JAK-STAT信號(hào)通路和心肌葡萄糖代謝

王麗麗，張翠麗(綜述)，富　路(審校)

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科,哈爾濱 150001)

JAK-STAT信號(hào)通路和心肌葡萄糖代謝

王麗麗△，張翠麗※(綜述)，富路(審校)

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科,哈爾濱 150001)

摘要：葡萄糖是心肌的重要能源物質(zhì)之一，葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)及代謝是心臟進(jìn)行各項(xiàng)生物學(xué)活動(dòng)的基礎(chǔ)。Janus激酶-信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄通路(JAK-STAT)是一條由多種細(xì)胞因子參與的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，幾乎存在于機(jī)體的所有組織中。該文總結(jié)關(guān)于心肌葡萄糖代謝與JAK-STAT信號(hào)通路關(guān)系的文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，JAK-STAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路通過(guò)多種方式參與胰島素誘導(dǎo)的心肌葡萄糖代謝。

關(guān)鍵詞：心??；葡萄糖代謝；Janus激酶；信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄；胰島素

Insulin

細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)是細(xì)胞對(duì)胞外調(diào)節(jié)信號(hào)做出的特異性應(yīng)答，目前已知大部分細(xì)胞中存在腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensin system，RAS)-絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)通路和Janus激酶(Janus kinase，JAK)-信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄活化因子(signal transducer and activator of transcription，STAT)通路兩條基本通路。JAK-STAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的一條由細(xì)胞因子刺激的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，其參與了細(xì)胞的增殖、分化、凋亡及免疫調(diào)節(jié)等生物學(xué)過(guò)程，其在幾乎所有細(xì)胞因子信號(hào)的傳遞中都發(fā)揮著重要作用。目前JAK-STAT信號(hào)通路的調(diào)控及其與其他細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的聯(lián)系尚不清楚?，F(xiàn)對(duì)心肌葡萄糖代謝與JAK-STAT信號(hào)通路中關(guān)于葡萄糖代謝方面現(xiàn)有的研究結(jié)果予以綜述。

1心肌葡萄糖代謝

心臟是耗氧率最高、對(duì)缺氧反應(yīng)最強(qiáng)烈的有氧代謝器官。心肌活動(dòng)的全部能量來(lái)源于ATP水解為二磷酸腺苷釋放的能量。心肌最基本的能量來(lái)源是脂肪酸、葡萄糖和乳酸[1]。在無(wú)氧情況下葡萄糖在胞質(zhì)中進(jìn)行糖酵解，每份葡萄糖產(chǎn)生2份ATP。糖酵解產(chǎn)生的丙酮酸在有氧的情況下進(jìn)入線粒體，在葡萄糖氧化限速酶丙酮酸脫氫酶復(fù)合體的作用下轉(zhuǎn)化為乙酰輔酶A，乙酰輔酶A進(jìn)入三羧酸循環(huán)被氧化為二氧化碳，通過(guò)電子傳遞鏈每份葡萄糖產(chǎn)生34份ATP。

1.1心肌葡萄糖代謝的重要性 脂肪酸和葡萄糖是心肌的兩大主要能源物質(zhì)。在灌注良好的正常心臟，雖然脂肪酸的代謝比例可達(dá)到60%～80%，而葡萄糖的代謝比例不足25%，但脂肪酸代謝比例增加并不會(huì)給心臟帶來(lái)更多益處；相反，脂肪酸代謝被阻斷后，心肌依然可以滿足高負(fù)荷工作的能量需求[2]。一項(xiàng)對(duì)伴或不伴有冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)的2型糖尿病患者的研究發(fā)現(xiàn)，局部心肌組織葡萄糖攝取率與冠狀動(dòng)脈血流量呈負(fù)相關(guān)，與胰島素抵抗無(wú)關(guān)[3]，提示糖尿病患者心肌缺血時(shí)，心肌對(duì)葡萄糖代謝的依賴現(xiàn)象依然存在。這與人鍛煉時(shí)以及大型動(dòng)物心臟工作負(fù)荷增加時(shí)觀察到的葡萄糖攝取率的改變一致[4]，說(shuō)明心臟收縮的儲(chǔ)備和代償能力依賴于心肌對(duì)葡萄糖代謝的儲(chǔ)備。葡萄糖對(duì)心肌來(lái)說(shuō)或許是更好的能量物質(zhì)。即使在缺氧和(或)缺血的情況下，心肌仍可通過(guò)糖酵解的方式獲得能量，盡管從糖酵解獲得的ATP很少，但其對(duì)于維護(hù)體內(nèi)離子動(dòng)態(tài)平衡是非常重要的。事實(shí)上，在心肌ATP的產(chǎn)生和使用是分開(kāi)的，糖酵解產(chǎn)生的ATP優(yōu)先供能于心肌細(xì)胞膜和肌質(zhì)網(wǎng)離子泵[3]。

