六種常用腫瘤標(biāo)志物對肺癌的療效評估和預(yù)后

張　霞(綜述),李學(xué)鋒(審校)

(聊城市東昌府區(qū)中醫(yī)院內(nèi)科,山東 聊城 252027)

六種常用腫瘤標(biāo)志物對肺癌的療效評估和預(yù)后

張霞※(綜述),李學(xué)鋒(審校)

(聊城市東昌府區(qū)中醫(yī)院內(nèi)科,山東 聊城 252027)

摘要：血清腫瘤標(biāo)志物在肺癌的早期診斷，病理分型，疾病分期等方面起著重要的作用。近年來隨著分子生物學(xué)、免疫學(xué)等現(xiàn)代醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，從分子水平研究肺癌的發(fā)生和演化，對肺癌發(fā)病機制的研究取得重大突破，為肺癌的生物學(xué)行為研究及防治提供可靠依據(jù)。常用的癌胚抗原等6種腫瘤標(biāo)志物對肺癌患者的病情監(jiān)測、療效評價和預(yù)后判斷等方面的特異性和敏感性均有所不同，在臨床工作中的應(yīng)用價值逐步受到重視。

關(guān)鍵詞：肺癌；腫瘤標(biāo)志物；療效評估；預(yù)后

從20世紀(jì)90年代始，中國肺癌的發(fā)病率和病死率已經(jīng)超過胃癌和肝癌，成為惡性腫瘤死因的第1位[1]。肺癌患者5年的生存率<15%，根據(jù)研究表明，其中轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)是導(dǎo)致肺癌病死率高的主要原因[2]。目前對肺癌療效的評估主要依賴影像學(xué)檢查，在影像學(xué)未發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的情況下，動態(tài)觀察腫瘤標(biāo)志物的變化可以為臨床醫(yī)師下一步診療方案的實施及何種治療方案的選擇提供幫助，并有利于對患者預(yù)后的判斷。一般而言，腫瘤標(biāo)志物主要是指在腫瘤的發(fā)生、生長過程中，由癌細胞所產(chǎn)生和分泌并釋放到血液、體液、組織中的一類物質(zhì)，其在腫瘤患者體內(nèi)的水平明顯高于健康人。一種好的腫瘤標(biāo)志物不但有助于癌癥的早期診斷，病理類型的判斷和癌癥分期，而且能夠評估治療效果和預(yù)后，從而指導(dǎo)個體化治療?，F(xiàn)對應(yīng)用于臨床的6種肺癌血清腫瘤標(biāo)志物，包括癌胚抗原(carcinoma embryonic antigen，CEA)、糖類抗原125(carbohydrate antigen-125，CA125)、糖類抗原15-3(carbohydrate antigen-15-3,CA15-3)、細胞角蛋白19片段(cytokeratin 19 fragment,CYFRA21-1)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron specific enolase，NSE)和鱗狀細胞癌相關(guān)抗原(squamous cell carcinoma associated antigen，SCC)進行綜述。

1CEA

CEA 于1965年首先在結(jié)腸癌患者的血清中被發(fā)現(xiàn)，是一種酸性糖蛋白，胚胎期在小腸、肝臟、胰腺合成，正常成年人血清CEA水平極低。起初發(fā)現(xiàn)時，被認為是結(jié)腸癌的標(biāo)志物，后來在胰腺癌、胃癌、乳腺癌等腫瘤中也有較高表達。CEA與肺癌關(guān)系密切，不僅有助于肺癌的診斷，也可預(yù)測預(yù)后及遠期生存。既往有關(guān)癌胚抗原與肺癌預(yù)后的研究，都是在小范圍的人群中進行。為了得到更可靠的數(shù)據(jù)，Okada等[3]對1000例Ⅰ期非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者術(shù)前和術(shù)后的血清CEA水平進行了研究，比較術(shù)后CEA水平，降至正常值組與高水平組的5年生存率分別為62.6%和35.2%；多因素分析表明，術(shù)前、術(shù)后的CEA水平均是獨立的預(yù)后因素；術(shù)后CEA水平降至正常為生存的有利因素，對于術(shù)后CEA仍為高水平者需密切隨訪，提示預(yù)后不良。

