用。另外，Holguin等[10]研究發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素可以抑制骨髓細(xì)胞的增殖，抑制集落的形成。通過作用于環(huán)腺苷酸-蛋白激酶信號(hào)通路和核因子κB通路，脂聯(lián)素能調(diào)節(jié)能量平衡以及糖和脂的代謝，但是脂聯(lián)素在體內(nèi)代謝的信號(hào)途徑還不清楚。在人外周脂肪細(xì)胞中分離的脂肪細(xì)胞和培養(yǎng)的3T3L1脂肪細(xì)胞中脂聯(lián)素基因的表達(dá)受胰島素的抑制。血漿脂聯(lián)素水平可以作為脂肪組織對(duì)胰島素敏感性的預(yù)測(cè)指標(biāo)。另外，高血壓肥胖患者血清中脂聯(lián)素水平升高，Rayman等[11]收集120例原發(fā)性高血壓肥胖患者血清樣本，分別檢測(cè)其空腹血糖、胰島素、三酰甘油、膽固醇以及脂聯(lián)素水平。他們發(fā)現(xiàn)患有高血壓的肥胖患者血清中脂聯(lián)素水平較對(duì)照組明顯降低。Pearson相關(guān)性分析得出脂聯(lián)素與體質(zhì)指數(shù)、腰圍、收縮壓、三酰甘油呈負(fù)相關(guān)。其機(jī)制可能是脂聯(lián)素通過過氧化物酶體增殖物激活受體γ途徑使胰島素敏感性增加，激活單磷酸腺苷活化蛋白激酶,從而改善血壓的水平。

2.2抵抗素抵抗素也是一種肥胖和糖尿病的關(guān)聯(lián)激素，在肥胖小鼠中脂聯(lián)素水平降低而抵抗素水平升高[12]。Xue等[13]將Wistar大鼠分為兩組，每組12只，一組給予60 g/L脂肪的高脂飲食喂養(yǎng)，另一組給予5 g/L脂肪的普通飲食喂養(yǎng)。7周后用RNA雜交技術(shù)對(duì)抵抗素mRNA進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)高脂組抵抗素mRNA水平明顯升高，同時(shí)腹腔注射胰島素和葡萄糖，結(jié)果顯示高脂組血糖水平升高，而普通飲食組血糖水平下降。飲食誘導(dǎo)的肥胖大鼠注入抗抵抗素純化免疫球蛋白，可使血糖水平下降，對(duì)胰島素敏感性增加。因此，抵抗素被看作是肥胖和胰島素抵抗之間的紐帶。

小鼠敲除抵抗素基因后由于糖異生過程受阻從而導(dǎo)致空腹血糖降低，而給予這種小鼠抵抗素治療能增加肝葡萄糖的生成[14]。為了更好地理解抵抗素的調(diào)控作用，美國(guó)紐約愛因斯坦大學(xué)細(xì)胞生物學(xué)和糖尿病研究中心使用一種敏感性較高的放射免疫標(biāo)記的試劑精確測(cè)量了幾種不同鼠模型的血清抵抗素水平。結(jié)果顯示，肥胖小鼠體內(nèi)抵抗素mRNA受到抑制，循環(huán)中抵抗素的水平明顯升高。給予抵抗素治療的小鼠抵抗素mRNA和蛋白質(zhì)水平均受到抑制，同時(shí)伴隨著胰島素和葡萄糖水平的下降。野生型小鼠夜間進(jìn)食后血清抵抗素水平和胰島素水平均增加。而空腹時(shí)抵抗素mRNA和蛋白質(zhì)水平以及血糖和胰島素水平下降，給予飲食后又重新升高。隨著脂肪細(xì)胞抵抗素表達(dá)和血清抵抗素水平增加相應(yīng)出現(xiàn)了高胰島素血癥和高血糖。這項(xiàng)研究支持抵抗素是一種控制血清中血糖和胰島素水平的重要蛋白[15]。

代謝綜合征患者血壓升高也是重要的環(huán)節(jié)之一，炎癥反應(yīng)以及血管內(nèi)皮功能損傷與高血壓的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)，研究表明抵抗素在其中發(fā)揮了重要作用。Díaz等[16]研究發(fā)現(xiàn)，抵抗素促進(jìn)血管內(nèi)皮素1的生成，引起血管內(nèi)炎性因子增加，減少血管內(nèi)膜一氧化氮合酶的表達(dá)，導(dǎo)致血管舒張功能下降，進(jìn)而血管內(nèi)壓力升高。無論是高血壓患者還是高血壓前期患者，血清抵抗素水平均明顯高于對(duì)照組，特別是高血壓合并2型糖尿病患者血清中抵抗素水平增高更加顯著。抵抗素逐漸成為高血壓合并2型糖尿病患者的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。