1.2葡萄糖代謝的調(diào)節(jié) 心肌葡萄糖代謝的2個(gè)階段共有3個(gè)主要限速步驟：①細(xì)胞外葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)；②磷酸果糖激酶反應(yīng)；③丙酮酸氧化。

1.2.1細(xì)胞外葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)盡管葡萄糖在細(xì)胞內(nèi)要經(jīng)過(guò)多個(gè)步驟并進(jìn)入線粒體才能最終轉(zhuǎn)化成ATP，但真正決定細(xì)胞葡萄糖氧化水平的限速步驟是細(xì)胞表面的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體(glucose transporter，GLUT)的數(shù)量以及細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性。GLUT1和GLUT4是心肌細(xì)胞主要的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)異構(gòu)體。GLUT1主要位于基底的肌纖維膜，在胎兒和出生后早期階段占主導(dǎo)地位[5]。GLUT4是存在于完全分化的心肌細(xì)胞的異構(gòu)體，主要分布在細(xì)胞內(nèi)的貯存囊泡內(nèi)，其可被轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞表面以應(yīng)答各種刺激。在葡萄糖的生理水平下，葡萄糖進(jìn)入心肌細(xì)胞的決定因素是細(xì)胞表面GLUT4的數(shù)量。然而，研究顯示，在小鼠心臟發(fā)現(xiàn)地轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)載體除協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)鈉和葡萄糖外，還可應(yīng)答胰島素和瘦素的刺激[6]。

1.2.2磷酸果糖激酶反應(yīng)在磷酸果糖激酶反應(yīng)中，6-磷酸果糖激酶1催化糖酵解6-磷酸果糖生成1，6-二磷酸果糖，這是糖酵解的第1個(gè)關(guān)鍵步驟，其決定了糖酵解的速率。ATP和檸檬酸是6-磷酸果糖激酶-1的變構(gòu)抑制劑。2，6-二磷酸果糖由6-磷酸果糖激酶-2催化6-磷酸果糖磷酸化而成，是6-磷酸果糖激酶-1最強(qiáng)的變構(gòu)激活劑[7]。6-磷酸果糖激酶-2是基因和功能均不同于肝臟和肌肉的心肌同工酶，心臟6磷酸果糖激酶-2可應(yīng)答胰島素、缺血和超負(fù)荷的刺激。渥曼青霉素敏感蛋白激酶、局部缺血激活單磷酸腺苷依賴蛋白激酶[adenosine 5′-monophosphate (AMP)-activated protein kinase，AMPK]及超負(fù)荷激活蛋白激酶B等3種激酶磷酸化并激活6-磷酸果糖激酶-2，從而加速糖酵解。

1.2.3丙酮酸的氧化丙酮酸脫氫酶復(fù)合體是線粒體內(nèi)的一種多酶復(fù)合物。糖酵解產(chǎn)生的丙酮酸進(jìn)入線粒體內(nèi)由丙酮酸脫氫酶復(fù)合體催化，氧化脫羧生成的乙酰輔酶A進(jìn)入三羧酸循環(huán)。第一限速反應(yīng)是丙酮酸通過(guò)丙酮酸脫氫酶的脫羧反應(yīng)。丙酮酸激酶存在4個(gè)亞型，丙酮酸激酶的絲氨酸殘基上α亞基的磷酸化可抑制第一限速反應(yīng)[8]。相反，丙酮酸脫氫酶磷酸酶1(pyruvate dehydrogenase phosphatase 1，PDPC1)和PDPC2去磷酸化可通過(guò)丙酮酸脫氫酶激活丙酮酸，PDPC由胰島素激活[9]。