對于不可手術(shù)切除的晚期NSCLC患者，治療前CEA血清濃度的升高也預(yù)示著較短的生存期。Arrieta等[4]認為，高水平的CEA已經(jīng)是NSCLC復(fù)發(fā)和生存的獨立預(yù)后因素，其作為治療應(yīng)答的預(yù)測性標(biāo)志物還沒有被廣泛使用。在對180例晚期NSCLC患者的研究中發(fā)現(xiàn)，CEA水平在治療中14%的降幅預(yù)示著較好的治療反應(yīng)。Cedrés等[5]對277例NSCLC患者的回顧性研究，多變量分析顯示組織學(xué)類型、臨床分期及高水平的血清CEA均預(yù)示著預(yù)后不良，特別是在Ⅲ～Ⅳ期患者相關(guān)性較大。

此外，對晚期腦轉(zhuǎn)移肺癌患者，CEA的升高也是其預(yù)后不良的因素。Lee等[6]回顧性分析了227例Ⅳ期NSCLC患者，研究腫瘤標(biāo)志物和腫瘤轉(zhuǎn)移之間的關(guān)系,發(fā)現(xiàn)治療前血清CEA水平與晚期腦轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，警惕臨床醫(yī)師需更嚴(yán)密地觀察高CEA患者遠處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險。

2CA125

CA125最初被認為是卵巢癌特異性的腫瘤標(biāo)志物，屬于糖類抗原的一種，為1983年Bast等[7]在實驗中得到的一種單克隆抗體，該抗體所識別的抗原命名為CA125。血清CA125的半衰期很短，因此所測結(jié)果可以更早反映腫瘤的變化狀態(tài)。

1990年由Kimura等[8]最早提出血清CA125水平與肺癌患者的嚴(yán)重程度和生存期有關(guān)。大多數(shù)CA125水平升高的患者為晚期NSCLC(Ⅲ或Ⅳ期)，其生存期較CA125水平正常者明顯縮短。因此認為，CA125是關(guān)系疾病程度及生存期長短的有效預(yù)測因子。NSCLC患者血清CA125水平已被證實與TNM分期、組織學(xué)類型和生存率有關(guān)，Diez等[9]進行了關(guān)于術(shù)前血清CA125水平與NSCLC患者預(yù)后關(guān)系的研究。血清CA125水平采用固態(tài)酶免疫檢測法測定，共137例NSCLC患者入組。術(shù)前CA125水平高于15 000 U/L的患者復(fù)發(fā)可能性升高了3.25倍，死亡風(fēng)險增加4.27倍，且治療后 36個月無瘤生存期顯著低(67%比20%,P<0.001；64%比13%,P<0.001)。多元回歸分析結(jié)果表明，血清CA125是非小細胞肺癌生存的獨立預(yù)后因素，術(shù)前CA125水平與生存呈負相關(guān)。

胡艷萍等[10]研究了66例晚期NSCLC，測定治療前CA125水平(臨界值為35 000 U/L)，進行放化療等抗腫瘤后觀察其預(yù)后。研究發(fā)現(xiàn)，CA125可作為晚期NSCLC的獨立預(yù)后指標(biāo)。Ando等[11]也得到了與上述相同的結(jié)論，若聯(lián)合CA211水平升高，晚期NSCLC預(yù)后更差。

3CA153

CA153是乳腺細胞上皮表面糖蛋白的變異體，觀察發(fā)現(xiàn)，乳腺癌患者的CA153水平明顯升高，其水平的變化與治療效果密切相關(guān)，是乳腺癌患者診斷和監(jiān)測術(shù)后復(fù)發(fā)、觀察療效的最佳指標(biāo)[12]。血清CA153亦存在肺癌患者，特別是肺腺癌患者，并且CA153在肺腺癌的靈敏度高于血清CEA，特異度也達到了88%，其在肺腺癌中的診斷作用優(yōu)于CEA，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[13]。Violas等[14]研究發(fā)現(xiàn)肺癌患者，特別是肺腺癌化療后的血清中CA153水平降低，可用于判斷肺癌化療效果，可在一定程度上指導(dǎo)治療。

4CYFRA21-1

細胞角蛋白是細胞體的中間絲，根據(jù)其分子質(zhì)量和等電點不同可分為20種不同類型，其中，細胞角蛋白19片段在肺癌診斷中有很大的價值，是NSCLC的重要標(biāo)志物。CYFRA 21-1 與CEA聯(lián)合應(yīng)用，診斷NSCLC的準(zhǔn)確度已可達到81%，且臨床分期越高，診斷靈敏度越高。CYFRA 21-1不僅可以用于肺癌的診斷，也可用于指導(dǎo)治療。由于CYFRA 21-1與腫瘤大小和臨床分期相關(guān)，表明CYFRA 21-1有助于評估不同患者的治療效果，指導(dǎo)個性化治療[15]。