2.3瘦素早期人們通過對(duì)不同的肥胖小鼠模型的研究發(fā)現(xiàn)了肥胖基因(ob基因)，Nelson等[17]成功克隆了肥胖基因的同源序列，通過ob基因表達(dá)產(chǎn)物的研究發(fā)現(xiàn)，它由167 個(gè)氨基酸殘基組成,經(jīng)過體內(nèi)分子結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化后形成瘦素。瘦素的生理作用非常廣泛。最近有研究表明，瘦素能減少胰腺組織脂肪沉積，從而導(dǎo)致肥胖的發(fā)生同時(shí)損傷β細(xì)胞的功能。β細(xì)胞的功能降低會(huì)導(dǎo)致胰高血糖素樣肽1的促胰島素分泌作用減弱，不僅如此，它還會(huì)導(dǎo)致胰高血糖素樣肽1受體激動(dòng)劑(埃塞那肽)的功能異常[18]。Sakai等[19]通過顯著肥胖以及2型糖尿病的小鼠模型，檢測(cè)瘦素是否能修復(fù)埃塞那肽的功能，他們將小鼠分為瘦素治療組和瘦素/埃塞那肽治療組，注射瘦素[500 μg/(kg·d)]和(或)埃塞那肽[20 μg/(kg·d)]到該小鼠體內(nèi)長(zhǎng)達(dá)2周，并通過高脂飲食誘導(dǎo)小鼠體質(zhì)量逐漸增加，小鼠逐漸出現(xiàn)肥胖、高糖血癥、高三酰甘油血癥，胰島素分泌逐漸減少，埃塞那肽的促胰島素作用減少。瘦素組胰腺的三酰甘油水平顯著減少，瘦素/埃塞那肽組葡萄糖誘導(dǎo)的胰島素分泌顯著增加。這些結(jié)果提示，瘦素能修復(fù)埃塞那肽在小鼠模型中的促胰島素分泌作用。該實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)，瘦素/埃塞那肽能減少小鼠對(duì)食物的攝取，減輕小鼠體質(zhì)量，降低骨骼肌和肝臟中三酰甘油的水平。最近Tian等[20]研究發(fā)現(xiàn)，超重小鼠的空腹血糖、瘦素、白細(xì)胞介素6水平增加，脂肪細(xì)胞大小以及脂肪組織中巨噬細(xì)胞數(shù)量也相應(yīng)增加，相對(duì)對(duì)照組，胰島中活性氧類產(chǎn)物明顯增加。瘦素、白細(xì)胞介素6、腫瘤壞死因子α產(chǎn)物進(jìn)一步升高，從而推測(cè)炎性狀態(tài)下，內(nèi)臟脂肪組織中瘦素增加使胰腺β細(xì)胞功能受損，瘦素受體介導(dǎo)的氧化應(yīng)激反應(yīng)和環(huán)氧酶激活在肥胖的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。

在探索肥胖病因過程中發(fā)現(xiàn)，較多肥胖個(gè)體內(nèi)瘦素及其受體數(shù)量未減少，相反有明顯增多，后來證實(shí)這是一種瘦素抵抗現(xiàn)象。大多數(shù)肥胖患者以及2型糖尿病患者表現(xiàn)為明顯胰島素抵抗，同時(shí)還表現(xiàn)為血液中的瘦素水平升高，故分析認(rèn)為這類人群可能是瘦素抵抗導(dǎo)致胰島素抵抗。該肥胖人群不僅血糖明顯升高同時(shí)還存在高瘦素血癥。有研究發(fā)現(xiàn)[21]，高瘦素血癥導(dǎo)致的瘦素抵抗對(duì)機(jī)體血壓也會(huì)發(fā)生作用，肥胖小鼠體內(nèi)長(zhǎng)期注射瘦素，并觀察小鼠的血壓，與對(duì)照組比較有明顯升高。高瘦素血癥對(duì)血壓產(chǎn)生影響的機(jī)制，推測(cè)是機(jī)體內(nèi)瘦素水平增高導(dǎo)致交感神經(jīng)活性增強(qiáng)，血液中腎素-血管緊張素分泌增加，血管收縮，進(jìn)而導(dǎo)致血壓升高。血清瘦素水平增高導(dǎo)致血壓升高以及瘦素抵抗對(duì)糖脂代謝的影響可能也是導(dǎo)致代謝綜合征發(fā)生、發(fā)展的機(jī)制之一。

3小結(jié)

肥胖與人的年齡密切相關(guān)，隨著年齡的增長(zhǎng)，活動(dòng)量減少，從而導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)分泌的改變，體內(nèi)脂肪激素代謝水平相應(yīng)發(fā)生變化。脂肪激素導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)許多代謝紊亂，包括胰島素抵抗、高脂血癥、血壓升高等，它在代謝綜合征的發(fā)生、發(fā)展過程中起重要作用。人群調(diào)查代謝綜合征可以通過肥胖來初篩。肥胖患者應(yīng)該積極的改變生活方式以減輕體質(zhì)量,同時(shí)輔以降脂和降血壓治療,這對(duì)有效防止心血管事件和糖尿病的發(fā)生具有重要意義。

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The Research Progress of Adipose Hormone in Obesity Patients and Metabolic Syndrome

LIUJuna,CHENXiao-xiab.

(a.DepartmentOneofInternalMedicine,b.DepartmentofGynecologyandObstetrics，YichangSecondPeople′sHospital,Yichang443000,China)

Abstract:Metabolic syndrome is a group of diseases associated with insulin resistance,including abdominal obesity,hyperglycemia,dyslipidemia and hypertension.It directly promotes atherosclerotic cardiovascular disease development.The adipose hormone plays an important role in the occurrence and development of metabolic syndrome.The increasing number of worldwide obesity patients impels people to conduct more research on the adipose hormone deeply,which provides the theoretical basis to investigate the mechanism and treatment of metabolic syndrome.

Key words:Obesity; Metabolic syndrome; Insulin resistance; Adipose hormone

收稿日期：2015-01-06修回日期：2015-06-08編輯：伊姍

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.23.036

中圖分類號(hào)：R589

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)23-4323-03