2JAK-STAT信號(hào)通路

2.1概述 心肌中存在多種信號(hào)通路，包括JAK-STAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。研究證實(shí)，在哺乳動(dòng)物中存在JAK家族的4個(gè)成員(JAK1、JAK2、JAK3和TYK2)和7個(gè)STAT蛋白(STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B和STAT6)[10]。JAK是胞質(zhì)中的一種非受體性的酪氨酸蛋白激酶。STAT是有信號(hào)傳遞和轉(zhuǎn)錄因子雙重功效的DNA結(jié)合蛋白，雖然不同的STAT蛋白在結(jié)構(gòu)上相似，但其活化和效應(yīng)具有高度特異性。JAK-STAT通路可以被干擾素、白細(xì)胞介素、多種生長(zhǎng)因子、某些激素等激活。

JAK-STAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的激活是一個(gè)復(fù)雜的、可被包括脫磷酸化、核輸出及負(fù)調(diào)節(jié)劑如細(xì)胞因子信號(hào)抑制物(suppressors of cytokine signaling，SOCS)和STAT激活蛋白抑制劑等多種通路終止或負(fù)調(diào)控的過(guò)程[11]。

2.2心肌中JAK-STAT的作用 JAK1、JAK2、TYK2以及STAT家族所有成員均在心臟表達(dá)[12]。在這些蛋白質(zhì)中，對(duì)STAT3和STAT1研究得最多。多項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明了STAT3對(duì)心臟的保護(hù)作用。使用特異性心肌細(xì)胞STAT3基因敲除(STAT3-KO)小鼠和JAK2特異性抑制劑證明了STAT3對(duì)缺血/再灌注損傷的心肌細(xì)胞具有抗細(xì)胞凋亡和保護(hù)作用[13-14]。缺血后再灌注的STAT3-KO小鼠心肌梗死面積顯著增加[15]，而在缺血前后使用STAT3處理能顯著減少梗死面積并改善心功能[16]。在STAT3-KO小鼠中或使用JAK特異性抑制劑，以上保護(hù)作用降低[12]。在藥物模擬心肌缺血的實(shí)驗(yàn)中，STAT3的耗損影響心肌對(duì)缺血損傷耐受作用的調(diào)節(jié)[17]。此外，腫瘤壞死因子α、胰島素、褪黑激素、神經(jīng)鞘氨醇-1-磷酸及高密度脂蛋白參與了心臟疾病的發(fā)生、發(fā)展，在其作用的心肌中，STAT3均發(fā)揮重要的作用[18-21]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，過(guò)度表達(dá)STAT3的小鼠較野生型和阿霉素處理小鼠對(duì)缺血/再灌注損傷不敏感，對(duì)心肌有保護(hù)作用[22]。

另外，STAT3通過(guò)參與適應(yīng)性肥大促進(jìn)機(jī)體存活。早期肥大有助于減少超負(fù)荷心室壁應(yīng)力和氧消耗，以維持正常的心排血量。過(guò)表達(dá)STAT3的轉(zhuǎn)基因小鼠12周齡時(shí)出現(xiàn)心肌肥大，心臟表現(xiàn)為左心室擴(kuò)大，肥厚基因(β肌球重鏈蛋白、心房利鈉肽)高表達(dá)[23]。白細(xì)胞介素6家族的成員(白血病抑制因子、心肌營(yíng)養(yǎng)素1以及白細(xì)胞介素6)通過(guò)活化心肌肥大強(qiáng)效介質(zhì)gp130受體，激活JAK-STAT3通路。與gp130受體結(jié)合可活化STAT3抑制細(xì)胞凋亡，并誘導(dǎo)代償性肥大，從而抑制心力衰竭[12]。

與STAT3的保護(hù)作用相比，STAT1的作用是有害的。體外心肌細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證實(shí)，STAT1在缺血/再灌注誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡的調(diào)節(jié)中發(fā)揮關(guān)鍵作用，促凋亡因子胱天蛋白酶(caspase) 1、Fas和FasL等的激活可使STAT1的促凋亡作用增強(qiáng)，抑制STAT1能夠保護(hù)缺血/再灌注誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞損傷[24]。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，缺血/再灌注損傷可激活STAT1的表達(dá)，STAT1-KO型小鼠較野生型小鼠具有更小的心肌梗死面積[25]。STAT1可通過(guò)減少自噬，保護(hù)心肌梗死后的心臟[25]。有趣的是，STAT1的促凋亡作用可以通過(guò)STAT3的相對(duì)表達(dá)來(lái)抵消[24,26]。STAT1與STAT3間的平衡可能對(duì)決定細(xì)胞的命運(yùn)起一定作用。