文獻報道[16]在IASLC分期委員會18 198例手術(shù)病理分期中，Ⅰ期NSCLC患者5年生存率在58%～77%，仍有部分早期發(fā)現(xiàn)的NSCLC患者具有較短的生存期。越來越多的研究開始重視高風(fēng)險因素在NSCLC患者預(yù)后中的作用，Mizuguchi等[17]研究涉及137例Ⅰ期手術(shù)完全切除NSCLC患者，通過受試者工作特征曲線確定CYFRA 21-1的預(yù)后值為3.2 μg/L。多變量分析顯示，年齡、體能狀態(tài)、淋巴管浸潤和CYFRA 21-1是獨立的預(yù)后因素。對CYFRA 21-1陽性的患者需考慮新輔助和輔助化療的必要性。

Pang等[18]共對276例術(shù)后Ⅰ～Ⅳ期NSCLC患者進行回顧性分析，分別測定CYFRA 21-1、CEA、NSE、CA125和CA19-9 腫瘤標(biāo)志物在化療2個周期前后的數(shù)值。受試者工作特征曲線分析表明，CYFRA 21-1是最敏感的預(yù)測化療反應(yīng)的腫瘤標(biāo)志物，可用于預(yù)測NSCLC患者對不同化療方案的反應(yīng)，指導(dǎo)治療。同樣，Wang等[19]研究腫瘤標(biāo)志物對NSCLC患者放化療的預(yù)測作用中發(fā)現(xiàn)，血清CYFRA 21-1高的患者完全緩解率和部分緩解率均較低，CYFRA 21-1可成為NSCLC患者放化療療效的可靠預(yù)測指標(biāo)。

Bastawisy等[20]作了一個有關(guān)晚期NSCLC的前瞻性病例對照研究，發(fā)現(xiàn)高水平的CYFRA 21-1生存期明顯少于肺部良性疾病組，可把CYFRA 21-1看作為晚期NSCLC潛在的預(yù)后標(biāo)志物。為了得到大規(guī)模臨床研究數(shù)據(jù)，進一步證實以上結(jié)果，Pujol等[21]對2063例NSCLC患者進行Meta分析時得出結(jié)論，不管治療方法如何，治療前高水平的CYFRA21-1均可作為NSCLC預(yù)后不良的獨立因素之一。

5NSE

NSE是一種酸性蛋白酶，高濃度存在于神經(jīng)細胞和神經(jīng)內(nèi)分泌細胞以及這些細胞所引發(fā)的腫瘤細胞中，是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的特異性標(biāo)志，如神經(jīng)母細胞瘤、甲狀腺髓質(zhì)癌和小細胞肺癌等。小細胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)作為一種惡性程度高的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，可存在NSE的過量表達。NSE作為SCLC最有價值的血清腫瘤標(biāo)志物之一，其靈敏度可達 40%～70%，特異度可達65%～80%。不僅如此，血清NSE水平的升高可對肺癌，尤其是SCLC的治療效果和預(yù)后起到預(yù)測作用。

Bonner等[22]對關(guān)于NSE的水平與SCLC的預(yù)后相關(guān)性進行研究，共入組121例(71例廣泛期SCLC和50例局限期SCLC)肺癌患者，經(jīng)過4～6個周期依托泊苷和順鉑的化學(xué)治療，多因素分析表明治療前和治療后NSE水平分別為疾病進展時間和生存的獨立預(yù)測因子。Ando等[23]對57例SCLC患者的研究顯示，NSE與CYFRA 21-1均是SCLC患者的預(yù)后不良因素，而且兩者均升高的患者較僅NSE升高的患者死亡風(fēng)險比例明顯升高。為了得到更有說服力的數(shù)據(jù)，Zhao等[24]通過文獻檢索、數(shù)據(jù)收集和統(tǒng)計分析等方式篩選了11個合格的研究，其中包括3497例 SCLC患者和3344例對照組進行分析，得出結(jié)論：高水平NSE組總生存時間是低水平組的1.74倍(95%CI1.14～2.65，P=0.01)。因此，高水平的NSE提示SCLC患者預(yù)后不佳。綜上表明，NSE對SCLC患者可以觀察療效和提示預(yù)后的作用。