3JAK-STAT信號(hào)通路與心肌葡萄糖代謝

3.1JAK-STAT參與胰島素和AMPK的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) 在心臟，JAK-STAT信號(hào)通路對(duì)葡萄糖代謝的調(diào)控作用值得深入探究。實(shí)際上，胰島素可激活培養(yǎng)細(xì)胞的JAK1，并能激活包括大鼠心臟在內(nèi)的所有胰島素敏感組織中的JAK2[27]。研究發(fā)現(xiàn)，JAK激活的或獨(dú)立的STAT5酪氨酸磷酸化均能應(yīng)答胰島素[28]。胰島素能激活心臟中的STAT3，后者對(duì)心臟有保護(hù)作用。在經(jīng)典通路中，JAK2被生長(zhǎng)激素或瘦蛋白激活后，磷酸化胰島素受體底物1和胰島素受體底物2上的酪氨酸殘基，進(jìn)而招募并激活胞內(nèi)磷脂酰肌醇激酶[29]。但其不足以刺激葡萄糖代謝。

有研究報(bào)道，在缺血心肌或缺血模型心肌細(xì)胞中，STAT1、STAT3、STAT5、STAT6的激活需要AMPK的活化[24]，但是AMPK參與了STAT的活化，還是活化的AMPK誘導(dǎo)了下游STAT的激活還需要進(jìn)一步探討。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，ATP合成酶抑制劑寡霉素能激活心肌細(xì)胞中的STAT5，并隨著AMPK活化高度激活，但其因果關(guān)系尚未被證實(shí)[30]。

3.2JAK-STAT參與葡萄糖代謝的調(diào)節(jié) 增加葡萄糖的代謝能激活JAK-STAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。在JAK2基因沉默的骨骼肌肌管，胰島素刺激的GLUT4轉(zhuǎn)運(yùn)和葡萄糖攝取不受影響，但胰島素的促增殖作用被減弱[31]。JAK2特異抑制劑不能阻斷瘦素對(duì)肌管中葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)的刺激作用[31]。另一方面，瘦素通過(guò)增加JAK2的活性驅(qū)動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)載體1和9表達(dá)以增加心肌中鈉-葡萄糖的協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)[29]。但在心肌中JAK-STAT信號(hào)通路是否確實(shí)有助于糖代謝的激活目前尚無(wú)報(bào)道。相反，JAK-STAT信號(hào)通路可能抑制心肌葡萄糖的代謝。已經(jīng)證實(shí)包括血管緊張素Ⅱ[32]、低水平的心肌營(yíng)養(yǎng)素1[30]、生長(zhǎng)激素[33]以及白血病抑制因子[34]等在內(nèi)的因子能激活心肌中JAK-STAT信號(hào)通路，抑制葡萄糖的代謝。目前證實(shí)，這些因子的共同作用是使細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制物3(suppressor of cytokinesignaling 3,SOCS3)表達(dá)上調(diào)[30，34-35]。SOCS3對(duì)心肌中的JAK-STAT信號(hào)通路有負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用[36]，能通過(guò)抑制胰島素受體的自身磷酸化[37]，降低胰島素的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，還能通過(guò)促進(jìn)胰島素受體底物蛋白酶體的降解降低胰島素抵抗以及胞內(nèi)磷脂酰肌醇激酶與胰島素受體底物的相互作用[38]。已經(jīng)證實(shí)，在SOCS3過(guò)表達(dá)的心肌細(xì)胞中，過(guò)氧化物酶體增殖劑激活受體α、過(guò)氧化物酶體增殖劑激活受體δ激動(dòng)劑引起的胰島素抵抗與低水平心肌營(yíng)養(yǎng)素1有關(guān)[30,37]。心肌細(xì)胞中，SOCS3的表達(dá)與STAT3活化密切相關(guān)，但JAK-STAT信號(hào)是否參與SOCS3表達(dá)的上調(diào)目前還未有關(guān)于這方面的研究[36,38]。在其他組織和細(xì)胞類型中，SOCS3轉(zhuǎn)錄由STAT3和STAT5的活化驅(qū)動(dòng)[36]。暴露于低水平心肌營(yíng)養(yǎng)素1的心肌細(xì)胞，STAT5特異性抑制劑能抑制SOCS3的過(guò)表達(dá)，并可恢復(fù)胰島素信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)和胰島素刺激的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)[30]。JAK2抑制劑能從STATs的上游降低SOCS3的表達(dá)，考慮SOCS3的表達(dá)部分依賴于JAK2的活性[39]。

葡萄糖代謝的降低也可導(dǎo)致GLUT4表達(dá)的下調(diào)。白血病抑制因子和低水平的心肌營(yíng)養(yǎng)素1均可下調(diào)心肌細(xì)胞中GLUT4的表達(dá)[30,35]。盡管尚無(wú)證據(jù)顯示JAK-STAT軸參與了白血病抑制因子效應(yīng)，但STAT5特異性抑制劑確實(shí)恢復(fù)了低水平心肌營(yíng)養(yǎng)素1引起的GLUT4表達(dá)的降低[30]。

一些獨(dú)立基因的表達(dá)可降低JAK-STAT軸激活的胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。在血管緊張素Ⅱ和胰島素激活的心肌細(xì)胞，葡萄糖刺激的胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路下游的分支減少，即胰島素受體底物磷酸化的胞內(nèi)磷脂酰肌醇激酶活化和隨后的蛋白激酶B的募集和活化降低[40]。這種現(xiàn)象在胰島素受體底物與JAK2關(guān)聯(lián)時(shí)增強(qiáng)，表明JAK2通過(guò)抑制胰島素受體底物，減少胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)[41]。與此相反，血管緊張素Ⅱ可增強(qiáng)胰島素誘導(dǎo)的細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶1/2活化?，F(xiàn)已證實(shí)，細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶1/2的活化對(duì)心肌細(xì)胞葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)的刺激是有害的[40]。

研究發(fā)現(xiàn)，表現(xiàn)為胰島素抵抗的肌管在JAK2基因沉默的作用下，蛋白激酶B的活化和胰島素刺激的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)得到恢復(fù)[42]。研究結(jié)果表明，在胰島素抵抗的狀態(tài)下，JAK2可選擇性抑制葡萄糖攝取信號(hào)軸的蛋白激酶B。

JAK-STAT信號(hào)激活降低葡萄糖代謝的另一個(gè)機(jī)制是驅(qū)動(dòng)丙酮酸激酶的表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)，脂肪細(xì)胞中催乳素介導(dǎo)STAT5調(diào)節(jié)丙酮酸激酶4的表達(dá)[43]，血管緊張素Ⅱ能激活STAT5并誘導(dǎo)心肌細(xì)胞丙酮酸激酶4表達(dá)[32]。以往研究發(fā)現(xiàn)，暴露于心肌營(yíng)養(yǎng)素-1和STAT5磷酸化的心肌細(xì)胞的丙酮酸脫氫酶磷酸化減少[30]。

4結(jié)語(yǔ)

JAK-STAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在心臟疾病的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用，STAT蛋白介導(dǎo)心肌細(xì)胞的生長(zhǎng)、存活及凋亡等生物學(xué)過(guò)程。骨骼肌或脂肪細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，JAK-STAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路參與葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)及代謝[31,42]。雖然關(guān)于JAK-STAT 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路直接參與心肌葡萄糖代謝的數(shù)據(jù)很少，其是否參與由胰島素或代謝誘導(dǎo)的心臟葡萄糖代謝尚不明確，但可以從稀少的心臟相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究中得知，JAK-STAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路有可能介導(dǎo)各種細(xì)胞因子引起的心肌胰島素抵抗的發(fā)展[38,40-41]。但該結(jié)論部分來(lái)源于骨骼肌或脂肪細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，因此應(yīng)謹(jǐn)慎對(duì)待。

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JAK-STAT Signaling Pathway and Myocardial Glucose Metabolism

WANGLi-li,ZHANGCui-li,FULu.

(DepartmentofCardiology,theFirstAffiliatedHospitalofHarbinMedicalUniversity,Harbin150001,China)

Abstract:Glucose is one of the most important energy sources of myocardium,and glucose transport and metabolism are the basic biological activities in heart.Janus kinase-signal transducer and activator of transcription(JAK-STAT) is a signal transduction pathway involving a variety of cytokines,which has been found in almost every tissue of body.Here is to make a review of the existing discoveries on myocardial glucose metabolism and JAK-STAT,and it′s found that JAK-STAT is involved in insulin induced myocardial glucose metabolism through multiple manners.

Key words:Myocardium; Glucose metabolism; Janus kinase; Signal transduction and transcription;

收稿日期：2015-02-03修回日期：2015-06-13編輯：辛欣

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.23.014

中圖分類號(hào)：R541.8

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)23-4263-04