NSE對SCLC患者的作用已得到肯定，Shibayama等[25]在研究NSE對NSCLC臨床意義中發(fā)現(xiàn)，在接受化療的NSCLC患者中，NSE水平升高組的完全緩解率(18.5%比61.7%,P<0.001)、中位生存期(10.5個月比21.3個月,P=0.003)和5年生存率(3.7% 比27.5%,P=0.003)均顯著低于正常組，結(jié)果顯示NSE水平的升高是決定預(yù)后因素之一，提示預(yù)后不良和較短的生存期。Yu等[26]將481例NSCLC患者納入研究，統(tǒng)計術(shù)前NSE血清水平與無病生存時間、總生存時間等的關(guān)系。結(jié)果提示，NSE升高組的總生存時間明顯短于正常組，高水平的NSE和臨床分期晚為預(yù)后差的因素。然而，Yan等[27]最新做出的一個薈萃分析，共8個合格研究包括2389例NSCLC患者，未能發(fā)現(xiàn)NSE在NSCLC中的預(yù)后價值(HR=1.17,95%CI0.95～1.44,P=0.14)。因此，NSE對NSCLC的預(yù)測和預(yù)后的作用仍具有爭議，需要進一步的研究。

6SCC-Ag

SCC-Ag是腫瘤相關(guān)抗原(TA-4)的提純成分，具有較強的抗原表達能力,最早由Kato和Torigoe[28]從子宮頸鱗癌中分離。此后的研究發(fā)現(xiàn)，SCC在正常的鱗狀上皮細胞內(nèi)也存在，隨著鱗狀上皮細胞的增殖(惡性)而釋放入血。異常升高可見于宮頸鱗癌、食管鱗狀上皮癌、口腔鱗狀上皮癌、肺鱗癌等，可見SCC是鱗狀上皮癌的重要腫瘤標(biāo)志物。Vassilakopoulos等[29]對100例NSCLC手術(shù)患者和健康組對照研究發(fā)現(xiàn)，無論是術(shù)前還是術(shù)后，SCC減少均具有預(yù)后意義，盡管次于疾病分期和年齡因素。

Kagohashi 等[30]研究發(fā)現(xiàn)，因為SCC的半衰期較短，在腫瘤切除術(shù)后1～3 d內(nèi)開始下降，因此常在臨床診斷復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移前出現(xiàn)SCC水平的升高。同時，術(shù)后SCC下降的患者3年生存率明顯高于術(shù)后升高者。經(jīng)過抗腫瘤治療的患者，若腫瘤的縮小治療有效，SCC血清濃度可出現(xiàn)明顯下降。因此，SCC在監(jiān)測肺癌治療效果與預(yù)后診斷方面有較大價值。

7小結(jié)

因為腫瘤標(biāo)志物臨床操作簡單，特異性和敏感性均較高，經(jīng)濟可以普遍接受，作為一種方便快捷的診斷方法，其臨床價值日益受到人們的關(guān)注?，F(xiàn)在對于肺癌的腫瘤標(biāo)志物的研究已經(jīng)不僅僅停留在找出具有診斷價值的標(biāo)志物，更多的研究傾向于發(fā)現(xiàn)腫瘤標(biāo)志物在臨床分析癌癥的病程進展、指導(dǎo)下一步治療、治療方案的選擇及判斷預(yù)后中的作用。但是，目前的研究結(jié)果多為小規(guī)模的試驗，對于腫瘤標(biāo)志物在肺癌預(yù)后及復(fù)發(fā)中的作用，還需要大規(guī)模的臨床試驗數(shù)據(jù)予以支持。

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Evaluation and Prognosis of Six Commonly Used Tumor Markers for Lung Cancer

ZHANGXia,LIXue-feng.

(DepartmentofInternalMedicine,LiaochengCityDongchangfuDistrictHospitalofTraditionalChineseMedicine，Liaocheng252027,China)

Abstract：Serum tumor markers play an important role in early diagnosis,pathologic categorization,and staging of lung cancer.With the development of modern medical science and technology,such as molecular biology,immunology etc.,studying the occurrence and evolution of lung cancer at the molecular level becomes possible,and major breakthroughs have been made in the research of the pathogenesis of lung cancer,which provides a reliable basis for the prevention and control of the biological behavior of lung cancer.Six commonly used tumor markers including carcinoma embrgonic antigen have been paid more and more attention in the clinical practice,which have different sensitivity and specificity in condition monitoring,therapeutic effect evaluation and prognosis of lung cancer patients.

Key words:Lung cancer; Tumor markers; Efficacy assessment; Prognosis

收稿日期：2014-11-17修回日期：2015-04-27編輯：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.23.023

中圖分類號：R734.2

文獻標(biāo)識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)23-4288-04